Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Ноліцин

(Nolicin®)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 400 мг норфлоксацину;

вспомогательные вещества: повидон, натрию крохмальгликолят(тип A), целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, вода очищена;

оболочка: гипромелоза, тальк, титану диоксид(E 171), краситель желтое мероприятие FCF(E 110), пропиленгликоль.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые оранжевого цвета слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства из группы хинолонов. Норфлоксацин. Код АТХ J01М A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм бактерицидного действия норфлоксацину предопределен притеснением синтеза бактериальной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК). На молекулярном уровне три основных проявления были отнесены к действию норфлоксацину в клетках Escherichia coli :

• притеснение синтеза бактериальной ДНК за счет влияния на фермент ДНК-гіразу;

• предотвращение суперспирализации цепи ДНК;

• разрушение ДНК на более мелкие фрагменты.

Норфлоксацин имеет широкий спектр антибактериальной активности относительно грамположительных и грамотрицательных аэробных патогенных микроорганизмов.

PK/PD отношения

Эффективность в основном зависит от Cmax(максимальная концентрация в сыворотке крови) : соотношение MIК(минимальная ингибуюча концентрация) патогенного микроорганизма и AUC(площадь под кривой) : соотношение МИК возбудителя соответственно.

Механизм резистентности

Основным механизмом развития резистентности к хинолонам, включая норфлоксацин, есть мутации в генах, которые кодируют ДНК-гіразу и топоизомеразу IV, мишени хинолоновой действия. Дополнительными механизмами резистентности являются мутации в клеточной мембране белков.

Не существует перекрестной резистентности со структурно неродственными препаратами, такими как пенициллины, цефалоспорини, тетрациклини, макролидни антибиотики, аминогликозиды, сульфаниламиды, 2,4-диаминопиримидини или комбинациями этих субстанций(например, ко-тримоксазолом).

Контрольные точки

EUCAST клинические контрольные точки МИК для отделения чувствительных(S) патогенных микроорганизмов от резистентных(R) патогенных микроорганизмов является такими:

Entero - bateriaceae S < 0,5 мкг/мл, R > 1 мкг/мл.

Для Neisseria gonorrhoea и других штаммов контрольные точки МИК не определены.

Чувствительность

Распространенность резистентности может отличаться географически, и это нужно принимать во внимание относительно отдельных штаммов и в соответствии с местной информацией относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Нижеприведена информация дает лишь приблизительную инструкцию относительно вероятности, или будет микроорганизм резистентным к норфлоксацину.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Норфлоксацин быстро всасывается после перорального приложения. У здоровых добровольцев поглощение из желудочно-кишечного тракта представляло 30-40 % пероральной дозы. Это привело к концентрации 1,5 мкг/мл в плазме крови через 1 час после перорального применения дозы 400 мг. Средний период полувыведения представлял от 3 до 4 часов и не зависел от дозы.

Распределение

Ниже приведены средние концентрации норфлоксацину в разных жидкостях и тканях организма, измеренных через 1-4 часы после применения двух доз по 400 мг, если не отмечено другое:

Ткань или жидкость Концентрация

Паренхима почек 7,3 мкг/г

Простата 2,5 мкг/г

Семенная жидкость 2,7 мкг/мл

Яички 1,6 мкг/г

Матка/шейка матки 3,0 мкг/г

Фаллопиевые трубы 1,9 мкг/г

Влагалище 4,3 мкг/г

Желчь 6,9 мкг/мл(после доз 2×200 мг)

Связывание с белками представляет менее 15 %.

Метаболизм и выведение

Норфлоксацин выводится путем метаболизма, желчеотделения и почечной экскреции. После одноразового приема 400 мг норфлоксацину были получены средние значения антимикробного действия, которые отвечают 278, 773 и 82 мкг норфлоксацину/г фекалий через 12, 24 и 48 часы соответственно.

Почечная экскреция происходит как путем клубочковой фильтрации, так и тубулярной секреции, о чем свидетельствует высокий уровень почечного клиренса(около 275 мл/хв). После одноразового приема дозы 400 мг концентрации в моче достигают величины 200 мкг/мл или больше у здоровых добровольцев и остаются выше 30 мкг/мл в течение не менее 12 часов. В течение первых 24 часов 33-48 % препарата возобновляется в моче.

