Окса 50

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОКСА 50

ОКСА 100

(OXA 50)

(OXA 100)

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл препарата содержит оксалиплатину 5 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций, углероду диоксид.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТX L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Оксаліплатин - противоопухолевый препарат, который принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс из 1,2 диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатом.

Оксаліплатин является единственным энантиомером(цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин- N, N'] оксалато(2-) - O, O']) платины.

Оксаліплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксаліплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на разных клеточных линиях, стойких к цисплатину.

В комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) наблюдалось синергичное цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водород производен, который образуется в результате биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК путем образования внутришне- и межниточных перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, которая приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Эффективность оксалиплатину(85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации из 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(ФК) для пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые проходили предыдущее лечение и были восприимчивы к нему, доказанная данными клинических исследований.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтрует платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели(от 1 до 5 циклов) и оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели(от 1 до 3 циклов) представлена в таблице 1.

Фармакокінетичні параметры платины, определенные в ультрафильтрати плазмы после многократного введения оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели.

Таблица 1

Средние значения площади под кривой "концентрация-время"(AUC0 - 48) и максимальная концентрация(Cmax) были определены во время 3 цикла(85 мг/м2) или 5 цикла(130 мг/м2). Средние значения AUC, Vss и клиренсу(СL) были определены во время 1 цикла. Значение Cmax, AUC, AUC0 - 48, Vss и клиренсу были определены методом некомпартментного анализа. Значение t1/2α, t1/2β, t1/2γ были определены методом компартментного анализа(объединены циклы 1 - 3). В конце двухчасовой инфузии 15 % примененной платины присутствующие в системном кровообращении, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необоротное связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к периодам полувыведения в этих средах, близких к естественному обращению эритроцитов и альбумина сыворотки. После применения 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрати плазмы крови не наблюдалось и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельнисть в целом является низкой. Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментного распада. Доказательств опосредствованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового кольца не существует. Оксаліплатин в организме пациентов поддается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрати плазмы крови не определялось. В системном кровообращении было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапохидни DACH- платины, вместе с рядом неактивных конъюгатив.

Платина преимущественно выводится с мочой, клиренс происходит в основном на протяжении первых 48 часы после применения. На 5-й день приблизительно 54 % общей дозы выводится с мочой и < 3 % с калом.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатину изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксаліплатин применялся в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек(КК > 80 мл/хв, N=3D12) и пациентам с легкой(КК от 50 до 80 мл/хв, N=3D13) и средней степенью(КК от 30 до 49 мл/хв, N=3D11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности(КК < 30 мл/хв, N=3D5). Медиана применения оксалиплатину представляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, и фармакокинетични даны во время 1 цикла были получены для 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрати плазмы(УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса(КК) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени : точечная оценка(90 % ДІ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции сравнительно с нормальной функцией почек для AUC/доза представляла 1,36(1,08; 1,71); 2,34(1,82; 3,01) и 4,81(3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатину в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП представлял соответственно 0,74(0,59; 0,92), 0,43(0,33; 0,55) и 0,21(0,15; 0,29), а для Vss соответственно 0,52(0,41; 0,65), 0,73(0,59; 0,91) и 0,27(0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем, на 79 % при тяжелом степенях почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был меньшим у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение периода беты полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Невзирая на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией были небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Особенные меры безопасности").

Клинические характеристики

Показание

В комбинации из 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин применяется:

- для адъювантной терапии III стадии(стадия С за классификацией Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;

- для лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ.

Мієлосупресія перед началом первого курса лечения, по показателям исходного уровня нейтрофилов < 2×109/л та/або уровня тромбоцитов < 100×109/л.

Периферическая сенсорная нейропатия с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/хв).

Период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Почечная недостаточность.

Пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности следует тщательным образом наблюдать относительно побочных реакций, и дозы следует корректировать в соответствии с токсичностью.

Реакции гиперчувствительности.

За пациентами с аллергическими проявлениями в анамнезе при применении других препаратов, которые содержат платину, следует обеспечить специальное наблюдение. В случае анафилактических проявлений следует немедленно остановить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатину таким пациентам является противопоказанным. Для всех соединений платины сообщалось о перекрестных, иногда летальных реакциях.

В случае екстравазации оксалиплатину следует немедленно остановить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Следует тщательным образом контролировать неврологическую токсичность оксалиплатину, особенно если препарат применяют вместе с другими лекарственными средствами, которые характеризуются неврологической токсичностью. Перед каждым приложением и периодически после применения выполняют неврологическое обследование.

