Небиар®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НЕБІАР®

(NEBIAR)

Состав

действующее вещество: небиволол;

1 таблетка содержит: небиволол(в виде небиволола гидрохлорида) - 5 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводен(силикагель коллоидный безводный); магния стеарат; натрия кроскармелоза; полиетиленгликоль(ПЭГ 6000); лактоза, моногидрат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, диаметром 9 мм, с крестообразной черточкой с одной стороны таблетки и логотипом "N5" - из второго.

Фармакотерапевтична группа. Селективные блокаторы β-адренорецепторив.

Код АТХ С07А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небіволол являет собой рацемат, который состоит из двух энантиомеров, : SRRR- небивололу(D‑небиволол ) и RSSS- небивололу(L- небиволол). Он сочетает два фармакологических свойства:

- благодаря D- энантиомеру небиволол являются конкурентным и селективным блокатором β1‑адренорецептора;

- благодаря L- энантиомеру он имеет мягкие вазодилаторни свойства в результате метаболического взаимодействия из L- аргинином/ оксидом азота(NO).

При одноразовом и повторном применении небивололу снижается частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия и при нагрузке как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у лиц с артериальной гипертензию. Антигипертензивный эффект при долговременном лечении хранится. В терапевтических дозах α-адренергичний антагонизма не наблюдается. Во время кратковременного и длительного лечения небивололом у больных с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Невзирая на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшения сердечных выбросов в состоянии спокойствия и при нагрузке ограничено в виду увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы сравнительно с другими блокаторами β-адренорецепторив еще недостаточно изучено. У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредствованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена. Применение небивололу как дополнение к стандартной терапии хронической сердечной недостаточности со снижением фракции выбросов левого желудочка или без такой существенно продлевало время до наступления летального следствия или госпитализации, связанной с сердечно-сосудистой патологией. Действие небивололу не зависит от возраста, пола или показателя фракции выбросов левого желудочка. У больных, которые получали небиволол, установлено снижение частоты случаев внезапного летального следствия.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присущая симпатомиметическая активность.

В экспериментах іn vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не имеет мембраностабилизувальной активности.

У здоровых добровольцев небиволол не обнаруживает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Доступные доклинические и клинические данные относительно больных гипертонией не свидетельствуют о негативном влиянии небивололу на эректильную функцию.

Фармакокинетика.

После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небивололу. На всасывание небивололу еда не влияет, потому его можно принимать с едой или без еды. Небіволол полностью метаболизуеться, частично с образованием активных гидроксиметаболитив. Метаболизм небивололу происходит путем ациклического или ароматического гидроксилирования, N- деалкилирования и глюкуронування; кроме того, образуются глюкурониди гидроксиметаболитив. Метаболизм небивололу путем гидроксилирования поддается генетическому окислительному полиморфизму, который зависит от CYP2D6. Биодоступность перорально примененного небивололу представляет 12 % у лиц с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом. При достижении стойкого состояния(steady - state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме неизмененного небивололу у лиц с медленным метаболизмом приблизительно в 23 разы выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учесть сумму неизменного лекарственного средства и его активных метаболитив, то разница максимальной концентрации в плазме складывает от 1,3 до 1,4 раз. Учитывая отличия в степенях метаболизма, дозу врачебного средстве Небіар® следует корегувати всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента : потому лицам с медленным метаболизмом могут быть нужны низшие дозы.

У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения энантиомеров небивололу представляют в среднем 10 часы. У лиц с медленным метаболизмом это значение в 3-5 разы выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS- энантиомера несколько более высока, чем концентрация SRRR- энантиомера. У лиц с медленным метаболизмом эта разница больше.

У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения гидроксиметаболитив обоих энантиомеров представляют в среднем 24 часы, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения приблизительно в 2 разы больше.

Стойкий уровень в плазме в большинстве пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитив - в течение нескольких дней.

Концентрация в плазме, которая представляет от 1 до 30 мг небивололу, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небивололу не влияет.

В плазме оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR- небивололу представляет 98,1 %, а для RSSS- небивололу - 97,9 %.

Через неделю после применения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % - с калом. Выведение неизмененного небивололу почками представляет менее 0,5 % дозы.

Доклинические данные из безопасности.

