Модлип 80

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МОДЛІП 10, МОДЛІП 20, МОДЛІП 40, МОДЛІП 80

Cклад

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит аторвастатину кальцию тригидрату эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальцию карбонат, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, магнию стеарат, гипромелоза, полиетиленгликоль 6000, титану диоксид(Е 171), тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

по 10 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого к почти белому цвету, с тиснением "D" с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны;

по 20 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого к почти белому цвету, с тиснением "С" с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны;

по 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого к почти белому цвету, с тиснением "В" с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны;

по 80 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого к почти белому цвету, с тиснением "А" с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аторвастатин - это селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази, который ограничивает скорость фермента, который отвечает за превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стерина, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печенке сочетают в липопротеин очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и высвобождаются в плазму для доставки в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности(ЛПНЩ) образуется из ЛПДНЩ и катаболизируется первично через рецептор с высокой степенью афинности к ЛПНЩ(рецептор ЛПНЩ).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови, ингибуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а потом биосинтез холестерина в печенке, а также повышает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на клеточной поверхности для усиленного увлечения и катаболизма ЛПНЩ.

Аторвастатин снижает продуцирование ЛПНЩ и количество частей ЛПНЩ. Аторвастатин вызывает полное и стойкое повышение активности рецептора ЛПНЩ, положительно изменяя качественные характеристики циркуляционных частей ЛПНЩ. Аторвастатин эффективный в снижении уровня холестерина ЛПНЩ(Х-ЛПНЩ) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, в которых лечение гиполипидемичними средствами было неэффективным.

Аторвастатин продемонстрировал снижение концентраций общего холестерина(30-46 %), Х-ЛПНЩ(41-61 %), аполипопротеину В(34-50 %) и триглицеридов(14-33 %), невзирая на то, что он приводил к неустойчивому повышению уровней Х-ЛПВЩ и аполипопротеину А1 в исследовании влияния дозы на эффективность. Эти результаты отвечают результатам, которые были получены у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов из инсулинонезалежним сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, Х-ЛПНЩ и аполипопротеину В сокращает риск развития и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, а максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально к дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатину(исходное лекарственное средство) представляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта та/або предсистемной биотрансформацией в печенке. Хотя еда уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей максимальной концентрации(Cmax) и площади под кривой "концентрация - время"(AUC), снижение уровня холестерина ЛПНЩ является подобным независимо от того, принимается аторвастатин с едой или отдельно. При применении аторвастатину вечером его концентрация в плазме крови была ниже(приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНЩ является одинаковым независимо от времени приема препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 л. Свыше 98 % препарату связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которая представляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов β-окиснення. В исследованиях in vitro ингибування ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами было эквивалентным ингибуванню аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази связано с активными метаболитами. Исследование in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатину цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного приложения с эритромицином, известным ингибитором этого изоферменту.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболити выводятся главным образом с желчью после печеночного та/або внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину из плазмы крови человека представляет приблизительно 14 часы, но период полууменьшения ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет от 20 до 30 часов через участие активных метаболитив. После перорального приема препарата с мочой выделяется меньше чем 2 % дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатину в плазме крови являются выше(Cmax - приблизительно на 40 %, AUC - 30 %) у здоровых пациентов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения уровня ЛПНЩ при применении любой дозы препарата пациентам пожилого возраста сравнительно с молодыми людьми.

Деть. Фармакокінетичні даны относительно детей отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатину в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови мужчин(Cmax - приблизительно на 20 % выше и AUC - на 10 % ниже). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину мужчинам и женщинам.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не имеют влияния на концентрации аторвастатину в плазме крови или снижения уровня Х-ЛПНЩ, а следовательно, корректировка дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не нужна.

Гемодиализ. Невзирая на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатину, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатину в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки. Значения показателей Cmax и AUC в 4 разы более высоки у пациентов с заболеванием печенки класса А за шкалой Чайлда - Пью. У пациентов с заболеванием печенки класса В за шкалой Чайлда - Пью значение показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно 16-кратно и 11-кратно соответственно.

