Нивестим

Инструкция по применению

НІВЕСТИМ

(NIVESTIM)

Состав

действующее вещество: filgrastim;

1 пoпередньо заполненный шприц вместимостью 1 мл содержит филграстиму* 12 млн ОД(120 мкг) / 0,2 мл или 30 млн ОД(300 мкг) /0,5 мл, или 48 млн ОД(480 мкг) /0,5 мл;

* ( рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ), выработанный лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген Г-КСФ);

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрию гидроксид, сорбитол(Е 420), полисорбат 80, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Иммуностимуляторы. Колонієстимулюючі факторы. Філграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Філграстим - высокоочищенный негликозилеваний белок, который состоит из 175 аминокислот. Філграстим производится бактериями Escherichia coli, в геном которой методом генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулюючего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ) - гликопротеин, который регулирует образования функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга.

Нівестим, что содержит рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часы после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией(ТХН) филграстим может повлечь незначительное увеличение циркулирующих эозинофилов и базофилов выше нормального уровня: в некоторых из этих пациентов еще к началу терапии может оказываться эозинофилия или базофилия. Філграстим, который имеет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часы после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также повлечь незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов сравнительно с начальным уровнем, хотя в части этих больных эозинофилия и базофилия могут наблюдаться еще к назначению препарата.

В интервале рекомендованных доз филграстиму наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксичной и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50 % в течение 1-2 дней и возвращается до нормального уровня в течение следующих 1-7 дни.

Применение филграстиму как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизирует выход гемопоетичних стволовых клеток в периферическое кровообращение. Трансплантацию периферических стволовых клеток крови(ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Периферические стволовые клетки крови могут применяться как дополнение(усиление) после миелосупрессивной токсичной терапии. Инфузии ПСКК убыстряют возобновление кроветворения, уменьшая риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Філграстим значительно сокращает длительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также потом миелоаблативной терапии с дальнейшей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая длительности лихорадочного периода у пациентов потом миелоаблативной терапии с дальнейшей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстиму у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей в сравнении с трансплантацией аллогенного костного мозга. Возобновляется нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.

Назначение здоровым донорам филграстиму по 10 мкг/кг массы тела/сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно дает возможность при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которое равняется или превышает 4×106 CD34+-клітин/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых из ТХН(тяжелой врожденной, циклической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает абсолютное количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.

Применение филграстиму пациентам с Вич-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов и придерживаться рекомендованных доз антиретровирусной та/або другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстиму пациентам с Вич-инфекцией не наблюдалось.

Как и другие гемопоетични факторы роста, Г-КСФ стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика.

Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация филграстиму происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстиму из сыворотки крови представляет около 3,5 часа, клиренс равняется 0,6 мл/хв/кг. При длительном применении филграстиму до 28 дней потом аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.

При внутривенном и подкожном введении филграстиму наблюдается позитивная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз филграстиму его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения представляет около 150 мл/кг.

Пациенты с нарушением почечной функции

Максимальная концентрация и площадь под кривой "концентрация-время" увеличивались, объем распределения и клиренс уменьшались у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в сравнении со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

Клинические характеристики

Показание

- Нівестим показан для уменьшения длительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, которые получают интенсивную миелосупрессивную химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований(за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластичного синдрома), и для уменьшения длительности нейтропении у больных, которые получают высокодозовую химиотерапию цитотоксическими препаратами со следующей трансплантацией костного мозга и которые считаются наиболее склонными к длительной тяжелой нейтропении.

- Нівестим показан для мобилизации периферических стволовых клеток крови(ПСКК).

- Долговременное применение Нівестиму показано детям и взрослым с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией с острыми или рецедивуючими инфекциями в анамнезе и нейтропенией с абсолютным количеством нейтрофилов ≤ 0,5×109/л с целью увеличения числа нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности событий, которые связаны с инфекцией.

- Нівестим показан для лечения стойкой нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0×109/л) у пациентов с прогрессирующей Вич-инфекцией с целью снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении нецелесообразны.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулюючих факторов, Escherichia coli или к любому вспомогательному веществу.

- Тяжелая наследственная нейтропения(синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоимунна нейтропения.

- Терминальная стадия хронической почечной недостаточности(ХНН).

- Хронический миелолейкоз и миелодиспластичний синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Безопасность и эффективность введения препарата Нівестим в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установленные. Через чувствительность миелоидних клеток, которые быстро делятся, к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать Нівестим в интервале 24 часы к или после введения этих препаратов не рекомендуется.

При одновременном применении филграстиму и 5-фторурацилу тяжесть нейтропении может усилиться. Взаимодействие с другими гемопоетичними факторами роста и цитокинами неизвестна.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможное усиление действия филграстиму при комбинированном введении, но таких исследований не проводили.

Учитывая фармацевтическую несовместимость, нельзя смешивать препарат с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Особенности применения

Не следует превышать установленную дозу Нівестиму при химиотерапии цитотоксическими препаратами.

Нівестим не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, в которых развивается лейкемия или есть доказательства развития лейкоза.

