Небиар® Плюс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НЕБІАР® ПЛЮС

(NEBIAR PLUS)

Состав

действующее вещество: небиволол, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит: небивололу(в форме небивололу гидрохлорида) - 5 мг; гидрохлортиазиду - 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; кислота лимонная, моногидрат; гипромелоза(Е 15); полисорбат 80; целлюлоза микрокристаллическая(РН 102); кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат;

cуміш для покрытия: Opadry® White 03A580004(содержит гипромелозу(Е 464), титану диоксид(Е 171), полиетиленгликолю(макроголу) стеарат; целлюлозу микрокристаллическую [Е 460(i)]).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с логотипом "515" с одной стороны и черточкой - из второго.

Фармакотерапевтична группа. Селективные блокаторы адренорецепторов беты с тиазидними диуретиками.

Код АТХ C07B B12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небіар® Плюс 5/12,5 является комбинацией небивололу, селективного антагониста рецепторов беты, и гидрохлортиазиду, тиазидного диуретика. Комбинация этих ингредиентов имеет адитивний антигипертензивный эффект и снижает кровяное давление в большей степени, чем отдельные компоненты.

Небіволол являет собой рацемат, который состоит из двух энантиомеров, : SRRR- небивололу(D‑небиволол) и RSSS- небивололу(L- небиволол). Он сочетает два фармакологических свойства:

- благодаря D- энантиомеру небиволол являются конкурентным и селективным блокатором β1‑адренорецептора;

- благодаря L- энантиомеру он имеет мягкие вазодилаторни свойства в результате метаболического взаимодействия из L- аргинином/ оксидом азота(NO).

При одноразовом и повторном применении небивололу снижается частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия и при нагрузке как у пациентов с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензию. Антигипертензивный эффект при долговременном лечении хранится.

В терапевтических дозах α-адренергичний антагонизма не наблюдается. В течение кратковременного и длительного лечения небивололом у больных с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Невзирая на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшения сердечных выбросов в состоянии спокойствия и при нагрузке ограничено через увеличение ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы сравнительно с другими блокаторами β-адренорецепторив еще недостаточно изучено.

У больных с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредствованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В экспериментах іn vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присущая симпатомиметическая активность.

В экспериментах іn vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не имеет мембраностабилизувальной активности.

У здоровых добровольцев небиволол не обнаруживает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Доступные доклинические и клинические данные относительно больных гипертонией не свидетельствуют о негативном влиянии небивололу на эректильную функцию.

Гидрохлортиазид является тиазидним диуретиком. Тіазиди влияют на нырку тубулярни механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение натрия и хлорида в приблизительно ровных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазиду уменьшает объем плазмы, повышает активность ренину плазмы и секрецию альдостерону с дальнейшим ростом потерь калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. При применении гидрохлортиазиду диурез наступает приблизительно через 2 часы, а пик эффекта достигается приблизительно через 4 часы после приема препарата, тогда как действие длится в течение 6-12 часов.

Фармакокинетика.

Совместимое введение небивололу и гидрохлортиазиду не влияет на биодоступность каждой из активных субстанций. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместимому применению отдельных компонентов.

Небіволол

Всасывание. После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небивололу. Наличие еды в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание небивололу при пероральном приложении.

Биодоступность перорально введенного небивололу представляет в среднем 12 % у пациентов с быстрым метаболизмом и является почти полной у пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном состоянии и при одинаковом уровне доз пиковая концентрация в плазме неизмененного небивололу приблизительно в 23 разы более высокая у пациентов с медленным метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Исходя из разницы скорости метаболизации, дозирования препарата нужно назначать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента; пациенты с медленной метаболизациею нуждаются низших доз.

Концентрация в плазме, которая представляет от 1 до 30 мг небивололу, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небивололу не влияет.

Распределение. В плазме оба энантиомера небивололу связываются преимущественно с альбумином. Связывание с белком представляет 98,1% для SRRR- небивололу и 97,9% для RSSS- небивололу.

Биотрансформация. Небіволол метаболизуеться в значительной степени, частично - к активным гидроксиметаболитив. Небіволол метаболизуеться путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N- деалкилирования и глюкуронидации; кроме того, образуются глюкурониди гидроксиметаболитив. Метаболизм небивололу путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небивололу представляет приблизительно 10 часы. У пациентов с медленным метаболизмом он в 3-5 разы более длительный. У пациентов с быстрым метаболизмом уровни в плазме RSSS- энантиомера несколько более высоки, чем для SRRR- энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом эта разница увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитив обоих энантиомеров представляет в среднем 24 часы, а у пациентов с медленным метаболизмом - пролонгируется почти вдвое.

Равновесные уровни небивололу в плазме у пациентов с быстрым метаболизмом достигаются через 24 часы, гидроксиметаболитив - через несколько дней.

Через неделю после введения 38 % дозы выводится с мочой, 48 % - с калом. Выведение неизмененного небивололу с мочой представляет менее 0,5 % от дозы.

Гидрохлортиазид

Всасывание.

Гидрохлортиазид хорошо всасывается после перорального введения(от 65 дo 75 %). Концентрации в плазме линейно зависят от введенной дозы. Всасывание гидрохлортиазиду зависит от времени прохождения через кишечник: растет, когда время кишечного транзита медленно, например при применении с едой. При отслеживании уровня в плазме в течение не меньше чем 24 часов период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часа, а пиковые концентрации в плазме достигались в течение 1-5 часов после приема препарата.

Распределение.

Гидрохлортиазид связывается с белком в плазме на 68 %, и его действительный объем распределения представляет 0,83-1,14 л/кг. Гидрохлортиазид проходит сквозь плаценту, но не сквозь гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Метаболизм гидрохлортиазиду очень низкий. Практически весь гидрохлортиазид выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Выведение.

Гидрохлортиазид выводится преимущественно почками. Через 3-6 часы после перорального применения больше 95 % гидрохлортиазиду оказывается в моче в неизмененном состоянии. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация гидрохлортиазиду повышена, а период полувыведения продлевается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение эссенциальной гипертензии.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства;

- повышенная чувствительность к другим субстанциям - производным сульфонамида(поскольку гидрохлортиазид является производным веществом сульфонамида);

- печеночная недостаточность или нарушение функции печенки;

- анурия, тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/хв);

- острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, которые требуют внутривенного введения действующих веществ с позитивным инотропным эффектом;

- синдром слабости синусового узла, в том числе синоатриальна блокада;

- атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени(без имплантированного водителя ритма);

- брадикардия(к началу лечения частота сердечных сокращений менее 60 уд/хв);

- артериальная гипотензия(систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);

- тяжелые нарушения периферического кровообращения;

- бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;

- нелеченая феохромоцитома;

- метаболический ацидоз;

- резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия

Небіволол

Нижеозначенные взаимодействия касаются в целом антагонистов бета-адренергичних рецепторов.