Для пациентов, в которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия(см. раздел "Побочные реакции"), следующую инфузию оксалиплатину необходимо осуществлять на протяжении 6 часов.

Периферическая нейропатия.

Если возникают неврологические симптомы(парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатину должна базироваться на длительности и степени тяжести этих симптомов :

- если симптомы хранятся больше 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить на 25 %;

- если парестезия без функциональных нарушений хранится к следующему циклу лечения, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить на 25 %;

- если парестезия с функциональными нарушениями хранится к следующему циклу, лечение оксалиплатином следует прекратить;

- если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациентам следует сообщить о возможности постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Ограниченные умеренные парестезии или парестезии, которые способны влиять на функциональную деятельность, могут храниться в течение больше 3 лет после прекращения адъювантного лечения.

Оборотный лейкоенцефалопатичний синдром(RPLS).

У пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии, сообщалось о случаях оборотного лейкоенцефалопатичного синдрома(RPLS, также известного как PRES - синдром оборотной задней энцефалопатии). RPLS - редкое, оборотное, быстро эволюционирующее неврологическое состояние, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутывание сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS основывается на подтверждении методами визуализации мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансная томография).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется в виде тошноты и блюет, нуждается профилактической та/або терапевтической противорвотной терапии(см. раздел "Побочные реакции").

Острой диареей/блюют могут быть вызваны дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, особенно при сочетании оксалиплатину из 5-фторурацилом.

В случае развития гематологической токсичности(количество нейтрофилов < 1,5×109/л или тромбоциты < 50×109/л) следует отложить применение следующего курса терапии, пока гематологические показатели не вернутся к допустимым уровням. Перед началом терапии и перед каждым следующим курсом следует выполнять полный анализ крови с лейкограммой.

Пациентам следует должным образом сообщить о риске развития диареи/блюющего, мукозиту/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатину и 5-фторурацилу, чтобы они могли срочно связаться с врачом для соответствующего лечения.

Если возникает мукозит/стоматит из или без нейтропении, следующее лечение откладывается к выздоровлению от мукозиту/стоматита до 1 степени тяжести или меньше та/або пока количество нейтрофилов не будет представлять >1,5×109/л.

Для оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее) нужная корректировка дозы в зависимости от токсичности, связанной из 5-фторурацилом.

При диарее 4-й степени(за классификацией ВОЗ), нейтропении 3-4 степени(количество нейтрофилов < 1×109/л) или тромбоцитопении 3-4 степени(количество тромбоцитов < 50×109/л) при снижении дозы 5-фторурацилу также необходимо снизить дозу оксалиплатину на 25 %.

Легочные расстройства.

В случае необъясненных респираторных симптомов, таких как сухой кашель, одышка, трескучие хрипы или рентгенологический легочный инфильтрат, применения оксалиплатину прекращают, пока дальнейшие обследования не исключат интерстициальную болезнь легких(см. раздел "Побочные реакции").

Печеночные расстройства.

В случае нарушения функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Репродуктивная функция.

В доклинических исследованиях оксалиплатину наблюдались генотоксични последствия. Поэтому пациентам мужского пола, которые лечатся оксалиплатином, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией относительно консервирования спермы к началу лечения, потому что оксалиплатин может делать необоротное противозачаточное действие.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует пользоваться эффективными методами контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов, которые получили разовую дозу оксалиплатину 85 мг/м2 непосредственно перед применением 5-фторурацилу, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацилу.

В ходе исследований іn vitro не наблюдалось ни одного существенного замещения оксалиплатину, связанного с белками плазмы, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, эфиры салициловой кислоты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрию.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Доныне нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатину беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Следовательно, оксалиплатин не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют противозачаточные средства.

Применение оксалиплатину можно рассматривать только после надлежащей оценки риска для плода и при согласии пациента.

Во время лечения и на протяжении 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцы для мужчин следует принимать надлежащие противозачаточные меры.

Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность.

Кормление груддю. Проникновение оксалиплатину в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормления груддю противопоказанное.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышению риска головокружения, тошноты и блюет, а также другим неврологическим симптомам, которые влияют на ходу и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному влиянию на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами.

Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения(оборотная после прекращения терапии), могут влиять на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих явлений на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатину для адъювантной терапии представляет 85 мг/м2 поверхности тела(ПТ) внутривенно каждые 2 недели в течение 12 циклов терапии(6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину при лечении метастатического колоректального рака представляет 85 мг/м2 поверхности тела(ПТ) внутривенно каждые 2 недели к прекращению прогресса болезни или развития признаков непереносимой токсичности.