У пациентов, которые получали филграстим, были выявленные реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидни реакции, которые наблюдаются в начале применения или при дальнейшем приеме. Необходимо окончательно прекратить применение Нівестиму пациентам в случае клинически значимой гиперчувствительности. Препарат Нівестим нельзя применять пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

У всех терапевтических белков существует потенциал иммуногенности. Поколение антител против филграстиму, как правило, небольшие. Связывания антител происходят ожидаемо, как для всех биопрепаратов; однако на сегодняшний день они не были связаны с нейтрализующей активностью.

Нейтропения у больных, которые получают цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний

Поскольку известно, что Г-КСФ способствуют росту миелоидних клеток in vitro, аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo.

Безопасность и эффективность применения препарата больным с миелодиспластичним синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, потому при этих заболеваниях применения препарата не показано. Особенного внимания нуждается проведение дифференциального диагноза между бластной трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Поскольку даны относительно безопасности и эффективности применения филграстиму больным со вторичным острым миелоцитарним лейкозом(ГМЛ) ограничены, препарат следует назначать с осторожностью.

Не установлены безопасность и эффективность применения филграстиму при de novo остром миелолейкозе больным в возрасте до 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов(t(8;21), t(15;17) и inv(16)).

Другие особенные меры предосторожностей

Больным с сопутствующим остеопорозом, которые получают непрерывное лечение филграстимом в течение больше 6 месяцев, показанный контроль минеральной плотности костной ткани.

Нежелательные явления со стороны легких, в частности интерстициальное заболевание легких, наблюдались после назначения Г-КСФ. Больные, в которых недавно обнаруживали инфильтрат в легких, или те, кто недавно перенес пневмонию, могут иметь больший риск. Появление таких симптомов, как кашель, повышение температуры тела и одышка в сочетании с выявлением инфильтрата в легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности может быть признаком острого респираторного дистрес-синдрому взрослых(ГРДС). В случае выявления ГРДС применения филграстиму прекращают и назначают соответствующее лечение.

Сообщалось о случаях синдрома капиллярной потери после назначения Г-КСФ, которые характеризовались артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрациею. Пациенты, в которых появились признаки синдрома капиллярной потери, нуждаются тщательного наблюдения, предоставления симптоматической терапии, включая реанимационные мероприятия.

Особенные меры безопасности у больных злокачественными новообразованиями

Нечасто регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки после введения филграстиму. Некоторые случаи разрыва селезенки имели летальные последствия. Лиц с жалобами на боль в верхней левой части живота та/або в левом плече следует обследовать на разрыв селезенки.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100×109/л меньше чем в 5 % больных, которые получают суточную дозу препарата свыше 0,3 млн ОТ/кг(3 мкг/кг) массы тела. Нет сведений относительно любых побочных реакций, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50×109/л после достижения ожидаемого уровня, следует немедленно отменить препарат. В случае применения препарата для мобилизации ПСКК его необходимо отменить или сделать коррекцию дозы при увеличении количества лейкоцитов к > 70×109/л.

Риск, связанный с повышением дозы химиотерапии.

Следует соблюдать особенную осторожность при лечении больных с злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы цитостатиков, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена. Известно, что повышенные дозы химиопрепаратов обнаруживали более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечно-сосудистых, легочных, неврологических и дерматологических побочных реакций.

Монотерапия препаратом не предотвращает развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. При применении высших доз химиопрепаратов(например полных доз в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии повышается.

Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и количество тромбоцитов. Следует соблюдать особенную осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.

При применении препарата Нівестим для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и длительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Другие меры безопасности.

Эффективность препарата для больных со значительно сниженным количеством миелоидних клеток-предшественников не изучалась. Нівестим повышает количество нейтрофилов путем влияния, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников(например, в результате интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, или в результате инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образуемых нейтрофилов может быть снижено.

Иногда у больных, которые получают высокодозовую химиотерапию с дальнейшей трансплантацией аутологичного костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например венооклюзийну болезнь и нарушение водного обмена.

Существуют данные относительно развития реакции "трансплантат против хозяина" и летальных случаев у больных, которые получают Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Усиление гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию факторами роста ассоциируется с появлением преходящих патологических изменений, которые оказываются при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при толковании диагностических изображений костей.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови

Проспективных рандомизированных исследований со сравнением двух рекомендованных методов мобилизации(лишь филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) при участии одной популяции больных не проводили. Индивидуальные особенности больных в разных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клітин усложняют сравнение данных разных исследований. Поэтому сложно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения конкретного больного.

Предыдущее лечение цитотоксическими средствами

У больных, которым раньше проводили интенсивную миелосупрессивную терапию, на фоне применения филграстиму для мобилизации ПСКК может не увеличиваться количество ПСКК до рекомендованного минимального уровня(≥ 2×106 CD34+-клітин/кг) или не повышаться скорость возобновления тромбоцитов.

Некоторые цитостатики особенно токсично влияют на клетки-предшественники гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов как мелфалан, кармустин и карбоплатин, в течение длительного периода к началу запланированной мобилизации стволовых клеток может уменьшить степень ее выраженности. Напротив, применение мелфалану, кармустину или карбоплатину вместе с филграстимом способствует мобилизации стволовых клеток крови. Если планируется трансплантация периферических стволовых клеток крови, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. У пациентов, которые получают такое лечение, особенное внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, мобилизованных к применению высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не нуждаются замещения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови

При проведении оценки количества ПСКК, мобилизованных у больных, которые получили терапию с применением филграстиму, особенное внимание следует уделять методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клітин значительно отличаются в зависимости от примененной методологии определения, следовательно, следует с осторожностью относиться к результатам определения их количества, полученным в других лабораториях.

Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34+-клітин и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости. Рекомендации относительно необходимости обеспечения минимального содержимого на уровне ≥ 2×106 CD34+-клітин/кг основываются на опубликованных данных об опыте адекватного возобновления гематологических показателей. При уровне, который превышает минимальный рекомендованный, наблюдается более быстрая нормализация, при уровне, меньше рекомендованного, - более медленная.

Особенные меры безопасности для здоровых доноров, которые проходят мобилизацию ПСКК

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров влияет на состояние их здоровья и применяется исключительно для получения аллогенных стволовых клеток для трансплантации.

Доноры, которым проводят мобилизацию ПСКК для трансплантации, должны отвечать стандартным требованиям по клиническим показателям и результатам лабораторных анализов, которые выдвигаются к донорам стволовых клеток. Особенное внимание следует обращать на показатели анализов крови и наличие инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность введения филграстиму здоровым донорам в возрасте до 16 и от 60 лет не оценивались.

Нейпоген, потому количество тромбоцитов в пациенте необходимо тщательным образом контролировать.

Транзиторная тромбоцитопения(тромбоциты < 100×10 9/л) после введения филграстиму и лейкафереза была зафиксирована в 35 % исследуемых. Среди них были 2 случаи с уровнем тромбоцитов < 50×10 9/л, что было объяснено следствием процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения больше чем одной процедуры лейкафереза особенное внимание следует уделять донорам, содержимое тромбоцитов в которых к началу лейкафереза представляет < 100×109/л; как правило, проведение лейкафереза не рекомендовано при содержимом тромбоцитов < 75×109/л.

Лейкаферез не проводится донорам, которые нуждаются антикоагулянтной терапии или у которых есть нарушение гемостазу.

Дальнейшее введение филграстиму следует отменить или уменьшить его дозу в случае роста лейкоцитов до уровня, который превышает 70×109/л.

Мониторинг состояния доноров, которые получают Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует продолжать к нормализации гематологических показателей.

У здоровых доноров после введения Г-КСФ наблюдались временные цитогенни изменения. Значение этих изменений не выяснено.

Определение долговременной безопасности препарата при введении донорам длится. Риск содействия образованию злокачественных клонов миелоидних клеток не исключен. Центрам аферезу рекомендовано проводить систематические обследования доноров стволовых клеток в период по меньшей мере 10 годы для обеспечения мониторинга показателей долговременной безопасности.

Частыми являются случаи бессимптомной спленомегалии. Случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов в результате введения Г-КСФ наблюдались очень редко. Зафиксировано несколько случаев летального разрыва селезенки. Следовательно, необходим тщательный мониторинг размера селезенки(клиническое и ультразвуковое обследование). Следует исключить диагноз разрыва селезенки у доноров та/або пациентов, которые жалуются на боль в левой верхней части живота или в левом плече.

Были сообщения о распространенных случаях диспноэ и нераспространенных случаях побочных явлений со стороны легких(кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность). В случае подозрения или подтверждения побочного явления со стороны легких дальнейшее применение филграстиму следует прекратить и оказать пациенту соответствующую медицинскую помощь.

Трансплантация аллогенных ПСКК, мобилизованных введением филграстиму

Данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента свойственная большая степень риска развития острой реакции "трансплантат против хозяина" сравнительно с трансплантацией костного мозга.

Особенные меры безопасности для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией(ТХН)

Исследование состава крови

У пациентов, которые принимали филграстим, часто сообщалось о случаях тромбоцитопении. Необходимый тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии с применением филграстиму. В случае развития тромбоцитопении у пациентов, то есть стойкого снижения содержимого тромбоцитов до уровня < 100 000/мм3, дальнейшую терапию с применением филграстиму следует временно отменить или снизить его дозу.

Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и временное повышение содержимого миелоидних клеток-предшественников; необходимый тщательный мониторинг формулы крови.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз

Особенная осторожность необходима при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластична анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. К началу лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Возникновение миелодиспластичного синдрома(МДС) или лейкемии у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, которые участвовали в клинических исследованиях результатов применения филграстиму, наблюдается редко(приблизительно у 3 % случаев). Указанные нарушения наблюдались лишь у пациентов с урожденной нейтропенией. МДС и лейкемия являются частыми осложнениями заболевания, их связок с терапией с применением филграстиму является неуверенным. Приблизительно в 12 % пациентов(без цитогенетических нарушений к началу терапии) по результатам дальнейших анализов наблюдались отклонения, в том числе моносемия 7. Неизвестно, или повышает долговременная терапия с применением филграстиму у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, МДС или трансформации заболевания на лейкемию. Морфологическое и цитогенетическое обследование костного мозга пациентов следует проводить регулярно, приблизительно каждые 12 месяцы.

