Мультиханс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МультіХанс

(MultiHance®)

Состав

действующее вещество: гадобенат димеглумину;

1 мл раствора содержит 529 мг гадобенату димеглумину(эквивалентно гадобеновой кислоты 334 мг и меглумину 195 мг);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, который не содержит видимых частей в суспензии.

Фармакотерапевтична группа. Парамагнитные контрастные средства. Код АТХV08C A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Хелат гадолинию, гадобенат диметилглумину, сокращает время продольной(Т1) и поперечной(Т2) релаксации протонов воды в тканях.

Релаксация гадобенату диметилглумину в водных растворах представляет r1 =3D 4,39 и
r2 =3D 5,56 мМ-1с-1 при 20 Мгц.

Происходит сильное повышение релаксации гадобенату диметилглумину при переходе от водных растворов к растворам, которые содержат белки сыворотки крови; в плазме крови человека величины r1 и r2 представляли 9,7 и 12,5 соответственно.

При обследовании печенки. МультіХанс может помочь обнаруживать поражения, которые не проявлялись при раньше проведенному безконтрастному МР обследовании пациентов с гепатоцеллюлярным раком печенки, который был диагностирован или подозревался, или был усложнен метастазами. Природа поражений, которые проявляются после контрастного усиления МультіХансом, не верифицируется патологоанатомическим исследованием. Кроме того, при оценке эффекта лечения пациента визуализация контрастно усиленных поражений не всегда была связана с изменениями в лечении пациента.

В печенке МультіХанс обеспечивает сильное и длительное повышение интенсивности сигнала нормальной паренхимы на Т1-зважених изображениях. Повышение интенсивности сигнала длится на высоком уровне в течение не менее 2-х часов после введения доз 0,05 или 0,10 ммоль/кг. Контраст между фокальным поражением печенки и нормальной паренхимой наблюдается почти сразу потом болюсной инъекции(до 2-3 минут) на динамических Т1-зважених изображениях. Есть тенденция к снижению контраста позже через неспецифическое усиление поражений. Однако считается, что выведение МультіХансу из зоны поражения, которое прогрессирует, и повышение интенсивности сигнала нормальной паренхимы, которая длится, приводит к усиленному детектированию поражения и снижению порога детектирования места поражения в период между 40 и 120 минутами после введения МультіХансу.

Данные исследований у пациентов с раком печенки показывают, что сравнительно с другими референтными диагностическими методами(например УЗ интраоперационное исследование, компьютерная томографична ангиопортография, СТАРР, или компьютерная томография после внутриартериальной инъекции йодированных лигандов), усиленное МультіХансом MР сканирование, мало среднюю чувствительность 95 % и среднюю специфичность приблизительно 80 % при детектировании рака печенки или метастазов у пациентов с высоким подозрением на эти состояния.

Фармакокинетика.

Мнимое распределение и период полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 год и от 1,17 до 1,68 соответственно. Мнимый общий объем распределения представляет от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела, которое указывает на то, что соединение распределяется в плазме крови и во внеклеточном пространстве.

Гадобенат-йон быстро выводится из плазмы крови главным образом в мочу, меньшей мерой - в желчь. Общий клиренс плазмы представляет от 0,098 до 0,133 л/год кг массы тела, а почечный клиренс - от 0,082 до 0,104 л/год кг массы тела, которое указывает на то, что соединение выводится преимущественно путем гломерулярной фильтрации. Концентрация в плазме и площадь под кривой(AUC) имеют статистически значимую линейную зависимость от введенной дозы.

Гадобенат-йон выводится в неизмененном виде в мочу в количествах до 78-94 % введенных инъекцией дозы за 24 часы. От 2 до 4 % дозы переходит в кал.

Разрушение гематоэнцефалического барьера или сосудистые аномалии приводят к проникновению гадобенат-йону в пораженные участки.