Доклинические данные, основанные на общепринятых исследованиях генотоксичности и канцерогенности, не выявили опасности для человека.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность легкой степени или умеренной степени тяжести, как дополнение к стандартным методам лечения больных в возрасте от 70 лет.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства;

- печеночная недостаточность или ограничение функции печенки;

- острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, которые требуют внутривенного введения действующих веществ с позитивным инотропным эффектом;

- синдром слабости синусового узла, в том числе синоаурикулярна блокада, АВ-блокада ІІ-ІІІ степени(без искусственного водителя ритма);

- бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;

- нелеченая феохромоцитома;

- метаболический ацидоз;

- брадикардия(к началу лечения частота сердечных сокращений менее 60 уд/хв);

- артериальная гипотензия(систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);

- тяжелые нарушения периферического кровообращения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется одновременное приложение:

а) с антиаритмичными препаратами И классу(хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) - может усилиться действие на АВ-провідність и увеличиться негативный инотропный эффект;

б) с антагонистами кальция типа верапамил/дилтиазем - негативное действие на АВ-провідність и сократительность миокарда. Внутривенное введение верапамилу пациентам, которые принимают β‑адреноблокатори, может привести к значительной артериальной гипотензии и АВ-блокади;

в) с гипотензивными препаратами центрального действия(клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдофа, рилменидин) - может привести к усилению сердечной недостаточности в результате уменьшения частоты сердечных сокращений, ударного объема и вазодилатации. При внезапной отмене, в частности перед окончанием применения β-адреноблокаторив, достоверность роста артериального давления(синдром отмены) может повышаться.

При одновременном приложении следует быть осторожными:

а) с антиаритмичными препаратами ІІІ класса(амиодарон) - может усиливаться влияние на АВ‑проводимость;

б) из галогенованими летучими анестетиками - может подавлять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. Если пациент применяет Небіар®, то об этом следует проинформировать анестезиолога;

в) с инсулином и пероральными антидиабетическими средствами - хотя Небіар® и не влияет на уровень глюкозы в крови, все-таки он может маскировать такие симптомы гипогликемии как тахикардия и усиленное сердцебиение;

г) из баклофеном(антиспастическое средство), амифостином(дополнительное противоопухолевое средство) - одновременное их приложение с антигипертензивными средствами может привести к значительному снижению артериального давления, потому дозу антигипертензивных средств нужно соответственно откорректировать.

При одновременном приложении следует учитывать:

а) гликозиды группы наперстянки - замедляется АВ-провідність, однако клинические исследования указаний относительно этого взаимодействия не дали. Небіволол не влияет на кинетику дигоксина;

б) антагонисты кальция типа дигидропиридину(амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) - повышается риск артериальной гипотензии, а у больных с сердечной недостаточностью может ухудшиться насосная функция желудочков;

в) антипсихотические, антидепрессанты(трициклични антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазину) - может повышаться антигипертензивное действие(принцип добавления эффектов);

г) нестероидные противовоспалительные средства - не влияют на антигипертензивное действие Небіару;

д) симпатомиметики - могут противодействовать антигипертензивному действию β-адреноблокаторив. Действующие вещества с β-адренергичной действием могут привести к беспрепятственной α-адренергичной активности симпатомиметиков с наличием как α-, так и β-адренергичних эффектов(опасность развития артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).

Взаимодействия, предопределенные фармакокинетикой препарата, :

- поскольку в процессе метаболизма небивололу участвует изофермент CYP2D6, то общее применение препаратов, которые подавляют этот фермент(пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), повышает уровень небивололу в плазме крови и таким образом повышает риск возникновения чрезмерной брадикардии и других побочных реакций;

- циметидин повышает уровень небивололу в плазме крови, но без изменения клинической эффективности. Ранітидин не влияет на фармакокинетику небивололу;

- при условии, если Небіар® применять во время еды, а антацидное средство - между приемами еды, эти препараты можно назначать вместе;

- при одновременном применении небивололу и никардипину незначительно повышались концентрации обеих субстанций в плазме крови без изменения клинической эффективности;

- одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазиду не влияет на фармакокинетику небивололу;

- небиволол не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику варфарину.

Особенности применения

Общими для блокаторов b- адренорецепторов являются нижеследующие предупреждения и меры пресечений.

Поддерживание блокады β-адренорецепторив уменьшает риск нарушений сердечного ритма во время введения в наркоз и интубации. При подготовке к хирургическому вмешательству применения блокаторов β-адренорецепторив следует прекратить не меньше чем за 24 часы. Осторожность нужна при применении отдельных анестетикив, которые вызывают притеснение миокарда, таких как циклопропан, эфир или трихлорэтилен. Появление вагусных реакций у пациента можно предупредить с помощью внутривенного введения атропина.