Другие меры предосторожностей

Следует исключить другие причины возникновения нейтропении, например вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является непосредственным следствием введения филграстиму. У пациентов, которые участвовали в исследовании, наблюдалась спленомегалия, определенная по результатам пальпации. Увеличение объема без дальнейшего роста, определенное по результатам радиографического обследования, происходит в начале терапии с применением филграстиму. Снижение дозы тормозит или останавливает прогресс увеличения селезенки, 3 % пациентов была нужная спленэктомия. Обследование для определения размеров селезенки следует проводить регулярно. Пальпация живота является достаточным методом для определения аномального увеличения объема селезенки.

Гематурия/протеинурия наблюдалась у небольшого количества пациентов. Для своевременного определения этих явлений необходимо регулярное проведение анализа мочи.

Показатели безопасности и эффективности при применении новорожденным и пациентам с аутоимунной нейтропенией не определенно.

Вич-инфекция

Формула крови

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов(АКН), особенно в течение первых недель терапии с применением филграстиму. У некоторых пациентов наблюдается очень быстрая реакция со значительным повышением количества нейтрофилов в ответ на первую дозу филграстиму. Рекомендуется ежедневное определение АКН в течение первых 2-3 дней введения филграстиму. В дальнейшем в течение первых 2 недель определения АКН рекомендовано проводить по меньшей мере 2 разы на неделю, в дальнейшем - 1 раз в неделю и через каждые 2 недели во время проведения пидтримуючеи терапии. В период дежурного введения филграстиму индивидуально определенной дозой и дозой 30 МО/сутки(300 мкг/сутки) возможны большие колебания АКН пациента. Для определения минимальных значений АКН рекомендуется получать образцы крови пациента для анализа содержимого АКН непосредственно перед плановым введением филграстиму.

Риск, обусловленный применением повышенных доз лекарственных средств миелосупрессивного действия

Введение филграстиму отдельно не исключает возможность возникновения тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В результате получения химиопрепаратов в больших дозах или применения большего количества таких препаратов в комбинации из филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может расти. Рекомендуется регулярно контролировать показатели формулы крови.

Инфекционные и злокачественные заболевания, которые вызывают миелосупресию

Развитие нейтропении может быть следствием инфильтрации в костный мозг возбудителей оппортунистичных инфекций, таких как представители бактерий Mycobacterium avium, или поражения его злокачественными новообразованиями, например лимфомой. В случае наличия у пациента инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, которые будут поражать костный мозг, для устранения нейтропении, кроме введения филграстиму, необходимо провести соответствующую терапию для лечения заболевания. Влияние филграстиму на устранение нейтропении, вызванной инфекционными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, которые будут поражать костный мозг, не определялось.

Другие меры пресечений.

Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является достоверным эффектом, связанным с применением филграстиму. Во время исследований в 31 % больных при пальпации обнаруживали спленомегалию. При рентгенографии увеличения размеров селезенки оказывается сразу после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарату Нівестим замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; в 3 % больных может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом обзоре.

У небольшого количества больных наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоимунной нейтропенией не установлены.

Снижение риска бактериальных инфекций и лечения стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией Вич-инфекции

Количество клеток крови

Необходимо тщательным образом контролировать абсолютное количество нейтрофилов, особенно в течение первых недель терапии препаратом Нівестим. У некоторых больных может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе филграстиму. В течение первых 2-3 суток применения препарата рекомендуется ежедневно определять АКН. В дальнейшем АКН следует проверять минимум 2 разы на неделю в течение первых 2 недель и потом каждую неделю или через 1 неделю в течение всего курса пидтримуючеи терапии. В случае перерыва в применении препарата Нівестим в дозе 30 млн ОД/обу(300 мкг/сутки) у больных во время лечения может наблюдаться значительное колебание АКН. С целью определения минимального уровня АКН(надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением Нівестиму.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств.

Монотерапию препаратом Нівестим не применяют для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. При применении высших доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль общего анализа крови.

Развитие миелосупресии в результате инфекций или опухолевых новообразований

Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистичных инфекциях, вызванных возбудителями Mycobacterium avium complex или злокачественными новообразованиями, например лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга зажигательного происхождения или злокачественного новообразования одновременно с применением препарата Нівестим для лечения нейтропении необходимо назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения филграстиму при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установленная.

Другие меры пресечений

Даны относительно редких случаев нежелательного влияния на органы дыхания, в частности относительно развития интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Появление таких симптомов, как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности дают возможность допустить наличие респираторного дистрес-синдрому взрослых(РДСД). В случае выявления РДСД применения препарата Нівестим прекращают и назначают соответствующее лечение.

Больным с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном(больше 6 месяцев) применении филграстиму рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

У больных с серпоподибноклитинной анемией отмечаются случаи развития острого гемолитического криза(увеличение количества измененных клеток), иногда с летальным следствием. Таким больным необходимо с осторожностью назначать филграстим и в ходе терапии тщательным образом контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особенное внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоетичной активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Препарат содержит сорбит(1 мл раствора содержит 50 мг сорбитола) потому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять филграстим.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения филграстиму беременным не установлена.

Препарат Нівестим не рекомендовано применять в период беременности.