Норфлоксацин существует в моче в виде норфлоксацину и шести активных метаболитив с меньшим антимикробным действием. Начальное соединение представляет больше 70 % от общей экскреции. Бактерицидная активность норфлоксацину не зависит от рН мочи.

Клинические характеристики

Показание

Норфлоксацин есть хинолоновим бактерицидным средством с широким спектром действия, который предназначен для лечения таких заболеваний, : усложнены и неускладнени, острые и хронические инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей(цистит, пиелит, пиелонефрит, хронический простатит и инфекции, связанные с урологической операцией, нейрогенный мочевой пузырь или нефролитиаз, вызванный бактериями, чувствительными к норфлоксацину).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к норфлоксацину, к любому другому ингредиенту этого препарата или к другим хинолонових препаратов. Наличие в анамнезе тендинита или разрывов сухожилий, которые связаны с лечением производными хинолону в анамнезе. Беременность и период кормления груддю.

Препарат также противопоказан детям через недостаточность опыта применения пациентам этой возрастной категории и возможное поражение суставных хрящей в период роста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременный прием пробенециду не влияет на концентрацию норфлоксацину в сыворотке крови, но уменьшает выведение препарату с мочой.

Во время исследований in vitro установлено, что хинолоны, в том числе норфлоксацин, являются ингибиторами изоферменту CYP1A2. Одновременный прием этого лекарственного средства с препаратами, какие метаболизуються за помощью изоферменту CYP1A2(например, кофеин, клозапин, ропинирол, теофиллин, тизадин), может повлечь повышение уровня этих препаратов и представлять потенциальный риск повышения токсичности. За пациентами, которые принимают препараты, что метаболизуються с помощью фермента CYP1A2, как сопутствующие препараты, следует вести тщательный надзор, а также рекомендуется проверять концентрацию этих препаратов в сыворотке крови таких пациентов.

Норфлоксацин, который следует принимать одновременно с теофиллином или циклоспорином, повышает уровни последних в сыворотке крови, потому рекомендуется измерять их концентрацию в сыворотке крови.

Если начинать или прекращать прием норфлоксацину, может понадобиться коррекция дозы клозапину или ропиниролу для пациентов, которые уже принимают эти препараты.

Не рекомендуется одновременно принимать тизанидин и норфлоксацин.

Хинолоны, в том числе норфлоксацин, могут усиливать действие такого антикоагулянта как варфарин, а также его производных, вытесняя значительные количества антикоагулянта из центров связывания сывороточного альбумина. Если одновременного приема этих препаратов избежать нельзя, следует провести измерение протромбинового времени или сделать другие соответствующие коагуляционные пробы.

Молоко и йогурт(жидкие молочные продукты), антациды и сукральфат ослабляют всасывание нолицину. Пациентам следует принимать нолицин за 1 час до или через 2 часы после употребления молочных продуктов.

При одновременном приеме норфлоксацину с препаратами, которые содержат железо, алюминий, висмут, магний, кальций или цинк, образуются большие комплексы(хинолон-металл), которые не всасываются. Пациентам необходимо принимать антациды, сукральфат и препараты с содержимым этих элементов через 2 часы после приема нолицину.

Одновременный прием хинолонов и кортикостероидов может повысить риск возникновения тендинита или разрыва сухожилий.

Также сообщалось об усилении действия противодиабетических средств(сульфонилсечевина) при их одновременном приеме из норфлоксацином. Поэтому если эти средства нужно принимать одновременно, рекомендуется следить за уровнем глюкозы в крови.

Одновременный прием норфлоксацину из нитрофурантоином вызывает послабление действия обоих препаратов.

Препараты, которые содержат диданозин, не следует принимать вместе с норфлоксацином или в течение 2 часов после приема норфлоксацину, потому что такие препараты могут препятствовать всасываться друг другу, вызывая низкую концентрацию норфлоксацину в сыворотке крови и мочи.

Одновременный прием нестероидного противовоспалительного препарата(НПЗП) с препаратом, который принадлежит к группе хинолонов, в том числе из норфлоксацином, может повысить риск стимуляции центральной нервной системы(ЦНС) и конвульсивных нападений. Поэтому норфлоксацин следует принимать с осторожностью тем лицам, которые одновременно принимают НПЗП.