Комбинации, которые не рекомендуются

Антиаритмичные препараты I класса(гуинидин, гидрогуинидин, сибензолин, флекаинидин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и расти негативный инотропный эффект.

Блокаторы кальциевых каналов типа верапамилу/дилтиазему. Негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамилу пациентам, которые лечатся β-блокаторами, может приводить к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Антигипертензивные средства центрального действия(клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную недостаточность через снижение центрального симпатичного тонуса(уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечных выбросов, вазодилатация). Внезапная отмена, особенно перед прекращением применения блокаторов беты, повышает риск "рикошетной" гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антиаритмичные препараты III класса(амиодарон). Может потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Aнестетики - летучие галогены. Одновременное применение блокаторов беты и анестетикив может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. Следует избегать внезапной отмены лечения блокаторами беты. Необходимо поинформировать анестезиолога, если пациент получает Небіар® Плюс.

Инсулин и пероральные антидиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное приложение может маскировать определенные симптомы гипогликемии(частое сердцебиение, тахикардия).

Взаимодействия, которые следует учитывать

Гликозиды дигиталиса. Одновременное приложение может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости. В клинических испытаниях небивололу не установлено никаких проявлений взаимодействия. Небіволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа(амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное приложение повышает риск артериальной гипотензии; нельзя исключить риск дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства, антидепрессанты(трициклични агенты, барбитураты и фенотиазини). Одновременное приложение может повышать гипотензивный эффект блокаторов(адитивний эффект) беты.

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ). Не влияют на антигипертензивное действие небивололу.

Симпатомиметические агенты. Одновременное приложение может противодействовать эффекту блокаторов беты. Бета-адренергічні агенты могут приводить к нерезистентной альфа-адренергичной активности симпатомиметических агентов как из альфа-, так и с бета-адренергичними эффектами(риск артериальной гипертензии, серьезной брадикардии и сердечной блокады).

Гидрохлортиазид

Одновременное приложение не рекомендуется

Литий. Тіазиди уменьшают ренальний клиренс литию, таким образом, при одновременном приложении из гидрохлортиазидом риск токсичности лития растет. Поэтому применение лекарственного средства Небіар® Плюс в комбинации с литием не рекомендуется. Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке.

Медицинские препараты, которые влияют на уровень калия. Свойственный гидрохлортиазиду эффект снижения содержимого калия может усилиться при совместимом применении других медицинских лекарственных средств, с которыми связанная потеря калия и гипокалиемия(например другие калийуретични диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, адренокортикотропный гормон(AКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместимое приложение не рекомендуется.

Совместимое приложение нуждается осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ). НПЗЗ(например ацетилсалициловая кислота(> 3 г/день), ингибиторы ЦОГ- 2 и неселективные НПЗЗ) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидних диуретиков.

Cолі кальция. Tіазидні диуретики могут повышать уровни кальция сыворотки через снижение экскреции. Если необходимо назначить кальциевые добавки, следует контролировать уровень кальция в сыворотке и корректировать его соответствующим образом.

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут способствовать появлению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом.

Meдичні препараты, на которые влияют изменения содержимого калия в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг сывороточного калия и ЭКГ, когда Небіар® Плюс 5/12,5 применяют с мeдичними препаратами, на которые влияют изменения содержимого калия в сыворотке крови(например гликозиды дигиталиса и антиаритмичные препараты), и с медицинскими препаратами, которые вызывают torsades de pointes(желудочковая тахикардия) (включительно с некоторыми антиаритмичными препаратами), поскольку гипокалиемия является фактором риска развития torsades de pointes(желудочковая тахикардия) :

- антиаритмичные препараты Ia класса(например гуинидин, гидрогуинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные препараты III класса(например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые антипсихотические агенты(например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимоид, галоперидол, дроперидол);

- другие, например: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно.

Недеполяризувальні релаксанты скелетных мышц(например тубокурарин). Гидрохлортиазид может потенцировать эффект недеполяризувальних релаксантов скелетных мышц.

Антидиабетические медицинские препараты(пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может быть нужная коррекция дозирования антидиабетического препарата.

Meтформін. Mетформін следует применять с осторожностью через риск лактоацидозу в связи с возможным поражением почек, связанным с применением гидрохлортиазиду.

Блокаторы Беты и диазоксид. Тіазиди могут усиливать гипергликемичний эффект блокаторов беты, отличающихся от небивололу и диазоксиду.

Пресорні амины(например норадреналин). Эффект пресорних аминов может снижаться.

Лекарственные средства, которые применяются для лечения подагры(пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может быть необходимая коррекция доз медицинских препаратов, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может нуждаться повышение дозы пробенециду или сульфинпиразону. Совместимое применение тиазиду может усиливать реакции повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Aмантадин. Тіазиди повышают риск побочных эффектов, которые вызваны амантадином.

Салицилаты. В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместимое лечение с циклоспорином повышает риск гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Йодосодержащие контрастные вещества. В случае дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением необходимо провести регидратацию пациента.

Потенциальные взаимодействия, которые обусловлены как небивололом, так и гидрохлортиазидом

Другие антигипертензивные препараты. При совместимом приложении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать адитивни гипотензивные эффекты или потенцирования их действия.

Aнтипсихотичні средства, трициклични антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместимое применение препарата Небіар® Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивный эффект та/або приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Небіволол

Поскольку к метаболизму небивололу привлеченный изофермент CYP2D6, совместимое приложение с субстанциями, что ингибують этот фермент, в частности из пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровней небивололу в плазме при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных эффектов.

Одновременное применение циметидину повышает уровни небивололу в плазме без изменения клинического эффекта. Совместимое применение ранитидину не влияет на фармакокинетику небивололу. Если Небіар® Плюс 5/12,5 принимают с едой, а антацид - между приемами еды, можно назначать оба препарата.

Комбинирование небивололу из никардипином кое-что повышает уровни обоих препаратов в плазме без изменения клинического эффекта. Совместимое применение алкоголя, фуросемида или гидрохлортиазиду не влияет на фармакокинетику небивололу. Небіволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарину.

Гидрохлортиазид

Всасывание гидрохлортиазиду нарушается в присутствии анионных ионообменных смол(например смолы холестирамина и колестиполу).