Неизвестно или проникает филграстим/метаболити в грудное молоко. Риск для новорожденного/плода не может быть исключен. Решение о прекращении кормления груддю или о содержании/прекращения приема Нівестиму принимает врач, принимая во внимание соотношение риска для ребенка и пользы для матери, которая проходит терапию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не сообщалось о случаях нежелательного влияния филграстиму на скорость психомоторных реакций; не установлено влиянию препарата на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию филграстимом проводят в лечебных заведениях, где необходимо диагностическое оборудование. Врачи должны иметь опыт применения лекарственных средств, которые содержат гранулоцитарный колониестимулюючий фактор, и лечение больных с гематологическими заболеваниями.

Процедуры мобилизации и аферезу клеток необходимо проводить в сотрудничестве с онкологическим или гематологическим центром, где есть специалисты с достаточным опытом работы в этой отрасли и возможности адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нейтропения у больных, которые получают цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний.

Рекомендованная суточная доза препарата представляет 0,5 млн ОТ/кг(5 мкг/кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не раньше чем через 24 часы после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применяют, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозу длительность лечения к достижению указанных значений представляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность лечения может быть значительно увеличена(до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы примененной цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, которые получают цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 сутки после начала лечения филграстимом. Но для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечения препаратом(пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум).

Способ введения

Препарат Нівестим применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в сутки. В большинстве случаев преобладает подкожный путь введения. При внутривенном введении одноразовой дозы длительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных относительно применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного отдельно.

Больные, которые получают миелоаблативну терапию с дальнейшей трансплантацией костного мозга.

Рекомендованная начальная доза составляет 1 млн МО(10 мкг) / кг массы тела на сутки путем 30-минутной или непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии.

Для внутривенной и подкожной инфузии препарата Нівестим разводят в 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Первую дозу Нівестиму следует вводить не раньше чем через 24 часы после проведения цитотоксической химиотерапии и не позже чем через 24 часы после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения количества нейтрофилов суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов таким образом.

Мобилизация ПСКК у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативну терапию с дальнейшей аутологичной трансфузиею ПСКК

Для мобилизации ПСКК при применении филграстиму как монотерапии рекомендованная доза представляет 1 млн ОТ/кг(10 мкг/кг) массы тела на сутки в течение 5-7 суток подряд в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Проводят 1-2 сеансы лейкафереза на 5-ту и 6-ту сутки. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата к завершающему лейкаферезу.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендованная доза препарата представляет 0,5 млн ОТ/кг(5 мкг/кг) массы тела на сутки ежедневно, начиная с первого дня по завершению курса химиотерапии, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста АКН из < 0,5×109/л к > 5×109/л. Больным, которые не получали интенсивную химиотерапию, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуются дополнительные сеансы лейкафереза.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК для здоровых доноров рекомендованная доза препарата представляет 1 млн ОТ/кг(10 мкг/кг) массы тела на сутки в течение 4-5 суток подряд. Лейкаферез проводят с 5 суток и при необходимости продолжают до 6 суток с целью получения 4×106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Перед инфузией препарат растворяют в 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Долговременная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой наследственной, периодической или идиопатической нейтропенией

Наследственная нейтропения

Рекомендованная начальная доза - 1,2 млн ОТ/кг(12 мкг/кг) массы тела на сутки путем одноразовой подкожной инъекции или мелкими дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения

Рекомендованная начальная доза - 0,5 млн ОТ/кг(5 мкг/кг) массы тела на сутки одноразово или мелкими дозами.

Подбор дозы

Препарат вводят ежедневно к достижению и стабильному превышению показателя количества нейтрофилов 1,5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов нужно длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. В дальнейшем каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для стабилизации среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5×109/л до 10×109/л. Больным с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстиму при длительном лечении больных из ТХН дозами, выше, чем 2,4 млн МО(24 мкг) /кг на сутки, не установленная.

Снижение риска бактериальных инфекций и лечения стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией Вич-инфекции

Возобновление количества нейтрофилов

Рекомендованная начальная доза препарата - 0,1 млн ОТ/кг(1 мкг/кг) массы тела на сутки с увеличением дозы до 0,4 млн ОТ(4 мкг/кг) массы тела на сутки путем одноразовой подкожной инъекции к нормализации количества нейтрофилов(АКН > 2×109/л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 сутки. В редких случаях(< 1 % пациента) для возобновления количества нейтрофилов дозу препарата можно увеличить до 1 млн ОТ/кг(10 мкг/кг массы тела на сутки).

Поддержание нормального количества нейтрофилов

После достижения терапевтического эффекта пидтримуюча доза представляет 300 мкг/сутки 2-3 разы на неделю по альтернативной схеме(спустя сутки). В дальнейшем может быть необходима индивидуальная коррекция дозы и длительное применение препарата для поддержания среднего количества нейтрофилов > 2×109/л.

Особенные категории больных

Коррекция дозы не нужна пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, потому что их фармакокинетични и фармакодинамични показатели оказались подобными таким у здоровых добровольцев.

Особенных рекомендаций относительно применения препарата Нівестим пациентам пожилого возраста нет.

Рекомендации перед применением

Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого предварительно заполненного шприца. Раствор должен быть прозрачным, без частиц. Кратковременное влияние низких температур не влияет негативно на стабильность препарата. Препарат не содержит консервантов. Во избежание микробной контаминации, следует учитывать, что препарат Нівестим в предварительно заполненном шприце предназначен только для одноразового приложения.