Как правило, пациентам с нелеченой хронической сердечной недостаточностью блокаторы β‑адренорецепторов не следует назначать, пока их состояние не станет стабильным. Прекращать терапию блокатором β-адренорецепторив пациентам, которые имеют ишемическую болезнь сердца, следует постепенно, то есть в течение 1-2 недель. В случае необходимости, чтобы предотвратить обострение заболевания, рекомендуется одновременно начинать лечение препаратом-заменителем. Блокаторы β‑адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если пульс в состоянии спокойствия снижается до 50-55 ударов за минуту та/або у пациента развиваются симптомы, которые указывают на брадикардию, то дозу рекомендуется уменьшить. Блокаторы β‑адренорецепторов следует применять с осторожностью при лечении: а) пациентов с нарушениями периферического кровообращения(болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение отмеченных заболеваний; б) пациентов с атриовентрикулярной блокадой И степени в связи с негативным влиянием блокаторов β‑адренорецепторов на проводимость; в) больных стенокардией Принцметала в результате беспрепятственной вазоконстрикции коронарных артерий, опосредствованной через a‑адренорецепторы, : блокаторы β-адренорецепторив могут увеличивать частоту и длительность нападений стенокардии.

Комбинация небивололу с антагонистами кальция типа верампамилу и дилтиазему, с антиаритмичными средствами И группы, а также с гипотензивными средствами центрального действия не рекомендуется вообще.

Небіар® не влияет на содержимое глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Невзирая на это, необходимо быть осторожным при применении его для лечения больных этой категории, поскольку небиволол может маскировать некоторые признаки гипогликемии, например тахикардию и усиленное сердцебиение. Блокаторы b- адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гиперфункции щитовидной железы. При внезапном прекращении терапии эти симптомы могут усилиться.

Пациентам с обструктивными заболеваниями дыхательных путей блокаторы β‑адренорецепторов следует применять с осторожностью, потому что может усилиться констрикция дыхательных путей.

В начале лечения хронической сердечной недостаточности небивололом необходим регулярный надзор за больным. Без неотложной надобности не следует резко прекращать лечения.

Больным псориазом в анамнезе назначать β-адреноблокатори следует только после того, как ситуация будет тщательным образом взвешена. Блокаторы β-адренорецепторив могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Препарат содержит лактозы моногидрат, потому его не следует принимать больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом в организме лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Фармакологические эффекты небивололу могут негативно повлиять на ход беременности, плод и младенца, потому его следует применять лишь тогда, когда польза от применения преобладает потенциальный риск для плода. Если лечение небивололом необходимо, следует проводить наблюдение за маточно-плацентарным кровообращением и за ростом плода. При подтверждении негативного действия необходимо рассмотреть вопрос о лечении альтернативными препаратами. За младенцем нужно тщательным образом наблюдать и иметь в виду, что таких симптомов как гипогликемия и брадикардия можно ожидать в течение первых 3 суток.

Период лактации. Неизвестно, или выводится небиволол в грудное молоко человека. Исследования у животных показали, что небиволол выводится в грудное молоко. Большинство блокаторов беты, соединения особенно липофилов типа небивололу, проникают в грудное молоко, хотя и в разной мере. Поэтому во время лечения небивололом кормить груддю не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующих исследований не проводили. Исследования из фармакодинамики показали, что небиволол не влияет на психомоторную функцию. Однако следует учитывать, что иногда возможные головокружения и ощущения усталости.

Способ применения и дозы

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Взрослым пациентам принимать 1 таблетку Небіар® (5 мг небивололу) на сутки, в случае возможности в одно и то же время. Препарат можно принимать во время еды. Гипотензивный эффект становится явным через 1-2 недели лечения, но иногда оптимальное действие наблюдается лишь через 4 недели.

Комбинация с другими антигипертензивными средствами. Небіар® можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. До этого времени дополнительный гипотензивный эффект наблюдался только при его комбинации из 12,5-25 мг гидрохлоротиазиду.

Пациенты с почечной недостаточностью. Рекомендованная начальная доза представляет 2,5 мг на сутки. В случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата таким пациентам ограничен, потому небиволол противопоказанный.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет). Для этой группы больных рекомендованная начальная доза представляет 2,5 мг на сутки, а в случае необходимости ее можно увеличить до 5 мг. Через недостаточный опыт применения препарата пациентам в возрасте от 75 лет его приложения требует осторожности и тщательного контроля.

Хроническая сердечная недостаточность.

Лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с медленного титрования дозы к достижению индивидуальной оптимальной пидтримуючеи дозы. Таким больным следует назначать препарат в случае, если наблюдается хроническая сердечная недостаточность без эпизодов ее острой декомпенсации в течение последних 6 недели. Врач должен иметь опыт лечения сердечной недостаточности. Пациенты, которые применяют другие сердечно-сосудистые средства(диуретики, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ), должны иметь уже подобранную дозу этих лекарств в течение последних 2 недель, прежде чем начнется их лечение Небіаром. Начальное титрование дозы следует проводить по нижеследующей схеме, выдерживая при этом интервалы от 1 до 2 недель и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: 1,25 мг небивололу на сутки можно увеличить до 5 мг на сутки, а в дальнейшем - до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная доза представляет 10 мг на сутки. В начале лечения и при каждом повышении дозы больной должен не менее 2 часов находиться под надзором опытного врача, чтобы удостовериться в том, что клиническое состояние остается стабильным(особенно это касается артериального давления, частоты сердечных сокращений, нарушения проводимости миокарда, а также усиления симптомов сердечной недостаточности). Появление побочных реакций может привести к тому, что не всех пациентов можно лечить наивысшими рекомендованными дозами. В случае необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно опять уменьшить или опять к ней вернуться. При усилении симптомов сердечной недостаточности или при непереносимости препарата в фазе его титрования дозу небивололу рекомендуется сначала уменьшить или, в случае необходимости, немедленно отменить препарат(при появлении тяжелой гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком легких, при появлении кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или АВ-блокади). Лечения небивололом не следует прекращать внезапно, поскольку это может привести к усилению симптомов сердечной недостаточности. Если отмена препарата необходима, то дозу следует поэтапно уменьшить до два раза на неделю. Как правило, лечение хронической сердечной недостаточности небивололом является длительным.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку титрование дозы к максимально переносимой происходит индивидуально, ее коррекция при почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести не нужна. Опыту применения препарата больным тяжелой почечной недостаточностью(уровень креатинина сыворотки ≥ 250 мкмоль/л) нет, потому применение небивололу таким больным не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Больным с печеночной недостаточностью применения небивололу противопоказано через ограниченный опыт применения.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет). Поскольку титрование дозы к максимально переносимой происходит индивидуально, ее коррекция у лиц пожилого возраста не нужна.

Деть.

Исследования относительно применения препарата детям и подросткам не проводили, потому для этой возрастной группы препарат не рекомендуется.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки небивололу нет.

При передозировке β-адреноблокаторив наблюдаются: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность. Лечение передозировки : промывание желудка, назначения активированного угля и слабительных средств. Искусственная вентиляция легких также может быть нужна. Рекомендуется контроль за уровнем глюкозы в крови. В случае необходимости проводить интенсивную терапию в условиях стационара : при брадикардии и повышенной ваготонии - введение атропина или метилатропина, при гипотензии и шоке - внутривенное введение плазмозаменителей и катехоламинов. Бета-блокуючу действие можно прекратить путем медленного внутривенного введения изопреналину гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/хв, или добутамину, начиная с дозы 2,5 мкг/хв, к достижению ожидаемого эффекта. В резистентных случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если вышеупомянутые мероприятия не помогают, следует назначать глюкагон из расчета 50-100 мкг/кг, если нужно - инъекцию можно повторить на протяжении часа и, в случае необходимости, провести внутривенную инфузию глюкагону из расчета 70 мкг/кг/год. В экстремальных случаях резистентной к терапии брадикардии можно подключить искусственного водителя ритма.

Побочные реакции.

Побочные реакции при эссенциальной артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности приведены отдельно через отличия патологических процессов, которые лежат в основе этих заболеваний.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Кроме этого, сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β‑адреноблокаторами, : галлюцинации, психозы, спутывание сознания, похолодания/ цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и окуло-мукокутанна токсичность по практололовим типу.

Хроническая сердечная недостаточность.

Сведения о побочных реакциях у пациентов, больных сердечной недостаточностью, были получены во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе каких 1067 больных получали небиволол и 1061 больной - плацебо. Самыми частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, которые получали небиволол, были брадикардия и головокружение.

Побочные реакции, которые хотя бы потенциально связаны с применением препарата, и такие, которые рассматривались как характерные и значимые при лечении хронической сердечной недостаточности, :

- усиление сердечной недостаточности наблюдалось в 5,5 % пациентов, которые получали небиволол, и в 5,2 % пациентов, которые получали плацебо;

- ортостатическая гипотензия имела место в 2,1 % пациентов, которые получали небиволол, и у 1 % пациента, который получал плацебо;

- непереносимость лекарственного средства наблюдалась в 1,6 % пациентов, которые получали небиволол, и в 0,8 % пациентов, которые получали плацебо;

- АВ-блокада И степени наблюдалась в 1,4 % пациентов, которые получали небиволол, и в 0,9 % пациентов, которые получали плацебо;

- отеки нижних конечностей имели место у 1 % пациента, который получал небиволол, и в 0,2 % пациентов, которые получали плацебо.