Популяционный фармакокинетичний анализ был выполнен в соответствии с системными данными соотношения концентрация препарата - время в 80 субъектов(40 взрослых здоровых добровольцев и 40 пациенты-детей) в возрасте от 2 до 47 лет после внутривенного введения гадобенату димеглумину. Кинетику гадолинию у пациентов в возрасте от 2 лет можно описать с помощью двухкамерной модели со стандартными аллометрическими коэффициентами и ковариантним эффектом клиренса креатинина(отображает скорость клубочковой фильтрации) на клиренс гадолинию. Значения фармакокинетичних параметров(относительно массы тела взрослого) отвечали зарегистрированным раньше значением для препарата МультіХанс и отвечала физиология, что, вероятно, лежит в основе распределения и выведения препарата МультіХанс : распространение во внеклеточной жидкости(около 15 л во взрослых, или 0,21 л/кг) и выведение путем клубочковой фильтрации(около 130 мл плазмы за минуту во взрослых, или 7,8 л/год и 0,11 л/год/кг). Клиренс и объем распределения снижались постепенно у младших пациентов в связи с их меньшими размерами тела. Этот эффект можно в значительной степени отнести на счет нормализации фармакокинетичних параметров относительно массы тела. Дозирование препарата МультіХанс за массой тела, рассчитанное на основе этого анализа, в педиатрической практике демонстрирует системное влияние(AUC) и максимальную концентрацию(Cmax), аналогичную такой при применении взрослым, что подтверждает отсутствие необходимости в корегуванни дозирование для детей в возрасте от 2 лет.

Гадобенова кислота является линейным гадоліний-вмісним контрастным агентом(GdCA). Исследования демонстрируют, что после введения GdCA агентов, гадолиний остается в организме. Это включает задержание в мозге и других тканях и органах. Вместе с линейными GdCA агентами, это может приводить к дозозависимым повышениям интенсивности Т1-зваженого сигнала в мозге, преимущественно в зубчатом ядре мозжечка, бледной пули, и таламусе. Повышение интенсивности сигнала и результаты доклинического исследования позволяют допустить, что гадолиний высвобождается из линейных GdCA агентов.

Клинические характеристики

Показание

МультіХанс является парамагнитным контрастным средством для применения при диагностическом проведении магнитно-резонансного(МР) исследования печенки с целью выявления ее локальных поражений у пациентов с раком печенки, уже диагностированным или с подозрением на первичный рак(например у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой), или с метастазами.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любому из ингредиентов препарата. Наличие в анамнезе аллергии или побочных реакций на другие хелаты гадолинию.

Особенные меры безопасности

В течение 15 минут после инъекции пациенты должны находиться под суровым надзором, поскольку в это время могут возникнуть серьезные побочные реакции. В течение 1 часа после инъекции пациент должен оставаться в условиях клиники.

При применении МультіХансу необходимо придерживаться общепринятых процедур относительно безопасности проведения магнитно-резонансных исследований у пациентов с ферромагнитными объектами(водители сердечного ритма, клипсы при аневризме).

Необходимая осторожность при применении пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

У пациентов, которые страдают на эпилепсию или поражение мозга, вероятность возникновения судорог во время обследования может увеличиваться. Меры предосторожностей необходимы при обследовании этих пациентов(например, мониторинг пациента), а также должны быть доступными оборудование и лекарственные средства, которые необходимы для быстрого лечения возможных судорог.

После введения гадобеновой кислоты, гадолиний может оставаться в мозге и других тканях организма(костях, печенке, почках, коже) и может приводить к дозозависимому повышению интенсивности Т1-зваженого сигнала в мозге, преимущественно в зубчатом ядре мозжечка, бледной пули, и таламусе. Клинические последствия неизвестны. Для пациентов, которые нуждаются повторных сканирований, должны быть взвешены возможные преимущества диагностирования с использованием препарата МультіХанс в сравнении с потенциальным отложением гадолинию в мозге и других тканях.

Реакции гиперчувствительности

Как и с другими хелатами гадолинию, всегда должна рассматриваться возможность реакций, в том числе серьезных, что угрожают жизни или фатальных анафилактических и анафилактоидних реакций при участии одной или нескольких систем организма, в основном респираторной, сердечно-сосудистой и/или кожно-слизистой систем, особенно у пациентов с астмой в анамнезе или с другими аллергическими заболеваниями.

Перед введением препарата, необходимо обеспечить наличие квалифицированного персонала и лекарств для лечения реакций гиперчувствительности.

В течение хранения гадобенату димеглумину могут выделяться небольшие количества бензилового спирта(< 0,2 %). Поэтому МультіХанс не следует применять пациентам с установленной чувствительностью к бензиловому спирту.

Как и для других хелатов гадолинию, повторное проведение контрастно усиленного МР обследования не следует проводить в течение 7 часов после предыдущего МР обследования с применением МультіХансу, чтобы обеспечить полное его выведение из организма.

Соблюдайте осторожность для избежания екстравазации во время внутривенного введения препарата МультіХанс. В случае екстравазации необходимо провести оценку и, в случае необходимости, лечения местных реакций.