Препарат можно вводить в разведенном виде в 5 % растворе глюкозы. Разведение к концентрации менее 0,2 млн ОТ/мл(2 мкг/мл) не рекомендуется. При концентрации 1,5 млн ОТ/мл(15 мкг/мл) необходимо дополнительно ввести человеческий альбумин к достижению концентрации 2 мг/мл. Например, для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы препарата 30 млн ОД(300 мкг/мл) необходимо дополнительное введение 0,2 мл раствора альбумина(20 % раствор).

При разведении в растворе глюкозы препарат поглощается стеклом и другими материалами, которые используются для инфузионного введения. Запрещено применять раствор натрия хлорида для разведения препарата.

Разведенный раствор препарата может храниться при температуре от 2 до 8 °С не больше 24 часов.

После использования шприц с остатком раствора будут утилизировать.

Подавляющие участки тела для подкожного введения препарата показаны на рисунку:

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Для избежания боли лучше за все ежедневно менять место введения.

Деть.

Данные исследований свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения филграстимом идентичны как для взрослых, так и для детей, которые получают цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендованная доза для детей и взрослых, которые получают миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинаковая.

Безопасность и эффективность применения филграстиму новорожденным не установлены.

Передозировка

Симптомы передозировки филграстиму неизвестны.

Через 1-2 дни после прекращения лечения препаратом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50 %, а через 1-7 дни возвращается к нормальным показателям.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и в спонтанных сообщениях. В пределах каждой частотной группы нежелательные эффекты отмечены в порядке уменьшения степени тяжести. Данные представлены отдельно для больных с злокачественными опухолями, для здоровых доноров, которым проводили процедуру мобилизации ПСКК, для пациентов из ТХН и пациентов с ВИЧ инфекцией, которая отображает разный профиль побочных реакций в этих популяциях.

Самыми частыми побочными явлениями на фоне терапии с применением филграстиму является боль в костях и мышцах. Боль в костях и мышцах, как правило, устраняется при приеме стандартных знеболювальних средств.

Аллергические реакции у пациентов наблюдались при первом или следующих введениях филграстиму, чаще при внутривенном введении препарата. В некоторых случаях симптомы появлялись опять при проведении провокационной пробы, которая свидетельствует о причинно-следственной связи. В случае серьезных аллергических реакций в дальнейшему филграстим пациенту применять не следует.

Сообщалось также о случаях реакции "трансплантат против хозяина" .

При мобилизации ПСКК у здоровых добровольцев самым частым нежелательным эффектом была боль в мышцах и костях. Также отмечался лейкоцитоз, а после применения филграстиму с дальнейшим лейкаферезом - тромбоцитопения. Есть сообщение о спленомегалии и разрывах селезенки. Зафиксировано несколько случаев летального разрыва селезенки.

У пациентов из ТХН самыми частыми нежелательными явлениями, связанными с применением филграстиму, были боль в костях, костно-мышечная боль и спленомегалия. Мієлодиспластичний синдром(МДС) или лейкоз развивались у пациентов с наследственными нейтропениями, которые получали лечение филграстимом.

Синдром капиллярной потери, который представляет угрозу жизни при отсутствии немедленного лечения, фиксировался нечасто у пациентов с злокачественными опухолями и здоровых доноров, которые проходили процедуру мобилизации ПСКК после применения гранулоцитарных колоніє-стимулюючих факторов.

В клинических исследованиях больных с Вич-инфекцией - костно-мышечная боль, боль в костях и миалгия были расценены как таковые, что связаны с применением филграстиму.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с онкологическими заболеваниями

Со стороны системы крови : разрыл селезенки, спленомегалия, кризис при серпоподибноклитинний анемии.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к лекарственному средству; аллергические реакции, в том числе анафилактические реакции, высыпания на коже, крапивница, ангионевротический отек; были сообщения о реакциях "трансплантат против хозяина" и о летальных случаях среди пациентов, которые получали Г-КСФ после трансплантации аллогенного костного мозга.

Со стороны обмена веществ : повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня лактатдегидрогенази в крови, снижение аппетита, псевдоподагра.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия; заболевания, вызванные окклюзией вен(наблюдались в клинической практике(после регистрации препарата) у пациентов, которым проводили пересадку костного мозга или мобилизацию ПСКК), и нарушения баланса жидкости в организме, синдром капиллярной потери.

Со стороны кожи: синдром Світа, кожный васкулит, высыпание, аллопеция.

Со стороны дыхательной системы: боль в ротовой полости и глотци, кашель, одышка, кровохарканье, диспноэ, острый респираторный дистрессиндром, дыхательная недостаточность, отек легких, интерстициальное заболевание легких, легочный инфильтрат, легочные кровотечения.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, блюет, запор, тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма-глутамилтрансферази и щелочной фосфатазы в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах и костях(включает боль в костях, боль в спине, артралгии, миалгии, боль в конечностях, костно-мышечная боль, костно-мышечная боль в участке грудной клетки, боль в участке шеи); обострение ревматоидного артрита.

Со стороны сечевидильной системы: преимущественно дизурия, патологические изменения в анализе мочи, аномальная моча.

Общие расстройства и реакции в месте введения : астения, повышенная утомляемость, слабость, воспаление слизистых оболочек, боль в груди, боль.