Срок пригодности. 3 годы из даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. 3 блистеры по 10 таблетки вместе с инструкцией для медицинского приложения помещены в пачку.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Київмедпрепарат"(производство из продукции in bulk фирмы-производителя АКТАВІС ЛТД, Мальта, фирмы-производителя "Балканфарма-Дупніца" АД, Болгария).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

Заявитель. ООО "АРТЕРІУМ ЛТД".

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

НЕБИАР

(NEBIAR)

Состав

действующее вещество: небиволол;

1 таблетка содержит : небиволол(в виде небиволола гидрохлорида) - 5 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный(силикагель коллидный безводный); магния стеарат; натрия кроскармеллоза; полиэтиленгликоль(ПЭГ 6000); лактоза, моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, диаметром 9 мм, с крестообразной риской с одной стороны таблетки и логотипом "N5" - с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы β-адренорецепторов.

Код АТХ С07А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR- небиволола(D‑небиволол) и RSSS- небиволола(L- небиволол). Вон объединяет два фармакологических свойства:

- благодаря D - энантиомеру небиволол является конкурентным и селективным блокатором β1‑адренорецепторов;

- благодаря L - энантиомеру вон обладает мягкими вазодилатирующими свойствами вследствие метаболического взаимодействия с L- аргинином/ оксидом азота(NO).

При однократном и повторном применении небиволола снижается частота сердечных сокращений в состоянии покоя и при нагрузке как в лиц с нормальным артериальным давлением, так и в лиц с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект при длительном лечении сохраняется. В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается. Во время кратковременного и длительного лечения небивололом в больных с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено по причине увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению со вторыми блокаторами β‑адренорецепторов еще недостаточно изучено. В пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота; в пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена. Применение небиволола в качестве дополнения к стандартной терапии хронической сердечной недостаточности со снижением фракции выброса левого желудочка или без таковой существенно удлиняло время к наступления летального исхода или госпитализации, связанной с сердечно-сосудистой патологией. Действие небиволола не зависит вот возраста, пола или показателя

фракции выброса левого желудочка. В больных, получавших небиволол, установлено снижение частоты случаев внезапного летального исхода.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присуща симпатомиметическая активность.

В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не имеет мембраностабилизирующей активности.

В здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на способность переносит максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Доступные доклинические и клинические данные относительно больных c гипертонией не свидетельствуют об отрицательном влиянии небиволола на эректильную функцию.

Фармакокинетика.

После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. На всасывание небиволола пища не влияет, поэтому эго можно принимать с едой или без еды. Небиволол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем ациклического или ароматического гидроксилирования, N- деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем гидроксилирования подвергается генетическому окислительному полиморфизму, который зависит вот CYP2D6. Биодоступность перорально введенного небиволола составляет 12 % в лиц с быстрым метаболизмом и является свиты полной в лиц с медленным метаболизмом. При достижении устойчивого состояния(steady - state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме неизмененного небиволола в лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем в лиц с быстрым метаболизмом. Если учесть сумму неизмененного лекарственного средства и эго активных метаболитов, то разница максимальной концентрации в плазме составляет вот 1,3 до 1,4 раз. Учитывая различия в степенях метаболизма, дозу лекарственного средства Небиар® следует корректировать всегда в зависимости вот индивидуальных потребностей пациента: поэтому лицам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.

В лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 часов. В лиц с медленным метаболизмом это значение в 3-5 раз больше. В лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS - энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR - энантиомера. В лиц с медленным метаболизмом эта разница больше.

В лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров представляют в среднем 24 часа, а в лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раза больше.

Устойчивый уровень в плазме в большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитов - в течение нескольких дней.

Концентрация в плазме, которая составляет вот 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небиволола не влияет.

В плазме оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR- небиволола составляет 98,1 %, а для RSSS- небиволола - 97,9 %.

Через неделю после применения 38 % дозы выводится с мочей и 48 % - с калом. Выведение неизмененного небиволола почками составляет менее 0,5 % вот дозы.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные, основанные на общепринятых исследованиях генотоксичности и канцерогенности, не выявили опасности для человека.