Данные исследований на животных показали, что хинолоны в сочетании с фенбуфеном могут приводить к конвульсиям. По этой причине следует избегать одновременного приму хинолонов и фенбуфену.

Норфлоксацин, как и другие фторхинолони, следует с осторожностью применять пациентам, которые принимают лекарственные средства, способные увеличивать интервал QT(например, противоаритмичные средства Іа или ІІІ класса, трициклични антидепрессанты, макролиды, антипсихотические средства) (чудес раздел "Особенности применения").

Кофеин. Норфлоксацин, как и другие хинолоны, подавляет дегидратацию кофеина, который может привести к уменьшению выделения и увеличению Т½ кофеина из плазмы крови. Это необходимо учитывать при употреблении кофе, а также при применении препаратов, которые содержат кофеин(болеутоляющие средства).

Гормональные контрацептивы. Противозачаточное действие пероральных контрацептивов в одиночных случаях может быть поставлено под сомнение при лечении с применением антибиотиков, потому при одновременном применении норфлоксацину и пероральных контрацептивов дополнительно рекомендуется применение негормональных противозачаточных методов.

Особенности применения

Ноліцин рекомендуется применять с осторожностью пациентам с нарушениями центральной нервной системы(особенно при эпилепсии и при других состояниях, способных повлечь судороги), в редких случаях при применении норфлоксацину возникали судороги. Препарат следует использовать только тогда, когда есть преобладающая клиническая потребность у пациентов с известной эпилепсией или с заболеваниями, которые снижают порог судорожной готовности. Норфлоксацин может привести к обострению и углублению симптомов у пациентов с известными или подозреваемыми психическими расстройствами, галлюцинациями та/або обескураженностью. В случае возникновения судорожных нападений лечения норфлоксацином необходимо прекратить.

Во время лечения пациентам рекомендуется избегать пребывания на солнце. При появлении реакций фоточувствительности лечения необходимо прекратить.

Если наблюдаются любые нарушения зрения, нужно немедленно проконсультироваться у окулиста.

Пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию. При почечной недостаточности дозу рекомендуется уменьшить соответствующим образом.

Во время лечения хинолонами отмечались одиночные случаи появления тендинита или даже разрыва сухожилия. Такие реакции возникали преимущественно у людей пожилого возраста, а также у пациентов, которым проводится лечение кортикостероидами. При появлении боли вдоль сухожилий та/або первых признаков тендинита применения препарата рекомендуется прекратить. Во время лечения и сразу после него пациентам рекомендуется избегать чрезмерных физических нагрузок. Если нельзя исключить возникновение тендинита или разрыва сухожилия, лечения с применением норфлоксацину необходимо прекратить.

Хинолоны, включая норфлоксацин, могут усиливать признаки злокачественной миастении и повлечь угрожающую для жизни слабость дыхательных мышц. Поэтому хинолоны, включая норфлоксацин, нужно применять с осторожностью при лечении пациентов с злокачественной миастенией.

В редких случаях у пациентов с латентным или имеющимся нарушением активности глюкози-6-фосфатдегидрогенази, которые принимали хинолону антибактериальные средства, включая норфлоксацин, возникали гемолитические реакции.

Следует соблюдать осторожность при использовании фторхинолонив, в том числе норфлоксацину, у пациентов с известными факторами риска увеличения интервала QT, например:

• врожденный синдром пролонгации интервала QT;
• одновременное применение препаратов, которые, как известно, увеличивают интервал QT(например, протиаритмични средства класса Iа и III, трициклични антидепрессанты, макролиды, антипсихотические средства);
• неоткорректированный электролитный дисбаланс(например, гипокалиемия, гипомагниемия);
• сердечно-сосудистые заболевания(например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• пациенты пожилого возраста и женщины могут быть более чувствительные к препаратам, которые увеличивают интервал QT. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении фторхинолонив, в том числе норфлоксацину, для этих групп пациентов.