Лабораторные показатели: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, лактатдегидрогенази(ЛДГ), гамма-глутамилтрансферази(ГГТ), мочевой кислоты(оборотное, дозозависимое, низкой или средней тяжести).

Введение филграстиму не повышало частоту побочных явлений, предопределенных цитотоксической химиотерапией. К побочным явлениям, которые наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, которые получали филграстим/химиотерапию, и пациентов, которые получали плацебо/химиотерапию, принадлежат тошнота и блюет, аллопеция, диарея, утомляемость, анорексия, мукозити, головная боль, кашель, высыпание на коже, боль в груди, общая слабость, боль в горле, запор и неопределенная боль.

У пациентов, которым проводили химиотерапию с введением высоких доз препаратов с дальнейшей трансплантацией аутологичного костного мозга, наблюдались нарушения со стороны сосудистой системы. Причинно-следственной связи реакции с применением филграстиму установлено не было. Есть сообщение об отдельных случаях синдрома Світа(острый лихорадочный непрофильный дерматоз) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако с учетом того, что большинство из этих пациентов страдали на лейкемию, заболевание, которое часто приводит к синдрому Світа, причинно-следственной связи с применением филграстиму подтверждено не было.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов из ТХН

Со стороны системы крови : анемия, спленомегалия, разрыл селезенки, тромбоцитопения, нарушение функций селезенки, серповидноклеточный криз.

Со стороны обмена веществ : гиперурикемия, повышение уровня глюкозы у крови, повышения уровня ЛДГ.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны дыхательной системы: носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферази(АСТ).

Со стороны кожи: высыпание, кожный васкулит, аллопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах и костях(включает боль в костях, боль в спине, артралгии, миалгии, боль в конечностях, костно-мышечная боль, костно-мышечная боль в участке грудной клетки, боль в участке шеи), артралгия, остеопороз.

Со стороны сечевидильной системы: гематурия, протеинурия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения : боль в месте введения.

Побочные реакции, которые наблюдались у здоровых доноров, которым проводили мобилизацию ПСКК

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции тяжелой степени : анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, высыпание на коже.

Со стороны системы крови : лейкоцитоз(концентрация лейкоцитов > 50×109/л), тромбоцитопения(концентрация тромбоцитов < 100×109/л; временная), спленомегалия, разрыл селезенки, серповидноклеточный криз.

Со стороны обмена веществ : увеличение уровня ЛДГ в крови, гиперурикемия(повышение концентрации мочевой кислоты в крови).

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сосудистой системы: синдром капиллярной потери.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кровохарканье, легочные кровотечения, легочный инфильтрат, гипоксия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, повышения концентрации в крови АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах и костях(включает боль в костях, боль в спине, артралгии, миалгии, боль в конечностях, костно-мышечная боль, костно-мышечная боль в участке грудной клетки, боль в участке шеи), обострение ревматоидного артрита и симптомов артрита.

В некоторых случаях наблюдались побочные явления со стороны легких, что приводило к дыхательной недостаточности или респираторному дистрес-синдрому взрослых, иногда летальных. Приходили сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких(кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность) у здоровых доноров.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с Вич-инфекциями

Со стороны системы крови : нарушение функции селезенки, спленомегалия, серповидноклеточный криз.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах и костях(включает боль в костях, боль в спине, артралгии, миалгии, боль в конечностях, костно-мышечная боль, костно-мышечная боль в участке грудной клетки, боль в участке шеи).

Описание отдельных побочных реакций

Сообщалось о случаях реакции "трансплантат против хозяина" и о летальных случаях среди пациентов, которые получали Г-КСФ после трансплантации аллогенного костного мозга.

Капиллярные потери наблюдались в обычной клинической практике(после регистрации препарата) при использовании Г-КСФ в основном у больных с поздними стадиями заболевания, сепсисом, у пациентов, которые получали многокомпонентную химиотерапию или проходили процедуру аферезу.

Пациенты с злокачественными опухолями

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, что с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, блюет, аллопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожные высыпания, боль в грудной клетке, боль в горле, запоры и неспецифические боли.

Были сообщения, что у пациентов, которые получали филграстим, регистрировались случаи кожного васкулита. Патогенез васкулита у пациентов, которые получали филграстим, теперь неизвестный. В рамках клинических исследований частота возникновения васкулита оценивалась как нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100).

Есть сообщение об отдельных случаях синдрома Світа(острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз) у пациентов в рамках обычной клинической практики(после регистрации препарата). В рамках исследований частота возникновения синдрома Світа оценивалась как нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100).

Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны легких, в том числе интерстициальное заболевание легких, отек легких, формирования инфильтрата в легких; в некоторых случаях эти осложнения приводили к дыхательной недостаточности или развитию ГРДС, которое может иметь летальное следствие.

Были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе анафилаксии, высыпаний, крапивницы, отека Квінке, развития диспноэ и артериальной гипотензии, которые появлялись при первом введении или при дальнейших введениях филграстиму. В целом эти явления чаще развивались при внутривенном введении препарата. В некоторых случаях симптомы возникали при повторном введении препарата, который дает возможность допустить причинно-следственную связь. В случае серьезных аллергических реакций в дальнейшему филграстим пациенту применять не следует.