Дозирование подлежит корегуванню с учетом индивидуальной переносимости препарата(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидини, например, перед введением 5-фторурацилу(5-ФУ).

Оксаліплатин вводят в виде внутривенной инфузии длительностью 2-6 часы разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл отвечает наивысшей концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатину 85 мг/м2. Оксаліплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацилу. Для схемы лечения, что повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацилу и непрерывной инфузии 5-фторурацилу.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функции почек

Оксаліплатин запрещается применять больным с тяжелой почечной недостаточностью(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендованная доза оксалиплатину представляет 85 мг/м2(см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Печеночная недостатнистб

При исследовании И фазы при участии пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарних расстройств была связана с развитием болезни и ухудшенными функциональными печеночными показателями на выходном уровни.

Во время клинических испытаний не проводилось отдельной корректировки дозы для пациентов с патологическими функциональными печеночными показателями.

Пациенты пожилого возраста

При применении оксалиплатину как монотерапии или в комбинации из 5-фторурацилом у пациентов возрастом свыше 65 лет роста частоты тяжелой токсичности не наблюдалось. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Деть

Не существует соответствующего показания для применения оксалиплатину детям. Эффективности монотерапии оксалиплатином для педиатрических групп с твердыми опухолями установлено не было(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Способ применения.

Препарат применяют в виде внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатину не требует гипергидратации.

Инфузию оксалиплатину, разведенного в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл, выполняют через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2-6 часов. Инфузия оксалиплатину всегда должна предшествовать применению 5-фторурацилу.

В случае екстравазации приложения немедленно прекращается.

Разведение

Препарат перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий используется только 5 % раствор глюкозы.

Как и в случае применения других потенциально токсичных соединений, следует обнаруживать осторожность при обращении с растворами оксалиплатину и их подготовке.

Меры пресечений при использовании и утилизации.

При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен принимать все меры пресечений для обеспечения защиты персонала и среды.

Подготовку растворов для инъекций цитотоксических средств выполняет наученный специализированный персонал в условиях, которые гарантируют целостность лекарственного средства, защиту среды и, особенно, защиту персонала, которая работает с лекарственным средством, в соответствии с внутренними процедурами больницы. Требуется наличие зоны подготовки препарата, выделенной с данной целью. В отведенной для этого зоне запрещается жечь, пить, употреблять еду и напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами для работы, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов. Следует с осторожностью работать с экскрементами и рвотными массами больных. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими средствами. Любой поврежденный контейнер следует обрабатывать с такими же мероприятиями безопасности, как и заражены. Зараженные отходы сжигают в соответственно промаркировавших твердых контейнерах, см. ниже раздел "Утилизация".

При попадании концентрата оксалиплатину или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатину или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

Особенные предостережения относительно применения.

- НЕ используйте инъекционное оборудование, которое содержит алюминий.

- НЕ применяйте лекарственное средство в неразведенном виде.

Как растворитель используют только 5 % раствор глюкозы для инфузий. НЕ разводите растворами с хлоридом натрия или хлоридовмисними растворами.

- НЕ смешивайте с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке и не применяйте одновременно в одной инфузионной линии.

- НЕ смешивайте с щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности из 5-фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, которые содержат трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамолу других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатину.

Инструкция для применения с фолиновой кислотой(в виде фолинату кальция или динатрию фолинату).

Внутривенную инфузию оксалиплатину 85 мг/м2 в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы применяют одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы на протяжении 2-6 часов, используя Y- подобную линию, установленную непосредственно перед местом инфузии. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолінова кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество и должен разводиться только изотоническим 5 % раствором глюкозы, в любом случае не следует использовать щелочные растворы, хлорид натрия или хлоридовмисни растворы.

Инструкция для применения из 5-фторурацилом.

Оксаліплатин следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-фторурацилом.

После введения оксалиплатину необходимо промыть инфузионную систему и только после этого вводить 5-фторурацил.

Концентрат для раствора для инфузий.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частей.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования. Неиспользованный концентрат следует утилизировать.

Разведение перед инфузией.

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона(флаконов) и разводят в 250-500 мл 5% растворе глюкозы, чтобы обеспечить концентрацию оксалиплатину от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл; это диапазон концентрации, для которого была продемонстрирована физико-химическая стабильность оксалиплатину.