Цитотоксические агенты. При совместимом применении гидрохлортиазиду и цитотоксических агентов(например циклофосфамиду, фторурацилу, метотрексату) следует ожидать повышение токсичности относительно костного мозга(в частности развитию гранулоцитопении).

Особенности применения

Небіволол

Нижеследующие предостережения касаются в целом бета-адреноблокаторив.

Анестезия. Продолжение блокады беты снижает риск аритмии при вступительном наркозе и интубации. Если при подготовке к операции блокаду беты прекращают, применение бета-адреноблокатора следует отменить по меньшей мере за 24 часы до этого.

Следует соблюдать осторожность при применении некоторых анестетикив, которые вызывают депрессию миокарда.

Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Cерцево- сосудистые нарушения. В целом бета-адреноблокатори не следует применять пациентам с нелеченой застойной сердечной недостаточностью, если только их состояние не было стабилизировано.

Пациентам с сердечной ишемией лечения бета-адреноблокаторами следует прекращать постепенно, то есть в течение 1-2 недель. При необходимости одновременно нужно начать заместительную терапию, чтобы предотвратить обострение стенокардии.

Антагонисты бета-адренергичних рецепторов могут вызывать брадикардию - если частота пульса падает ниже 50-55 уд/хв в покое та/або у пациента присутствующие симптомы, которые указывают на брадикардию, доз следует уменьшить.

Антагонисты бета-адренергичних рецепторов необходимо применять с осторожностью:

- пациентам с нарушениями периферического кровообращения(болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникать обострение этих нарушений;

- пациентам с атриовентрикулярной(АВ) блокадой первой степени - через негативное влияние блокаторов беты на время AВ- проводимости;

- пациентам со стенокардией Принцметала - через спазм коронарных артерий, который предопределен активизацию альфовых рецепторов на фоне блокады рецепторов беты, : бета-адреноблокатори могут повышать количество и длительность нападений стенокардии.

В целом не рекомендуется комбинация небивололу с блокаторами кальциевых каналов типа верапамилу и дилтиазему с антиаритмичными препаратами И классу и с антигипертензивными средствами центрального действия.

Mетаболічні/эндокринные нарушения. Небіволол не влияет на уровне глюкозы у диабетиков. Однако во время лечения необходимая осторожность, поскольку небиволол может маскировать симптомы гипогликемии(тахикардия, частое сердцебиение).

Бета-адренергічні блокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреоидизми. Внезапная отмена препарата может усиливать симптомы.

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими обструктивными легочными нарушениями антагонисты бета-адренергичних рецепторов следует назначать с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может заостриться.

Другие. Пациенты с псориазом в анамнезе должны применять антагонисты бета-адренергичних рецепторов только после тщательной оценки целесообразности.

Антагонисты бета-адренергичних рецепторов могут усиливать чувствительность к аллергенам и серьезность анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид

Почечные нарушения. Максимального эффекта от применения тиазидних диуретиков можно ожидать лишь при отсутствии нарушений функции почек. У пациентов с почечной дисфункцией тиазиди могут усиливать азотемию. У пациентов с нарушениями функции почек могут развиться кумулятивные эффекты активной субстанции. При очевидном прогрессе нарушений функции почек, которые проявятся в росте небелкового азота, необходима тщательная переоценка терапии относительно отмены диуретика.

Meтаболічні и эндокринные эффекты. Tерапія тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может быть нужное регулирование дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В течение терапии тиазидом может проявиться латентный сахарный диабет.

С применением терапии тиазидними диуретиками связанное повышение уровней холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может усиливать гиперурикемию та/або подагру.

Нарушение баланса электролитов. У любого пациента, который получает терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью определять уровень электролитов в сыворотке крови.

Тіазиди, включительно из гидрохлортиазидом, могут вызывать нарушение баланса жидкости или электролитов(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз). Признаками нарушения баланса жидкости или электролитов является сухость в рту, жажда, слабость, летаргия, головокружение, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или блюет.

Риск гипокалиемии наивысший у пациентов с циррозом печенки, у пациентов с быстрым диурезом, в случае неадекватного перорального поступления электролитов и у пациентов, которые получают одновременную терапию кортикостероидами или AКТГ. Особенно высокий риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом пролонгации QT, урожденным или ятрогенным. Гипокалиемия повышает кардиотоксичность гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском гипокалиемии показан более частый контроль уровня калия в плазме крови, начиная через неделю после начала терапии.

При знойной погоде у пациентов, склонных к отекам, может возникать слабая гипонатриемия. Дефицит хлора обычно является слабым и не нуждается лечения.

Тіазиди могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызывать периодическое слабое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизму. Перед проведением анализа паратиреоидной функции применения тиазидив следует прекратить.

Показано, что тиазиди повышают выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагниемии.

Красная волчанка. Сообщалось, что при применении тиазидив происходит обострение или активация системного красного вовчака.

Aнтидопінговий тест. Гидрохлортиазид, который содержится в этом лекарственном средстве, может вызывать позитивный результат антидопингового теста.

Другое. У пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без таких могут возникать реакции чувствительности.

Изредка при применении тиазидних диуретиков сообщали о реакциях фоточувствительности. Если при лечении возникают реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить терапию. Если признано необходимым обновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности от солнечного или искусственного УФ-випромінювання.

Острая закритокутова глаукома. Гидрохлортиазид, который является сульфонамидом, связывали с реакцией идиосинкразии, которая приводила к острой переходной миопии и острой закритокутовой глаукоме. Симптомы включают у себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают обычно в течение промежутка времени от нескольких часов до одной недели после начала лечения. Нелеченая острая закритокутова глаукома может привести к стойкой потере зрения.

В первую очередь нужно как можно быстрее отменить гидрохлортиазид. Если внутриглазное давление не контролируется, может быть необходимым немедленное терапевтическое или хирургическое лечение. Фактором риска развития закритокутовой глаукомы также является наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллинам.

Йод, связанный с белком. Тіазиди могут уменьшать уровень связанного с белком йода без признаков нарушения со стороны щитообразной железы.

Немеланомний рак кожи.

Результаты фармакоепидемиологичних исследований показали сопутствующую дозозависимую связь между применением гидрохлортиазиду и возникновением базальноклитинной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Фотосенсибілізувальна действие гидрохлортиазиду может быть причиной развития таких патологий. Пациентов, которые принимают гидрохлортиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать относительно риска возникновение немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на предмет новых очагов поражения, а также изменений в уже имеются, и сообщать о любых подозрительных поражениях кожи.