Клинические характеристики

Показания

Эссенциальная артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность легкой степени или средней степени тяжести, в дополнение к стандартным методам лечения больных в возрасте вот 70 течение.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вторым компонентам лекарственного средства;

- печеночная недостаточность или ограничение функции печени;

- острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом;

- синдром слабости синусового узла, в том числе синоаурикулярная блокада, АВ-блокада II - III степени(без искусственного водителя ритма);

- бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;

- нелеченая феохромоцитома;

- метаболический ацидоз;

- брадикардия(к началу лечения частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин);

- артериальная гипотензия(систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.);

- тяжелые нарушения периферического кровообращения.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется одновременное применение:

а) с антиаритмическими препаратами I класса(хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) - может усилится действие на АВ-проводимость и увеличиться отрицательный инотропный эффект;

б) с антагонистами кальция типа верапамил/дилтиазем - негативное воздействие на АВ‑проводимость и сократимость миокарда. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим β- адреноблокаторы, может привести к значительной артериальной гипотензии и АВ- блокады;

в) с гипотензивными препаратами центрального действия(клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдофа, рилменидин) - может привести к усилению сердечной недостаточности вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений, ударного объема и вазодилатации. При внезапной отмене, в частности перед окончанием применения β‑адреноблокаторов, вероятность роста артериального давления(синдром отмены) может повышаться.

При одновременном применении следует быть осторожными:

а) с антиаритмическими препаратами III класса(амиодарон) - может усиливаться влияние на АВ-проводимость;

б) с галогенированными летучими анестетиками - может угнетать рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. Если больной применяет Небиар®, то об этом следует проинформировать анестезиолога;

в) с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами - хотя Небиар® и не влияет на уровень глюкозы в крови, все-таки вон может маскировать такие симптомы гипогликемии как тахикардия и усиленное сердцебиение;

г) с баклофеном(антиспастическое средство), амифостином(дополнительное противоопухолевое средство) - одновременное их применение с антигипертензивными средствами может привести к значительному снижению артериального давления, поэтому дозу антигипертензивных средств нужно откорректировать.

При совместном применении следует учитывать:

а) гликозиды группы наперстянки - замедляется АВ-проводимость, однако клинические исследования указан по этому взаимодействию не дали. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина;

б) антагонисты кальция типа дигидропиридина(амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) - повышается риск артериальной гипотензии, а в больных с сердечной недостаточностью может ухудшиться насосная функция желудочков;

в) антипсихотические, антидепрессанты(трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина) - может повышаться антигипертензивное действие(принцип добавления эффектов);

г) нестероидные противовоспалительные средства - не влияют на антигипертензивное действие Небиара;

д) симпатомиметики - могут противодействовать антигипертензивному действию β‑адреноблокаторов. Действующие вещества с β-адренергическим действием могут привести к беспрепятственной α-адренергической активности симпатомиметиков с наличием как α-, так и β-адренергических эффектов(опасность развития артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).

Взаимодействия, обусловленные фармакокинетикой препарата:

- поскольку в процессе метаболизма небиволола принимает участие изофермент CYP2D6, совместное применение препаратов, подавляющих этот фермент(пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), повышает уровень небиволола в плазме крови и таким образом повышает риск возникновения чрезмерной брадикардии и вторых побочных реакций;

- циметидин повышает уровень небиволола в плазме крови, но без изменения клинической эффективности. Ранитидин не влияет на фармакокинетику небиволола;

- при условии, если Небиар® применять во время еды, а антацидное средство - между приемами пищи, эти препараты можно назначат вместе;

- при совместном применении небиволола и никардипина незначительно повышались концентрации обоих субстанций в плазме крови без изменения клинической эффективности;

- одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола;

- небиволол не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

Особенности применения

Общими для блокаторов b- адренорецепторов являются следующие предупреждения и меры предосторожности.

Поддержание блокады β-адренорецепторов уменьшает риск нарушений сердечного ритма во время введения в наркоз и интубации. При подготовке к хирургическому вмешательству применение блокаторов β-адренорецепторов следует прекратить не менее чем за 24 часа. Осторожность нужна при применении отдельных анестетиков, вызывающих угнетение миокарда, таких как циклопропан, эфир или трихлорэтилен. Появление вагусных реакций в пациента можно предупредить с помощью внутривенного введения атропина.