Нарушение функции почек.

Перед применением препарата МультіХанс каждому пациенту следует провести обследование функционального состояния почек, с помощью проведения лабораторных анализов

Были сообщения о нефрогенном системном фиброзе(НСФ), связанном с применением некоторых контрастных веществ, которые содержат гадолиний, у больных острым или хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации
< 30 мл/хв/1,73 м2).

Пациенты, которые перенесли трансплантацию печенки или нуждаются ее, находятся в особенной группе риска, из-за высокого уровня случаев острого нарушения функции почек. Поскольку есть вероятность, что НСФ может происходить под воздействием МультіХансу, препарат не нужно применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек и в периоперацийний период трансплантации печенки, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет существенное значение и недоступная с неконтрастно усиленной МР-інтроскопією.

Вскоре после назначения МультіХансу гемодиализ может быть полезным для удаления препарата из организма. Нет никаких свидетельств, чтобы поддержать инициирование гемодиализа для предупреждения или лечения НСФ у пациентов, которые еще не делали гемодиализа.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку гадобенат димеглумину может ухудшить почечный клиренс у пациентов пожилого возраста, пациентам в возрасте от 65 лет перед применением препарата нужно провести обследование функционального состояния почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия с другими медицинскими препаратами не проводили.

Особенности применения

МультіХанс нужно набирать в шприц непосредственно перед применением и не следует разводить.

Перед применением следует убедиться, что упаковка, крышка и пробка не повреждены, раствор не стал бесцветным и отсутствуют посторонние видимые частиц.

Если МультіХанс применяется в соединении с системой для инъекции, после каждого обследования пациента трубки для соединения с пациентом и соответствующие распределительные части необходимо удалять. Необходимо также придерживаться всех дополнительных инструкций производителя соответствующего оборудования.

Только для одноразового приложения. Неиспользованный препарат необходимо утилизировать.

Применение в период беременности или кормления груддю

Отсутствующие адекватные данные относительно применения гадобенату димеглумину беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при повторяемых высоких дозах.

МультіХанс не нужно применять в период беременности, если только клиническое состояние женщины не будет требовать применения гадобенату димеглумину.

Контрастные вещества, которые содержат гадолиний, могут проникать в грудное молоко в очень небольших количествах. При клинических дозах никакого влияния на ребенка не предусматривается благодаря небольшому количеству проникновения в грудное молоко и слабой кишечной абсорбции. Вопросы о необходимости продолжения или прекращения кормления груддю на 24 часы после назначения МультіХансу решают врач и пациентка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая фармакокинетични и фармакодинамични свойства препарата, при применении можно ожидать, что влияние на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами будет отсутствующим или незначительным, но пациентам необходимо учитывать возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для диагностического приложения.

Лекарственное средство является парамагнитным контрастным агентом для применения в магнитно-резонансной томографии(Диагностике МРТА) : печенки у взрослых и детей(в возрасте старше 2 годов).

Лекарственное средство следует использовать лишь тогда, когда диагностическая информация является важной и проведение диагностики МРТА без контрастного усиления является неинформативным или существует необходимость задержки фазового изображения.

Применять внутривенно.

МультіХанс необходимо набирать в шприц непосредственно перед применением и не следует разводить. При выявлении любого подозрения на несоответственно качество и неиспользованный препарат необходимо уничтожить и не применять для других МР исследований.

Для минимизации потенциальных рисков попадания МультіХансу в мягкие ткани важно убедиться, что игла или канюля правильно вставлены в вену.

Препарат необходимо вводить внутривенно как болюсну инъекцию или медленную инъекцию(10 мл/хв), смотрите таблицу относительно сведений относительно писляконтрастного проявления.

Инъекцию необходимо продолжать введением раствора для инъекций натрия хлорид 9 мг/мл(0,9%).

Сведения относительно писляконтрастного проявления:

Рекомендованная доза гадобеновой кислоты для взрослых пациентов и детей представляет 0,05 ммоль/кг массы тела(что отвечает 0,1 мл/кг 0,5 М раствора). Для диагностических целей следует использовать самую низкую дозу, которая предоставляет удовлетворительное усиление. Доза должна быть рассчитана на основании массы тела пациента и не должна превышать рекомендованную дозу на килограмм массы тела, которая отмечена в этом разделе.