Некоторые хинолоны, включая норфлоксацин, нужно применять с осторожностью пациентам, которые принимают цисаприд, эритромицин, антипсихотические средства, трициклични антидепрессанты или в которых в личном или семейном анамнезе есть увеличение интервала QT.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соотношения риск/польза при применении норфлоксацину должна быть тщательным образом взвешена для пациента. Мочевая концентрация норфлоксацину может быть снижена у больных с тяжелыми нарушениями функций почек, поскольку норфлоксацин преимущественно выводится почками.

В случае длительного лечения следует контролировать возникновение кристалурии. Невзирая на то, что кристалурия не ожидается при нормальных условиях с режимом дозирования 400 мг 2 разы на день, в качестве меры пресечения ежедневную рекомендованную дозу не следует превышать и должно быть обеспеченное потребление достаточного количества жидкости для обеспечения надлежащего состояния гидратации и адекватной сечевидильной функции.

При применении почти всех антибактериальных средств, включая норфлоксацин, сообщалось о случаях появления псевдомембранного колита, который может быть как слабой степени, так и такого, которое угрожает жизни. Поэтому для пациентов, в которых появилась диарея после применения антибактериального препарата, важно провести диагностику для исключения этого заболевания. Если есть подозрение или была подтвержденная диарея, связанная с применением антибактериального препарата, применения антибиотика, не назначенного против C.difficile, необходимо прекратить. Лечение следует проводить в соответствии с клиническими показателями для контроля уровней жидкости и электролита, добавок белка, лечение C.difficile антибиотиками и хирургической оценки. Лекарственные средства, которые подавляют перистальтику, противопоказаны.

О холестатическом гепатите обычно сообщается при лечении норфлоксацином. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу, если развиваются признаки и симптомы болезни печенки, такие как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или боль в животе при нажатии.

Норфлоксацин следует принимать за 2 часы до или через 4 часы после применения препаратов кальция, поливитаминных препаратов, которые содержат кальций, питательных растворов, которые применяют внутренне, и молочных продуктов.

Особенные предостережения относительно неактивных ингредиентов.

Ноліцин содержит краситель желтое мероприятие FCF(E 110), которое может повлечь аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю

Препарат противопоказан для применения в период беременности.

Кормление груддю следует прекратить во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Хинолоны могут, хотя и редко, повлечь судороги, потому их не следует принимать пациентам с наличием судорог в анамнезе.

Побочные эффекты Ноліцину, например, головная боль и головокружение, оказываются очень редко, но они могут уменьшить бдительность, особенно при применении препарата вместе с применением алкоголя.

Во время лечения препаратом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами к выяснению реакции на лечение.

Способ применения и дозы.

Таблетки можно принимать к или после еды, запивая жидкостью.

* В исследованиях с участием свыше 600 пациентов была продемонстрированная эффективность и переносимость норфлоксацину после трехдневного лечения неускладнених инфекций мочевыводящих путей.

** Если в пределах первых 4 недель лечения достигается адекватное притеснение инфекции, то дозу норфлоксацину можно уменьшить до 400 мг на сутки.

Во время лечения необходимо поддерживать нормальный диурез.

Пациенты с нарушением функции почек.

Если клиренс креатинина менее 30 мл/хв, то дозу Ноліцину рекомендуется уменьшить. При этом можно или вдвое уменьшить дозу, или вдвое увеличить интервал между приемом.

Пациентам, которым проводится гемодиализ, при условии поддержки диуреза рекомендуется также уменьшить дозу вдвое сравнительно с обычной дозой.

Пациентам, которым проводится длительный амбулаторный перитонеальный диализ с поддержкой диуреза, можно назначать такую же дозу, как и пациентам с нормальной функцией почек.

Применение людям пожилого возраста.

При проведении фармакокинетичних исследований не наблюдалось значительных изменений сравнительно с параметрами, полученными у молодых пациентов, за исключением незначительного увеличения периода полувыведения. При отсутствии ухудшения функции печенки дозу изменять не нужно. В некоторых клинических исследованиях было показано, что норфлоксацин хорошо переносится такими пациентами.

Деть

Препарат противопоказан для применения детям.

Передозировка

Передозировка может повлечь преимущественно тошноту, блюет, диарею, а в более тяжелых случаях - головокружение, усталость, спутывание сознания и судороги.

В случае передозировки необходимо сделать промывание желудка и провести при необходимости симптоматическое лечение.

Для обеспечения соответствующего диуреза очень важно провести активную гидратацию.