Подозрительные поражения кожи подлежат гистологическому исследованию с помощью биопсии.

Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и УФ‑лучами и использовать надлежащую защиту в случае пребывания под солнечными лучами и УФ-променями с целью минимизации риска рака кожи.

Целесообразность применения гидрохлортиазиду также следует тщательным образом пересмотреть для пациентов, которые имеют рак кожи в анамнезе(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества. Небіар® Плюс содержит лактозы моногидрат. Это лекарственное средство не следует принимать пациентам, которые имеют довольно редкую наследственную непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение при беременности

Отсутствующие достаточные данные относительно применения препарата Небіар® Плюс 5/12,5 беременными женщинами. Исследование на животных двух отдельных компонентов недостаточные для установления влияния комбинации небивололу и гидрохлортиазиду на репродуктивную функцию.

Небіволол

Для выявления потенциальной опасности небивололу данных о его приложении беременными женщинами недостаточно. Однако предусматривается, что небиволол может негативно влиять на беременность и плод/новорожденного. В целом блокаторы беты уменьшают плацентную перфузию, с чем связаны задержка роста, внутриутробная смерть, выкидыш или преждевременные роды. В плода/новорожденного могут возникать побочные эффекты(например гипогликемия и брадикардия). Если лечение блокаторами беты необходимо, желательно применять β1-селективные блокаторы адренорецепторов.

Небіволол не следует применять беременным без неотложной надобности. Если лечение небивололом признано необходимым, следует контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. В случае угрожающих влияний на ход беременности или плод необходимо применять альтернативное лечение. Следует проводить тщательный мониторинг состояния новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии в целом следует ожидать в первые 3 дни.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазиду беременным ограничен, особенно относительно применения в первом триместре. Исследования на животных являются недостаточными.

Гидрохлортиазид проходит сквозь плаценту. Выходя из механизма фармакологического действия, его приложения во втором и третьем триместрах может ухудшать фето-плацентарну перфузию и вызывать в плода и младенца такие эффекты, как желтуха, нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или позднем токсикозе беременной через риск уменьшения объему плазмы и плацентной гипоперфузии без полезного влияния на течение болезни.

Гидрохлортиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда нельзя применять другое лечение.

Применение при лактации

Неизвестно, или попадает небиволол в грудное молоко человека. Исследования у животных показали, что небиволол выделяется в грудное молоко. Большинство блокаторов беты, соединения особенно липофилов типа небивололу, проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени.

Гидрохлортиазид попадает в грудное молоко человека в небольших количествах. Большие дозы тиазидив, что вызывают интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока.

Применять лекарственное средство Небіар® Плюс 5/12,5 в период кормления груддю не рекомендовано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить автотранспортом и работать с другими техническими средствами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с техническими средствами следует принять во внимание, что при антигипертензивной терапии могут иногда возникать головокружение и усталость.

Способ применения и дозы

Небіар® Плюс 5/12,5 предназначен для пациентов, в которых артериальное давление адекватно контролируется совместимым приложением 5 мг небивололу и 12,5 мг гидрохлортиазиду.

Следует принимать 1 таблетку(5 мг/ 12,5 мг) на сутки, желательно - в одно и то же время. Препарат можно принимать во время еды.

Больные с почечной недостаточностью. Небіар® Плюс 5/12,5 не должны применять пациенты с тяжелой почечной недостаточностью.

Больные с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата таким пациентам ограничен, потому применение для таких пациентов противопоказано.

Больные пожилого возраста. Через недостаточный опыт применения препарата больным в возрасте от 75 лет его приложения требует осторожности и тщательного контроля.

Деть. Исследования относительно применения препарата детям и подросткам не проводились, потому для этой возрастной группы препарат не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы.

Отсутствующие даны относительно передозировки небивололу. Симптомы передозировки блокаторов беты : брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

С передозировкой гидрохлортиазиду связано электролитное истощение(гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация в результате избыточного диуреза. Самыми распространенными симптомами передозировки гидрохлортиазиду являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам та/або сердечной аритмии, которая связана с одновременным применением гликозидов дигиталиса или соответствующих антиаритмичных препаратов.

Лечение.

В случае передозировки или повышенной чувствительности пациент нуждается интенсивной терапии и внимательного наблюдения. Необходимо контролировать уровень глюкозы. Следует проводить мониторинг сывороточных электролитов и креатинина. Всасывание остатков препарата, что все еще остаются в желудочно-кишечном тракте, можно предупредить путем промывания желудка и применения активированного угля и слабительного средства. Может быть нужно искусственное дыхание. Брадикардию или массивные вагусные реакции следует лечить введением атропина или метилатропина.

Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением плазмы/плазмозаменителей, а при необходимости - катехоламинах. Необходимо корректировать нарушение баланса электролитов. Влиянию блокаторов беты можно противодействовать путем медленного внутривенного введения изопреналину гидрохлорида, начиная из дозы 5 мкг/хв, или добутамину, начиная из дозы 2,5 мкг/хв, к достижению желательного эффекта. В тяжелых случаях, которые трудно поддаются лечению, изопреналин следует сочетать с допамином. Если и это не дает желательного эффекта, следует рассмотреть целесообразность внутривенного введения 50-100 мкг/кг глюкагону. В случае необходимости инъекцию следует повторить на протяжении часа, а потом(при необходимости) провести внутривенную инфузию 70 мкг/кг/год глюкагону. В крайне тяжелых случаях брадикардии, которые являются резистентными к лечению, можно установить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции.

Побочные реакции приведены отдельно для каждой активной субстанции.

Небіволол

Побочные реакции после монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были от слабого к средней степени выраженности. Они приведены в таблице ниже и классифицированы за системами органов и частотой возникновения.

Кроме этого, сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β‑адреноблокаторами, : галлюцинации, психозы, спутывание сознания, похолодниння/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность по типу пропранололу.

Гидрохлортиазид

При применении гидрохлортиазиду как монотерапии сообщали о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластична анемия, гемолитическая анемия, притеснение костного мозга.

Нарушение иммунной системы : анафилактическая реакция.

Нарушение метаболизма и пищеварение : анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение баланса электролитов(включительно с гипокалиемией, гипонатриемиею, гипомагниемиею, гипохлоремией, гиперкальциемиею), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения: апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбужденность, нарушение сна.

Нарушение нервной системы : судороги, снижения уровня сознания, запятая, головная боль, головокружение, парестезия, парез.

Нарушение со стороны органов зрения : ксантопсия, нечеткость зрения, миопия(обострение), уменьшение слезовиделения.