Если необходимо, инъекцию можно повторить для субъектов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации
< 30 мл/хв/1,73 м2) и пациентам в периоперацийний период трансплантации печенки, за исключением случаев, когда диагностическая информация существенна и недоступна из неконтрастно усиленной МР интроскопией, МультіХанс противопоказанный.

Если применения нельзя избежать, доза не должна превышать 0,05 ммоль/кг массы тела. Из-за отсутствия информации относительно повторного назначения, инъекции МультіХансу не следует делать повторно, интервал между инъекциями должен представлять как минимум 7 дни.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Никакой необходимости в корегуванни дозирование у пациентов с нарушенной функцией печенки нет, поскольку нарушение функции печенки имеет очень малое влияние на фармакокинетику МультіХансу.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет).

Никакой необходимости в корегуванни дозирование нет. Нужно придерживаться мер пресечений в случае применения пациентам пожилого возраста(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Применение детям.

Никакой необходимости в корегуванни дозирование нет.

Деть

Применение препарата МультіХанс детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Передозировка

Нет сообщений о случаях передозировки. Дозы до 0,4 ммоль/кг вводили здоровым добровольцам, без любых серьезных побочных эффектов. Однако не рекомендуется превышать специфическую рекомендованную дозу. В случае передозировки необходим тщательный контроль пациента и принятие симптоматических мер.

МультіХанс может быть выведен из организма путем гемодиализа. Однако нет никакого подтверждения, что гемодиализ применяется для предупреждения нефрогенного системного фиброза(НСФ).

Побочные реакции

Такие побочные реакции наблюдались в течение клинической разработки препарата МультіХанс.

* Анoмальна ЭКГ включает пролонгацию QT ЭКГ, сокращение QT ЭКГ, Т волновую инверсию ЭКГ, пролонгацию PR ЭКГ, пролонгацию QRS комплекса ЭКГ.

**** Поскольку реакции не наблюдались в ходе клинических испытаний с 4 956 субъектами, наилучшей оценкой является относительная частота случаев - редко(≥ 1/10000, <1/1000).

Аномалии лабораторных анализов преимущественно наблюдались у пациентов из раньше существующими нарушениями функции печенки или из раньше существующей метаболической болезнью.

Большинство этих явлений были несерьезными, транзиторными и спонтанно исчезали без остаточных эффектов. Не отмечено любой корреляции в зависимости от возраста, пола или введенной дозы.

Как и для других гадолиний-вмисних халатов, сообщалось об анафилактических/анафилактоидни реакциях/реакции гиперчувствительности. Эти реакции проявлялись в разных степенях серьезности, вплоть до анафилактического шока или смерти, при участии одной или большего количества систем организма, преимущественно респираторного, кардиосудинной, та/або кожно-слизистой систем.

Сообщалось о судорогах после введения препарата МультіХанс у пациентов, в которых в анамнезе были судороги, опухоли мозга или метастазы, или другие церебральные расстройства(смотрите раздел "Особенные меры безопасности").

Сообщали о реакциях в месте инъекции в результате екстравазации контрастной среды, которая приводила к местной боли или ощущению печиння, отека, появления пузырей, в отдельных случаях, при серьезном локализованном отеке сообщалось о некрозе.

Редко сообщалось о локализованном тромбофлебите(смотрите раздел "Особенные меры безопасности").

Отмеченные отдельные случаи нефрогенного системного фиброза(НСФ) у пациентов, которые одновременно с МультіХансом получали другие контрастные агенты, которые содержали гадолиний(смотрите раздел "Особенные меры безопасности").

Применение детям.

Побочные реакции, о которых сообщались при применении у детей препарата МультіХанс в течение клинических исследований и представлены в таблице выше, были несерьезными. Побочные реакции, которые идентифицированы на сквозняке постмаркетингового наблюдания демонстрируют, что профиль безопасности препарата МультіХанс у детей подобен профилю безопасности у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать.

Не использовать при изменении цвету или появлению посторонних частиц.

Несовместимость

МультіХанс нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Упаковка

Флаконы по 10, или 15, или 20 мл № 1 в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Патеон Италия С.П.А./Patheon Italia S.P.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

2º Трав. SX Віа Моролензе, 5, 03013 Ферентино(FR), Италия/

2º Trav. SX Via Morolense, 5, 03013 Ferentino (FR), Italy.

Заявитель

Бракко Імеджінг С.П.А./Bracco Imaging S.P.A.

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя

Віа Е. Фоллі 50, 20134 Милан, Италия/

Via E. Folli 50, 20134 Milan, Italy.