Применяют путем внутривенной инфузии.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность хранится на протяжении 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и на протяжении 6 часов при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения во время использования. Если разведения не происходило в контролируемых и провалидованих асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °C.

Перед применением препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частей.

Лекарственное средство только для одноразового приложения. Любой неиспользованный раствор для инфузии подлежит утилизации.

НИКОГДА не используйте для разведения хлорид натрия или хлоридовмисни растворы.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами применения.

Инфузия.

Применение оксалиплатину не нуждается прегидратации.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом инфузия оксалиплатину должна предшествовать введению 5-фторурацилу.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатину, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов согласно действующим нормативным актам.

Деть.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка

Антидот оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки возможное обострение побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Побочные реакции

Самыми распространенными неблагоприятными реакциями при применении оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК) были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта(диарея, тошнота, блюет и мукозит), гематологические нарушения(нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты(острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатину и 5-ФУ/ФК в сравнении с применением только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных реакций, приведенная в таблице 2, получена в ходе исследований антиметастатической и адъювантной терапии.

За частотой побочные реакции распределены таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10 000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), неизвестно(частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 2

* См. подробную информацию нижеприведенную в этом же разделе.

** См. раздел "Особенные меры безопасности".

+ Очень часты аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидни реакции.

++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб(дрожь) как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения.

+++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может повлечь местную боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатину в периферическую вену(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 3

Побочные реакции(%) за степенью тяжести

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения : гемолитический уремический синдром.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 4

Аллергические реакции(%) за степенью тяжести

Нарушение со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она оказывается в периферической сенсорной нейропатии, которая характеризуется дизестезиею та/або парестезией конечностей с судорогами или без них, что часто провоцируются холодом. Эти симптомы развиваются в 95 % пациентов, которые получают лечение. Длительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, растет с количеством циклов лечения.

Возникновения боли та/або функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже для прекращения лечения, в зависимости от длительности симптомов(см. раздел "Особенности применения").

Данное функциональное расстройство включает трудности в исполнении точных движений и является возможным последствием сенсорного нарушения. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев неврологические симптомы уменьшаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцы после прекращения лечения в 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и больше лет наблюдение после прекращения адъювантного лечения у приблизительно 3 % пациентов отмечалась персистентна локализованная парестезия умеренной интенсивности(2,3 %), или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезиею и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущениям удушья без любых объективных признаков дыхательной недостаточности(отсутствие цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом или бронхоспазмом(отсутствие стридору или свистящего дыхания). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение длительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома(см. раздел "Особенности применения").

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации, расстройства поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункциями краниальних нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз ввек, диплопия, афония, дистония, хриплисть, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное ощущение языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгия тройчатого нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушения зрительного поля.

Сообщалось о других неврологических симптомах в ходе лечения оксалиплатином, такие как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермітта. Есть сообщение об одиночных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового приложения :(неизвестная частота возникновения) судороги.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Таблица 5

Побочные реакции(%) за степенью тяжести

Показаны профилактика та/або лечение мощными противорвотными средствами.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/блюют, особенно при комбинировании оксалиплатину из 5-фторурацилом(5-ФУ) (см. раздел "Особенные меры безопасности").

Гепатобіліарні расстройства.

Очень редко(< 1/10 000)

Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как венооклюзийна болезнь печенки, или патологические проявления, связанные с таким расстройством печенки, в том числе пелиоз печенки, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы.

Очень редко( < 1/10 000)

Острый тубулярний некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок пригодности

ОКСА 100: 2 годы.

ОКСА 50: 1 год.

Физическая и химическая стабильность после разведения в 5 % растворе глюкозы наблюдалась в течение 48 часов при температуре 2-8 °С или в течение 6 часов при температуре 25 °С.

Однако, с микробиологической точки зрения, инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, за длительность и условия хранения после разведения отвечает пользователь, однако срок хранения должен представлять не больше 24 часов при температуре 2-8 °С при условии, что раствор был приготовлен под тщательным контролем и при соблюдении соответствующих условий асептики.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не смешивайте разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции для медицинского приложения.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами(особенно из 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолинову кислоту и трометамол как вспомогательные вещества).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатину.

Не разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не применять инъекционные средства, которые содержат алюминий.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Упаковка

По 10 мл(50 мг) или 20 мл(100 мг) препарата в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Для применения в стационаре.

Производитель.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Плот № П- 2, IT Парк, Фаза II MIДС, Хіндіваді, Пуне, ІН 411 057, Индия.