Нарушение со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах, вертиго.

Сердечные нарушения: сердечная аритмия, частое сердцебиение.

Сосудистые нарушения: ортостатическая гипотензия, тромбоз, емболизм, шок.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: респираторный дистрес-синдром, пневмония, интерстициальная легочная болезнь, отек легких.

Желудочно-кишечные нарушения: сухость в рту, тошнота, блюет, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечнику, метеоризм, сиаладенит, панкреатит.

Гепатобіліарні нарушения : холестатическая желтуха, холецистит.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей : зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожная красная волчанка, некротизированный васкулит, токсичный эпидермальный некролиз.

Мышечно-скелетные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей : мышечные спазмы, миалгия.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы : почечные нарушения, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гликозурия.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нарушение эректильной функции.

Общие нарушения: астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Лабораторные показатели: изменения в кардиограмме, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови.

Немеланомний рак кожи : по данным эпидемиологических исследований наблюдается зависимость возникновения немеланомного рака кожи от совокупной дозы гидрохлортиазиду(совокупный доза-эффект) (см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 3 годы из даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Київмедпрепарат"(производство(фасование) из продукции in bulk фирмы-производителя Балканфарма-Дупніца АД, Болгария).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

Заявитель. ООО "АРТЕРІУМ ЛТД"

Местонахождение заявителя. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

НЕБИАР ПЛЮС

(NEBIAR PLUS)

Состав

действующее вещество: небиволол, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит : небиволола(в форме небиволола гидрохлорида) - 5 мг; гидрохлортиазида - 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; кислота лимонная, моногидрат; гипромеллоза(Е 15); полисорбат 80; целлюлоза микрокристаллическая(РН 102); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

смесь для покрытия: Opadry® White 03A580004(содержит гипромеллозу(Е 464), титана диоксид(Е 171), полиэтиленгликоля(макрогола) стеарат; целлюлозу микрокристаллическую [Е 460(i)]).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или свиты белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с логотипом "515" с одной стороны и риской - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы бета-адренорецепторов с тиазидными диуретиками.

Код АТХ C07B B12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небиар Плюс 5/12,5 представляет собой комбинацию небиволола, селективного антагониста бета-рецепторов, и гидрохлортиазида, тиазидного диуретика. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект и снижает кровяное давление в большей степени, чем отдельные компоненты.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR- небиволола(D‑небиволол) и RSSS- небиволола(L- небиволол). Вон объединяет два фармакологических свойства:

- благодаря D - энантиомеру небиволол является конкурентным и селективным блокатором β1‑адренорецепторов;

- благодаря L - энантиомеру вон имеет мягкие вазодилатирующие свойства вследствие метаболического взаимодействия с L- аргинином/ оксидом азота(NO).

При однократном и повторном применении небиволола снижается частота сердечных сокращений в состоянии покоя и при нагрузке как в пациентов с нормальным артериальным давлением, так и в пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект при длительном лечении сохраняется.

В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается. В течение кратковременного и длительного лечения небивололом в больных с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению со вторыми блокаторами β-адренорецепторов еще недостаточно изучено.

В больных с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота; в пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присуща симпатомиметическая активность.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не имеет мембраностабилизирующей активности.

В здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на способность переносит максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Доступные доклинические и клинические данные относительно больных гипертонией не свидетельствует об отрицательном влиянии небиволола на эректильную функцию.

Гидрохлортиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на почечные тубулярные механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение натрия и хлорида в приблизительно равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы и секрецию альдостерона с последующим ростом потерь калия и бикарбоната с мочей и снижением уровня калия в сыворотке крови. При применении гидрохлортиазида диурез наступает примерно через 2 часа, а рож эффекта достигается примерно через 4 часа после приема препарата, тогда как действие продолжается в течение 6-12 часов.

Фармакокинетика.

Совместное введение небиволола и гидрохлортиазида не влияет на биодоступность каждой из активных субстанций. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместному применению отдельных компонентов.

Небиволол

Всасывание. После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Наличие еды в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание небиволола при пероральном применении.

Биодоступность перорально введенного небиволола составляет в среднем 12 % в пациентов с быстрым метаболизмом и является свиты полной в пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном состоянии и при одинаковом уровне доз максимальная концентрация в плазме неизмененного небиволола примерно в 23 раза выше в пациентов с медленным метаболизмом, чем в пациентов с быстрым метаболизмом. Исходя из разницы скорости метаболизации, дозировку препарата нужно назначат в зависимости вот индивидуальных потребностей пациента; для пациентов с медленной метаболизацией требуются более низкие дозы.

Концентрация в плазме, которая составляет вот 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небиволола не влияет.

Распределение. В плазме оба энантиомера небиволола связываются преимущественно с альбумином. Связывание с белками составляет 98,1 % для SRRR- небиволола и 97,9 % для RSSS- небиволола.

Биотрансформация. Небиволол метаболизируется в значительной мере, частично - к активных гидроксиметаболитов. Небиволол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N- деалкилирования и глюкуронизации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования зависит вот генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение. В пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола составляет примерно 10 часов. В пациентов с медленным метаболизмом вон в 3-5 раз более длительный. В пациентов с быстрым метаболизмом уровни в плазме RSSS - энантиомера несколько выше, чем для SRRR - энантиомера. В пациентов с медленным метаболизмом эта разница увеличивается. В пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 часа, а в пациентов с медленным метаболизмом - пролонгируется свиты вдвое.

Равновесные уровни в плазме небиволола в пациентов с быстрым метаболизмом достигаются через 24 часа, гидроксиметаболитов - через несколько дней.

Через неделю после введения 38 % дозы выводится с мочей и 48 % - с калом. Выведение неизмененного небиволола с мочей составляет менее 0,5 % вот дозы.

Гидрохлортиазид

Всасывание.

Гидрохлортиазид хороший всасывается после приема внутрь(вот 65 дo 75%). Концентрации в плазме линейно зависят вот введенной дозы. Всасывания гидрохлортиазида зависит вот времени прохождения через кишечник: растет, когда время кишечного транзита медленный, например при применении с пищей. При отслеживании уровня в плазме в течение не менее 24 часов период полувыведения варьировал вот 5,6 до 14,8 часа, а максимальные концентрации в плазме достигались в течение 1-5 часов после приема препарата.

Распределение.

Гидрохлортиазид связывается с белком в плазме на 68 %, объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг. Гидрохлортиазид проходит через плаценту, но не через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Метаболизм гидрохлортиазида очень низкий. Практически весь гидрохлортиазид выводится с мочей в неизмененном виде.