Как правило, пациентам с нелеченной хронической сердечной недостаточностью блокаторы β‑адренорецепторов не следует назначат, пока их состояние не станет стабильным. Прекращать терапию блокаторами β-адренорецепторов пациентам, которые имеют ишемическую болезнь сердца, следует постепенно, то есть в течение 1-2 недель. В случае необходимости, чтобы предотвратить обострение заболевания, рекомендуется одновременно начинать лечение препаратом-заменителем. Блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если пульс в состоянии покоя снижается до 50-55 ударов в минуту и/или в пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, то дозу рекомендуется уменьшить. Блокаторы β‑адренорецепторов следует применять с осторожностью при лечении: а) пациентов с нарушениями периферического кровообращения(болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение указанных заболеваний; б) пациентов с атриовентикулярной блокадой I степени в связи с негативным влиянием блокаторов β-адренорецепторов на проводимость; в) больных стенокардией Принцметалла вследствие беспрепятственной вазоконстрикции коронарных артерий, опосредованной через a‑адренорецепторы: блокаторы β-адренорецепторов могут увеличивать частоту и продолжительность приступов стенокардии.

Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верампамила и дилтиазема, с антиаритмическими средствами I группы, а также с гипотензивными средствами центрального действия не рекомендуется вообще.

Небиар® не влияет на содержание глюкозы в крови в больных сахарным диабетом. Несмотря на это, необходимо быть осторожным при эго применении для лечения больных этой категории, поскольку небиволол может маскировать некоторые симптомы гипогликемии, например тахикардию и усиленное сердцебиение. Блокаторы β‑адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гиперфункции щитовидной железы. При внезапном прекращении терапии эти симптомы могут усилится.

Пациентам с обструктивными заболеваниями дыхательных путей блокаторы β‑адренорецепторов следует применять с осторожностью, потому что может усилится констрикция дыхательных путей.

В начале лечения хронической сердечной недостаточности небивололом необходимо регулярное наблюдение за больным. Без необходимости не следует резко прекращать лечение.

Больным псориазом в анамнезе назначат β- адреноблокаторы следует только после того, как ситуация будет тщательно взвешена. Блокаторы β-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому эго не следует принимать больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом в организме лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы - галактозы.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Беременность. Фармакологические эффекты небиволола могут негативно повлиять на течение беременности, плод и младенца, поэтому эго следует применять только тогда, когда польза вот применения превышает потенциальный риск для плода. Если лечение небивололом необходимо, следует проводит наблюдения за маточно- плацентарным кровообращением и за ростом плода. При подтверждении негативного воздействия необходимо рассмотреть вопрос о лечении альтернативными препаратами. За младенцем нужно тщательно наблюдать и иметь у вида, что таких симптомов как гипогликемия и брадикардия можно ожидать в течение первых 3 суток.

Период лактации. Неизвестно, выводится небиволол в грудное молоко. Исследования в животных показали, что небиволол выводится в грудное молоко. Большинство бета-блокаторов, особенно липофильные соединения типа небиволола, проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени. Поэтому во время лечения небивололом кормить грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Соответствующих исследований не проводили. Исследования по фармакодинамике показали, что небиволол не влияет на психомоторную функцию. Однако следует учитывать, что иногда возможны головокружение и чувство усталости.

Способ применения и дозы

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Взрослым пациентам принимать 1 таблетка Небиар® (5 мг небиволола) в сутки, по возможности в один и то же время. Препарат можно принимать во время еды. Гипотензивный эффект становится явным через 1-2 недели лечения, но иногда оптимальное действие наблюдается только через 4 недели.

Комбинация со вторыми антигипертензивными средствами. Небиар® можно применять как для монотерапии, так и в комбинации со вторыми гипотензивными средствами. К этому времени дополнительный гипотензивный эффект наблюдался только при эго комбинации с 12,5-25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с почечной недостаточностью. Рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. В случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата таким пациентам ограничен, поэтому небиволол противопоказан.

Пациенты пожилого возраста(старше 65 течение). Для этой группы больных рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки, а в случае необходимости ее можно увеличить до 5 мг. Из-за недостаточного опыта применения препарата пациентам старше 75 течение эго применение требует осторожности и тщательного контроля.

Хроническая сердечная недостаточность.

Лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с медленного титрования дозы к достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Таким больным следует назначат препарат в случае, если наблюдается хроническая сердечная недостаточность без эпизодов ее острой декомпенсации в течение последних 6 недель. Врач должен иметь опыт лечения сердечной недостаточности. Пациенты, получающие другие сердечно- сосудистые средства(диуретики, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II), должны иметь уже подобранную дозу этого лекарства в течение последних 2 недель, прежде чем начнется их лечения Небиаром. Исходное титрование дозы следует проводит по нижеследующей схеме, выдерживая при этом интервалы вот 1 до 2 недель и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: 1,25 мг небиволола в сутки можно увеличить до 5 мг в сутки, а в дальнейшем - до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг в сутки. В начале лечения и при каждом повышении дозы больной должен не менее 2 часов находится под наблюдением опытного врача, чтобы убедиться в том, что клиническое состояние остается стабильным(особенно это касается артериального давления, частоты сердечных сокращений, нарушение проводимости миокарда, а также усиление симптомов сердечной недостаточности). Появление побочных реакций может привести к тома, что не всех пациентов можно лечить высокими рекомендованными дозами. В случае необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно вновь уменьшить или вновь к ней вернутся. При усилении симптомов сердечной недостаточности или при непереносимости препарата в фазе эго титрования дозу небиволола рекомендуется сначала уменьшить или, в случае необходимости, немедленно отменить препарат(при появлении тяжелой гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком легких, при появлении кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или АВ- блокады). Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, так как это может привести к усилению симптомов сердечной недостаточности. Если отмена препарата необходима, то дозу следует поэтапно уменьшить к двух раз в неделю. Как правило, лечение хронической сердечной недостаточности небивололом является длительным.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку титрования дозы к максимально переносимой происходит индивидуально, ее коррекция при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Опыта применения препарата больным тяжелой почечной недостаточностью(уровень креатинина сыворотки ≥ 250 мкмоль/л) нет, поэтому применение небиволола таким больным не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Больным с печеночной недостаточностью применение небиволола противопоказано через ограниченный опыт применения.

Пациенты пожилого возраста(старше 65 течение). Поскольку титрования дозы к максимально переносимой происходит индивидуально, ее коррекция в лиц пожилого возраста не требуется.

Дети.

Исследования по применению препарата детям и подросткам не проводились, поэтому для этой возрастной группы препарат не рекомендуется.

Передозировка

Данных о случаях передозировки небиволола нет.

При передозировке β-адреноблокаторов наблюдаются: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность. Лечение передозировки : промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных средств. Искусственная вентиляция легких также может потребоваться. Рекомендуется контроль за уровнем глюкозы в крови. В случае необходимости проводит интенсивную терапию в условиях стационара: при брадикардии и повышенной ваготонии - введение атропина или метилатропину, при гипотензии и шока - введение плазмозаменителей и катехоламинов. Бета‑блокирующее действие можно прекратить путем медленного внутривенного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, к достижения ожидаемого эффекта. В резистентных случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если вышеуказанные меры не помогают, следует назначат глюкагон из расчета 50-100 мкг/кг, если нужно - инъекцию можно повторит в течение часа и, в случае необходимости, провести внутривенную инфузию глюкагона из расчета 70 мкг/кг/ч. В экстремальных случаях резистентной к терапии брадикардии можно подключить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции

Побочные реакции при эссенциальной артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности приведены отдельно из-за различий патологических процессов, которые лежат в основе этих заболеваний.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Кроме этого, сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β‑адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, охлаждение/ цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и окуло-мукокутанная токсичность по практололовому типа.

Хроническая сердечная недостаточность.

Сведения о побочных реакциях в пациентов с сердечной недостаточностью были получены во время плацебо- контролируемых клинических исследований, в ходе которых 1067 больных получали небиволол и 1061 больной - плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, которые получали небиволол, были брадикардия и головокружение.

Побочные реакции, хотя бы потенциально связаны с применением препарата, и такие, которые рассматривались как характерные и значимые при лечении хронической сердечной недостаточности:

- усиление сердечной недостаточности наблюдалось в 5,5 % пациентов, получавших небиволол, и в 5,2 % пациентов, получавших плацебо;

- ортостатическая гипотензия имела место в 2,1 % пациентов, получавших небиволол, и в 1 % пациентов, получавших плацебо;

- непереносимость лекарственного средства наблюдалась в 1,6 % пациентов, получавших небиволол, и в 0,8 % пациентов, получавших плацебо;

- АВ-блокада I степени наблюдалась в 1,4 % пациентов, получавших небиволол, и в 0,9 % пациентов, получавших плацебо;

- отеки нижних конечностей имели место в 1 % пациентов, получавших небиволол, и в 0,2 % пациентов, получавших плацебо.

Срок годности. 3 года вот даты изготовления in bulk.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. 3 блистера по 10 таблетки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО "Киевмедпрепарат"(производство из продукции in bulk фирмы- производителя АКТАВИС ЛТД, Мальта, фирмы- производителя "Балканфарма-Дупница" АД, Болгария)

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

Заявитель. ООО "АТЕРЕРИУМ ЛТД".

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.