Были зафиксированы одиночные случаи серпоподибноклитинних кризив у пациентов с серпоподибноклитинной анемией. Частота возникновения серпоподибноклитинних кризив оценивалась как нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100).

Есть сообщение о развитии псевдоподагры у больных с злокачественными опухолями, которые получали филграстим.

Частота возникновения псевдоподагры оценивалась как нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100).

Мобилизация ПАСКК у здоровых доноров

Частой является бессимптомная спленомегалия. Случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов в результате введения Г-КСФ наблюдались очень редко. Иногда разрыл селезенки имел летальное следствие.

Сообщалось о побочных эффектах со стороны легких(кровохарканье, легочные кровотечения, легочный инфильтрат, одышка и кислородная недостаточность).

Обострение симптомов артрита встречалось нечасто.

Лейкоцитоз(> 50×10 9/л) наблюдался у 41 % пациента, а преходящая тромбоцитопения(< 100×10 9 /л) после введения филграстиму и процедуры лейкафереза наблюдалась в 35 % пациентов.

Пациенты из ТХН

Среди нежелательных последствий наблюдались спленомегалия, которая может в некоторых случаях прогрессировать, разрыл селезенки и тромбоцитопения.

Нежелательными последствиями, которые, вероятно, связанные с терапией филграстимом и обычно отмечались в < 2 % пациентов из ТХН, были реакции в месте инъекции, головная боль, гепатомегалия, артралгия, аллопеция, остеопороз и кожные высыпания.

Во время длительного применения филграстиму кожные васкулиты наблюдались в 2 % больных из ТХН.

Больные с Вич-инфекцией

Спленомегалия, которая связана с применением филграстиму, наблюдалась в < 3 % пациентов. Во всех случаях спленомегалии она была легкой или умеренной при физикальному обследовании, а клинический ход спленомегалии был легким; не было пациентов с гиперспленизмом и никто из пациентов не испытал спленэктомию. Принимая во внимание то, что спленомегалия является распространенной у больных с Вич-инфекцией и в разной степени проявляется в большинстве пациентов из СПИД, связь спленомегалии с применением филграстиму является неуверенной.

Нежелательные реакции у детей

Данные исследований у педиатрических пациентов свидетельствуют, что безопасность и эффективность филграстиму подобны у взрослых и у детей, которые получают цитотоксическую химиотерапию, которая указывает на отсутствие вековых особенностей фармакокинетики филграстиму. Единственным нежелательным явлением у детей, о котором систематически сообщалось, была костно-мышечная боль, которая не отличалась за проявлениями от такого у взрослых.

Недостаточно данных для дальнейшей оценки применения филграстиму детям.

Другие особенные категории пациентов

Лица пожилого возраста

Отличий в безопасности и эффективности филграстиму у лиц в возрасте от 65 лет сравнительно с младшими взрослыми(в возрасте от 18 лет), которые получали цитотоксическую химиотерапию, не выявлено; клиническая практика не выявила отличий в терапевтическом ответе в этих двух возрастных группах. Недостаточно данных для оценки применения филграстиму при других клинических показаниях пациентам пожилого возраста.

Пациенты детского возраста из ТХН

Сообщалось о случаях уменьшения минеральной плотности костной ткани и остеопороза у детей из ТХН, которые получали длительное лечение филграстимом. Частота возникновения этого нежелательного явления в рамках клинических исследований оценивалась как распространена.

Во всех случаях степень увеличения селезенки у пациентов с Вич-инфекцией была от низкого к среднему по результатам обследования, клинический ход нарушения имел доброкачественный характер; в ни одного из пациентов не было диагностировано гиперспленизму, ни одному из пациентов не проведена спленэктомия. Поскольку увеличение селезенки является частым осложнением у пациентов с Вич-инфекцией и наблюдается с разной степенью тяжести в большинстве пациентов, которые болеют СПИДОМ, причинно-следственная связь с применением филграстиму остается незъясованим.

Иммуногенность. Согласно данным четырех клинических исследований при участии здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями в ни одного из них в результате введения филграстиму не наблюдалось образования анти-рГ-КСФ антител.

Срок пригодности. 30 месяцы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Случайное замораживание длительностью не больше 24 часов не влияет на стабильность препарата Нівестим. В таком случае, шприцы можно разморозить, а потом хранить в холодильнике для их дальнейшего приложения. Если замораживание длилось свыше 24 часов или шприцы замораживали более одного раза, препарат Нівестим применять НЕ следует.

С целью его амбулаторного приложения пациент может изъять препарат из холодильника и хранить его при комнатной температуре(не выше 25 °C) на протяжении одного периода длительностью до 15 дней в пределах срока пригодности препарата. Препарат не следует возвращать к холодильнику в конце этого периода, его следует утилизировать.

Несовместимость

Препарат разводить лишь 5 % раствором глюкозы(декстрозы).

Не допускается разведения 0,9 % раствором натрия хлорида.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Разведен филграстим может всасываться стеклом или пластиком.

Упаковка

По 0,2 мл или 0,5 мл в прозрачном стеклянном шприце(И классу). По 1, 5 или 10 предварительно наполненных шприцах объемом 1 мл в блистере в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ХОСПІРА ЕНТЕРПРАЙЗЕС Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Рандстад 22-11, АЛМЕРЕ 1316БН, Нидерланды.