Выведение.

Гидрохлортиазид выводится преимущественно почками. Через 3-6 часов после приема внутрь более 95 % гидрохлортиазида обнаруживается в моче в неизмененном виде. В пациентов с почечной недостаточностью концентрация гидрохлортиазида повышена, а период полувыведения удлиняется.

Клинические характеристики

Показания

Лечение эссенциальной гипертензии.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или вторым компонентам лекарственного средства;

- повышенная чувствительность к вторым субстанциям - производным сульфонамида(поскольку гидрохлортиазид является производным сульфонамида);

- печеночная недостаточность или нарушение функции печени;

- анурия, тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

- острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом;

- синдром слабости синусового узла, в том числе синоатриальная блокада;

- атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени(без имплантированного водителя ритма);

- брадикардия(к началу лечения частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин);

- артериальная гипотензия(систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);

- тяжелые нарушения периферического кровообращения;

- бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;

- нелеченая феохромоцитома;

- метаболический ацидоз;

- резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Небиволол

Нижеприведенные взаимодействия касаются в целом антагонистов бета-адренорецепторов.

Комбинации, которые не рекомендуются

Антиаритмические препараты I класса(гуинидин, гидрогуинидин, сибензолин, флекаинидин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и расти отрицательный инотропный эффект.

Блокаторы кальциевых каналов типа верапамила/дилтиазема. Негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, которые лечатся β-блокаторами, может приводит к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Антигипертензивные средства центрального действия(клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную недостаточность из-за снижения центрального симпатического тонуса(уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена, особенно перед прекращением применения бета-блокаторов, повышает риск "рикошетной" гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антиаритмические препараты III класса(амиодарон). Может потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Aнестетики - летучие галогены. Одновременное применение бета-блокаторов и анестетиков может ослабят рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. Следует избегать внезапной отмены лечения блокаторами беты. Необходимо проинформировать анестезиолога, если пациент получает Небиар Плюс.

Инсулин и пероральные противодиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать определенные симптомы гипогликемии(частое сердцебиение, тахикардия).

Взаимодействия, которые следует учитывать

Гликозиды дигиталиса. Одновременное применение может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости. В клинических испытаниях небиволола не установлено каких-либо проявлен взаимодействия. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа(амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное применение повышает риск артериальной гипотензии; нельзя исключить дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков в пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства, антидепрессанты(трициклические агенты, барбитураты и фенотиазины). Одновременное применение может повышать гипотензивный эффект бета-блокаторов(аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП). Не влияют на антигипертензивное действие небиволола.

Симпатомиметические средства. Одновременное применение может противодействовать эффекту бета-блокаторов. Бета-адренергические агенты могут приводит к нерезистентнои альфа-адренергической активности симпатомиметических агентов как с альфа-, так и с адренорецепторами беты эффектами(риск артериальной гипертензии, серьезной брадикардия и сердечной блокады).

Гидрохлортиазид

Одновременное применение не рекомендуется

Литый. Тиазиды уменьшают ренальный клиренс, соответственно, при одновременном применении с гидрохлортиазидом риск токсичности лития может возрастать. Поэтому применение лекарственного средства Небиар Плюс в комбинации с литием не рекомендуется. Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке.

Медицинские препараты, влияющие на уровень калия. Свойственный гидрохлортиазиду эффект снижения содержания калия может усилится при одновременном применении вторых медицинских лекарственных средств, с которыми связана потеря калия и гипокалиемия(например другие калийуретические диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, адренокортикотропный гормон(AКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместное применение не рекомендуется.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП). НПВП(например, ацетилсалициловая кислота(> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ- 2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Cоли кальция. Tиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке из-за снижения экскреции. При необходимости назначения кальциевых добавок следует контролировать уровень кальция в сыворотке и корректировать эго соответствующим образом.

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут способствовать появлению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом.

Meдицинские препараты, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг сывороточного калия и ЭКГ, когда Небиар Плюс 5/12,5 применяют с мeдицинскими препаратами, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке крови(например гликозиды дигиталиса и антиаритмические препараты), и с медицинскими препаратами, вызывающими torsades de pointes(желудочковая тахикардия) (включая некоторые антиаритмические препараты), поскольку гипокалиемия является фактором черточка развития torsades de pointes(желудочковая тахикардия) :

- антиаритмические препараты Ia класса(например гуинидин, гидрогуинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты III класса(например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые антипсихотические агенты(например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимоид, галоперидол, дроперидол);

- другие, например: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно.

Недеполяризирующие релаксанты скелетных мышц(например, тубокурарин). Гидрохлортиазид может усиливать эффект недеполяризирующих релаксантов скелетных мышц.

Противодиабетические медицинские препараты(пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов.

Meтформин. Mетформин следует применять с осторожностью из-за черточка лактатацидоза в связи с возможным поражением почек, связанным с применением гидрохлортиазида.

Бета- блокаторы и диазоксид. Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных вот небиволола, и диазоксида.

Прессорные амины(например, норадреналин). Эффект прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры(пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может потребоваться коррекция доз медицинских препаратов, уменьшающих уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазида может усиливать реакции повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Aмантадин. Тиазиды повышают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Салицилаты. В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместное лечение с циклоспорином повышает риск гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Йодсодержащие контрастные вещества. В случае дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением необходимо провести регидратацию пациента.

Потенциальные взаимодействия, обусловленные как небивололом, так и гидрохлортиазидом

Другие антигипертензивные препараты. При совместном применении со вторыми антигипертензивными препаратами могут возникать аддитивные гипотензивные эффекты или потенцирование их действия.

Aнтипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместное применение препарата Небиар Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивное действие и/или привести к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические взаимодействия.

Небиволол

Поскольку в метаболизм небиволола вовлечен изофермент CYP2D6, совместное применение с препаратами, которые ингибируют этот фермент, в частности с пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводит к повышению уровней небиволола в плазме при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных эффектов.

Одновременное применение циметидина повышает уровни небиволола в плазме без изменения клинического эффекта. Совместное применение ранитидина не влияет на фармакокинетику небиволола. Если Небиар Плюс 5/12,5 принимают с пищей, а антацид - между приемами пищи, можно назначат оба препарата.

Комбинирование небиволола с никардипином несколько повышает уровни обоих препаратов в плазме без изменения клинического эффекта. Совместное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлортиазиду не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлортиазид

Всасывания гидрохлортиазида нарушается в присутствии анионных ионообменных смол(например, смолы колестирамина и колестипола).