В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Следует проводить мониторинг ЭКГ через возможность увеличения интервала QT.

Побочные реакции

Общая частота случаев возникновения побочных эффектов в связи с приемом препарата, о которых сообщалось во время клинических исследований, представляла приблизительно 3 %.

Самыми распространенными побочными эффектами были желудочно-кишечные, психоневрологические и кожные реакции, в том числе тошнота, головная боль, головокружение, сыпь, изжога, боль/спазмы в животе, а также диарея.

Реже сообщалось о других побочных эффектах, такие как потеря аппетита, нарушения сна, депрессия, тревожность/нервозность, раздражительность, эйфория, дезориентация, галлюцинации, звон в ушах и эпифора.

Во время клинических исследований наблюдались такие побочные эффекты: лейкопения, повышение уровня АЛАТ(SGPT), АСАТ(SGOT), эозинофилия, нейтропения, тромбоцитопения.

При более широком приложении сообщалось о таких дополнительных побочных эффектах.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилаксия, ангионевротический отек, одышка, васкулит, крапивница, артрит, миалгия, артралгия и интерстициальный нефрит.

Тяжелые реакции гиперчувствительности(например анафилаксия). При возникновении подобных реакций лечения норфлоксацином следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры(например, введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, симпатомиметиков, в случае необходимости - искусственная вентиляция легких).

Со стороны кожи и подкожных тканей : светочувствительность, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, ексфолиативний дерматит, полиформна эритема, зуд, екзантема, петехии, геморрагические буллы, папулы с образованием корки как проявлению задействования сосудов(васкулит).

Желудочно-кишечные расстройства: анорексия, блюет, псевдомембранозный колит, панкреатит(редко), гепатит, желтуха, в том числе холестатическая желтуха и повышенные показатели проб функции печенки.

В случае возникновения псевдомембранозного колита врач должен рассмотреть вопрос относительно прекращения лечения норфлоксацином и немедленно начать соответствующее лечение побочной реакции(например, применение соответствующих антибиотиков/химиотерапевтических препаратов, эффективность которых клинически доказана). При этом не следует применять лекарственные средства, которые подавляют перистальтику.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : тендинит(воспаление ахиллового сухожилия, которое может привести к разрыву ахиллового сухожилия), обострение тяжелой миастении, повышения уровня креатининкинази(КК).

Со стороны нервной системы: полиневропатия, в том числе синдром Гійєна-Барре, затмение сознания(эпилептиформные нападения), парестезия, гипестезия, психические нарушения, в том числе психотические реакции, конвульсии, тремор, миоклония, обморок, сонливость, бессонница, изменение настроения, обескураженность.

Возникновение эпилептиформных нападений. В подобных случаях необходимо принять обычные соответствующие неотложные меры(например, поддержание свободными дыхательных путей, введения противосудорожных препаратов, в частности диазепаму или барбитуратов).

Со стороны системы крови и лимфатической системы : агранулоцитоз, гемолитическая анемия, которая иногда связывается с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, снижения уровня гематокрита.

Со стороны почек и мочевой системы : влагалищный кандидоз, почечная недостаточность, кристалурия, гломерулонефрит, дизурия, полиурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, гиперкреатининемия.

Общие расстройства и состояние места введения : дисгевзия, дизопия, усиленное слезотечение, потеря слуха, повышенная утомляемость.

Со стороны сердца: тахикардия, снижение артериального давления, желудочковая аритмия и трепетание-мерцание(преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT), ЭКГ увеличения интервала QT.

Продленный интервал QTc и желудочковая аритмия(в том числе трепетание-мерцание) может возникать при приеме некоторых препаратов, которые принадлежат к группе хинолонов, в том числе норфлоксацину.

Исследование: повышение уровня щелочной фосфатазы, лактатдегидрогенази, уровня креатинина в моче и крови, снижение уровня гематокрита, лейкопения.

Фторхінолони могут вызывать возникновение тендинита или разрыва сухожилий, но это случается очень редко и обычно в сочетании с другими вредными факторами.

В случае длительной диареи следует принимать во внимание наличие псевдомембранозного колита, хотя он очень редко имеет связь с лечением норфлоксацином.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 10 таблетки в блистере; по 1 или 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.