Цитотоксические агенты. При совместном применении гидрохлортиазида и цитотоксических агентов(например, циклофосфамида, фторурацила, метотрексата) следует ожидать повышения токсичности относительно костного мозга(в частности развития нейтропении).

Особенности применения

Небиволол

Нижеприведенные предостережения касаются в целом бета-адреноблокаторов.

Анестезия. Продолжение бета- блокады снижает риск аритмии при вводном наркозе и интубации. Если при подготовке к операции блокаду беты прекращают, применение бета-адреноблокатора следует отменить не менее чем за 24 часа к этого.

Следует соблюдать осторожность при применении некоторых анестетиков, вызывающих депрессию миокарда.

Пациента можно защитить вот вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Cердечно - сосудистые нарушения. В целом бета- адреноблокаторы не следует применять пациентам с нелеченой застойной сердечной недостаточностью, если только их состояние не было стабилизировано.

Пациентам с сердечной ишемией лечение бета-адреноблокаторами следует прекращать постепенно, то есть в течение 1-2 недель. При необходимости одновременно нужно начать заместительную терапию для предупреждения обострения стенокардии.

Антагонисты бета-адренорецепторов могут вызвать брадикардию - если частота пульса падает нижет 50-55 уд/мин в покое и/или в пациента присутствуют симптомы, указывающие на брадикардию, дозу следует уменьшить.

Антагонисты бета-адренорецепторов необходимо применять с осторожностью:

- пациентам с нарушениями периферического кровообращения(болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникать обострение этих нарушений;

- пациентам с атриовентрикулярной блокадой первой степени из-за негативного влияния бета-блокаторов на время AВ- проводимости;

- пациентам со стенокардией Принцметала, из-за спазма коронарных артерий, который обусловлен активизацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: бета- адреноблокаторы могут повышать количество и продолжительность приступов стенокардии.

В целом не рекомендуется комбинация небиволола с блокаторами кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема с антиаритмическими препаратами I класса и с антигипертензивными средствами центрального действия.

Mетаболические/эндокринные нарушения. Небиволол не влияет на уровень глюкозы в диабетиков. Однако во время лечения необходима осторожность, поскольку небиволол может маскировать симптомы гипогликемии(тахикардия, учащенное сердцебиение).

Бета-адренергические блокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреоидизме. Внезапная отмена препарата может усиливать симптомы.

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими обструктивными легочными нарушениями антагонисты бета-адренорецепторов следует назначат с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может обостриться.

Другие. Пациенты с псориазом в анамнезе должны применять антагонисты бета-адренорецепторов только после тщательной оценки целесообразности.

Антагонисты бета-адренорецепторов могут усиливать чувствительность к аллергенам и серьезность анафилактических реакций.

Гидрохлортиазид

Почечные нарушения. Максимального эффекта вот применения тиазидных диуретиков можно ожидать только при отсутствии нарушений функции почек. В пациентов с почечной дисфункцией тиазиды могут усиливать азотемию. В пациентов с нарушениями функции почек могут развиться кумулятивные эффекты активной субстанции. При очевидном прогрессировании нарушений функции почек, которые проявляются в растет небелкового азота, необходима тщательная переоценко терапии касательно отмены диуретика.

Meтаболические и эндокринные эффекты. Tерапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных противодиабетических препаратов. В течение терапии тиазидами может проявится латентный сахарный диабет.

С применением терапии тиазидными диуретиками связано повышение уровня холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами в некоторых пациентов может усиливать гиперурикемию и/или подагру.

Нарушение баланса электролитов. В дорогого пациента, который получает терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью определять уровень электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут вызвать нарушение баланса жидкости или электролитов(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушения баланса жидкости или электролитов является сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, головокружение, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно- кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии наивысший в пациентов с циррозом печени, в пациентов с быстрым диурезом, в случае неадекватного перорального поступления электролитов и в пациентов, получающих одновременную терапию кортикостероидами или AКТГ. Особенно высокий риск гипокалиемии существует в пациентов с синдромом пролонгации QT, врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия повышает кардиотоксичность гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском гипокалиемии показан более частый контроль уровня калия в плазме крови, начиная через неделю после начала терапии.

При жаркой погоде в пациентов, склонных к отекам, может возникать слабая гипонатриемия. Дефицит хлора обычно является слабым и не требует лечения.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочей и могут вызвать периодическое слабое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Перед проведением анализа паратиреоидной функции применение тиазидов следует прекратить.

Показано, что тиазиды повышают выведение магния с мочей, что может привести к гипомагниемии.

Красная волчанка. Сообщалось, что при применении тиазидов происходит обострение или активация системной красной волчанки.

Aнтидоппинговый тест. Гидрохлортиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может приводит к положительному результата допинг-теста.

Другое. В пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без такового могут возникать реакции чувствительности.

Изредка при применении тиазидных диуретиков сообщали о фотосенсибилизации. Если при лечении возникают фотосенсибилизация, рекомендуется прекратить терапию. Если признано необходимым возобновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности вот солнечного или искусственного УФ-излучения.

Острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлортиазид, который является сульфаниламидом, связывали с реакцией идиосинкразии, что приводило к острой переходной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают в себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают обычно в течение промежутка времени вот нескольких часов к одной недели после начала лечения. Нелеченая острая глаукома может привести к стойкой потере зрения.

Предже всего нужно как можно быстрее отменить гидрохлортиазид. В случае, если внутриглазное давление не контролируется, может возникнуть необходимость немедленного терапевтического или хирургического лечения. Фактором черточка развития закрытоугольной глаукомы также является наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллинам.

Йод, связанный с белком. Тиазиды могут уменьшать уровни связанного с белком йода без признаков нарушения со стороны щитовидной железы.

Немеланомный рак кожи.

Результаты фармакоэпидемиологического исследований показали сопутствующую дозозависимую связь между применением гидрохлоротиазида и возникновением базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть причиной развития таких патологий. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид отдельно или в комбинации со вторыми лекарственными средствами, следует проинформировать о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на предмет новых очагов поражения, а также изменений в уже имеющихся, и сообщать о любых подозрительных поражения кожи.

Подозрительные поражения кожи подлежат гистологическому исследованию с помощью биопсии.
Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и УФ‑лучами и использовать надлежащую защиту в случае пребывания под солнечными лучами и УФ-лучами с целью минимизации черточка рака кожи.

Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов с раком кожи в анамнезе(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества. Небиар Плюс содержит лактозы моногидрат. Это лекарственное средство не следует принимать пациентам, которые имеют достаточно редкую наследственную непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы - галактозы.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Применение при беременности

Отсутствуют достаточные данные о применении препарата Небиар Плюс 5/12,5 беременными женщинами. Исследования на животных двух отдельных компонентов недостаточны для установления влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию.

Небиволол

Для выявления потенциальной опасности небиволола данных об эго применении беременными женщинами недостаточно. Однако ожидается, что небиволол может влиять на беременность и плод/новорожденного. В целом бета- блокаторы уменьшают плацентарную перфузию, с чем связаны задержание роста, внутриутробная смерть, выкидыш или преждевременные роды. В плода/новорожденного могут возникать побочные эффекты(например гипогликемия и брадикардия). Если лечение блокаторами беты необходимо, желательно применять
β1 - селективные блокаторы адренорецепторов.

Небиволол не следует применять беременным без необходимости. Если лечение небивололом признано необходимым, следует контролировать маточно- плацентарный кровоток и рост плода. В случае угрожающих воздействий на течение беременности или плод необходимо применять альтернативное лечение. Следует проводит тщательный мониторинг новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии в целом следует ожидать в первые 3 дня.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида беременными ограничен, особенно по применению в первом триместре. Исследования на животных недостаточны.

Гидрохлортиазид проходит через плаценту. Исходя из механизма фармакологического действия, эго применение во втором и третьем триместрах может ухудшать фето-плацентарную перфузию и вызвать в плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или позднем токсикозе беременной из-за черточка уменьшения объема плазмы и плацентарной гипоперфузии без полезного влияния на течение болезни.

Гидрохлортиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии в беременных, за исключением редких ситуаций, когда нельзя применять другое лечение.

Применение при лактации

Неизвестно, попадает небиволол ли в грудное молоко человека. Исследования в животных показали, что небиволол выделяется в грудное молоко. Большинство бета-блокаторов, особенно липофильные соединения типа небиволола, проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени.

Гидрохлортиазид попадает в грудное молоко в небольших количествах. Большие дозы тиазидов, вызывающих интенсивный диурез, могут подавят выработку молока.

Применять лекарственное средство Небиар Плюс 5/12,5 при кормлении грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и работать со вторыми техническими средствами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с техническими средствами следует учесть, что при антигипертензивной терапии могут иногда возникать головокружение и усталость.

Способ применения и дозы

Небиар Плюс 5/12,5 предназначен для пациентов, в которых артериальное давление адекватно контролируется совместным применением 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлортиазида.

Следует принимать 1 таблетка(5 мг/ 12,5 мг) в сутки, желательно - в один и то же время. Препарат можно принимать во время еды.

Больные с почечной недостаточностью. Небиар Плюс не 5/12,5 должны применять пациенты с тяжелой почечной недостаточностью.

Больные с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата таким пациентам ограничен, поэтому применение для таких пациентов противопоказано.

Больные пожилого возраста. Из-за недостаточного опыта применения препарата больным в возрасте вот 75 течение эго применение требует осторожности и тщательного контроля.

Дети. Исследования по применению препарата детям и подросткам не проводились, поэтому для этой возрастной группы препарат не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы.

Отсутствуют данные о передозировке небиволола. Симптомы передозировки бета-блокаторов: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

С передозировкой гидрохлортиазида связано электролитное истощение(гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие избыточного диуреза. Самыми распространенными симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводит к мышечным спазмам и/или сердечной аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или соответствующих антиаритмических препаратов.

Лечение.

В случае передозировки или повышенной чувствительности за пациентом следует вести тщательное наблюление в условиях интенсивной терапии. Необходимо контролировать уровень глюкозы. Следует проводит мониторинг сывороточных электролитов и креатинина. Всасывание остатков препарата, которые все еще остаются в желудочно-кишечном тракте, можно предупредить путем промывания желудка и применения активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться искусственное дыхание. Брадикардию или массивные вагусные реакции следует лечить введением атропина или метилатропина.

Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением плазмы/плазмозаменителей, а при необходимости - катехоламинов. Необходимо корректировать нарушения баланса электролитов. Влияния бета-блокаторов можно противодействовать путем медленного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, к достижения желаемого эффекта. В тяжелых случаях, трудно поддающихся лечению, изопреналин следует сочетать с допамином. Если и это не дает желаемого эффекта, следует рассмотреть целесообразность введения 50-100 мкг/кг глюкагона. В случае необходимости инъекцию следует повторит в течение часа, а затем(при необходимости) провести инфузию 70 мкг/кг/ч глюкагона. В крайне тяжелых случаях брадикардии, резистентной к лечению, можно установит искусственный водитель ритма.

Побочные реакции

Побочные реакции приведены отдельно для каждой активной субстанции.

Небиволол

Побочные реакции после монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были вот слабой к средней степени выраженности. Они приведены в таблице нижет и классифицированы по системам органов и частоте возникновения.

Кроме этого, сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β‑адренорецепторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, охлаждение/ цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность по типу пропранолола.

Гидрохлортиазид

При применении гидрохлортиазида в качестве монотерапии сообщали о нижеприведенных побочных реакциях.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Нарушения иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушение метаболизма и пищеварения: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение баланса электролитов(включая гипокалиемию, гипонатриемию, гипомагниемию, гипохлоремию, гиперкальциемию), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения : апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбуждение, нарушение сна.

Нарушения нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, запятая, головная боль, головокружение, парестезии, парез.

Нарушения со стороны органов зрения: ксантопсия, нечеткость зрения, миопия(обострение), уменьшение слезоотделения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах, вертиго.

Сердечные нарушения : сердечная аритмия, учащенное сердцебиение.

Сосудистые нарушения : ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболизм, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, интерстициальная легочная болезнь, отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечника, метеоризм, сиаладенит, панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: холестатическая желтуха, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожная красная волчанка, некротизированный васкулит, токсический эпидермальный некролиз.

Мышечно - скелетные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костищ : мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гликозурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение эректильной функции.

Общие нарушения : астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Лабораторные показатели : изменения в кардиограмме, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови.

Немеланомный рак кожи : по данным эпидемиологических исследований наблюдается зависимость возникновения немеланомного рака кожи вот общей дозы гидрохлортиазида(совокупный доза- эффект) (см. раздел "Особенности применения").

Срок годности. 3 года с даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОАО "Киевмедпрепарат"(производство(фасовка) из продукции in bulk фирмы- производителя Балканфарма-Дупница АД, Болгария).

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

Заявитель. ООО "АРТЕРИУМ ЛТД".

Местонахождение заявителя. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.