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, лекарственное средство показано для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта;

-зменшення риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, лекарственное средство показано для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца лекарственное средство показано для:

-зменшення риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения летального и нелетального инсульта;

-зменшення риску проведения процедур реваскуляризации;

-зменшення риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

-зменшення риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

Взрослые пациенты

Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

Для уменьшения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ) или если такие методы лечения недоступны.

Деть

Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ³ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) и:

- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;

- два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

- Активное заболевание печенки, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

- Беременность.

- Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Атторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 л на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) в сравнении с применением только аторвастатину. Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять препарат в дозе выше 20 мг.

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только аторвастатину. Поэтому для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного приложения с препаратом. Лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата не должна превышать 20 мг, применять эти препараты нужно с осторожностью. При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг. Следовательно, относительно пациентов, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата превышает 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатину. Следует избегать одновременного применения препарата и циклоспорина.

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных средств, которые взаимодействуют, приведенные в таблице.

Таблица

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения аторвастатину из гемфиброзилом.

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместимом применении других фибратив.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц увеличивается при применении аторвастатину в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства.

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(например ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин

Одновременное применение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину. Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину.

Езетиміб

Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолизу. Механизм этого взаимодействия(есть ли она фармакодинамичной, или фармакокинетичной, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатину на весь период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами повышало значение AUC норетистерону и етинилестрадиолу. Это следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает это лекарственное средство.

Варфарин. Аторвастатин не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении пациентам, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства

В исследованиях одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естрогенозамисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Костно-мышечная система

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного надзора для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы(ВМН). Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротической миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротическую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования миопатии или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, комбинацией фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азола или липидомодификувальними дозами ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом контролировать состояние пациентов относительно любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в течение периодов титрования дозы любого из препаратов в направлении увеличения. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами. В таких ситуациях может быть целесообразным периодическое определение КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью.

Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки

Статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связывают с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 разы или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его приложения ровные трансаминаз возвращались к уровням перед лечением без остаточных явлений.

Перед тем как начинать терапию лекарственным средством, рекомендуется определить показатели ферментов печенки и делать это повторно в случае клинической потребности. Приходили редкие сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Препарат с осторожностью назначают пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Препарат противопоказан при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще ли влияет на систему "половые железы - гипофиз - гипоталамус" у женщин в передменопаузний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам, у которых недавно был инсульт или транзиторная ишемическая атака

Случаи геморрагического и лакунарного инсульта были связаны с высшей частотой случаев геморрагического инсульта у пациентов, которые получали аторвастатин.

Поскольку возраст свыше 65 лет является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать препарат людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печенки, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень клиренса креатинина(КК) при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы в прошлом;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста(свыше 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. Это могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапревиром или комбинации телапревиру/ритонавиру также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или на протяжении 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу(в том числе летальные) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дни по получении последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда нужно долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным надзором врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Вспомогательные вещества

В состав лекарственного средства входит лактоза, потому его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификацийними препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результату от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Аторвастатин не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Аторвастатин противопоказанный беременным женщинам, поскольку не установленная безопасность его приложения беременным женщинам и нет явной пользы приема липидознижувальних препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием препарата следует прекратить, как только установленная беременность(см. раздел "Противопоказания").

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях представляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Аторвастатин может наносить вред плода при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Ограниченные опубликованные даны из обсервацийних исследований, метаанализов и клинических случаев относительно применения аторвастатину кальция не свидетельствуют о повышенном риске возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую в общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось к беременности и прекращалось под время И триместру после выявления беременности.

Период кормления груддю

Аторвастатин противопоказанный во время кормления груддю. Отсутствующая информация о влиянии препарата на грудного ребенка или на лактацию. Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко. Во время исследований аторвастатин было выявлено в молоке крыс. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Оказывает незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIa и IIb за классификацией Фредріксона)

Рекомендованная начальная доза лекарственного средства представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время, независимо от приема еды. Начальную и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(10-17 годы)

Рекомендованная начальная доза препарата представляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Аторвастатин применяют как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ) или если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия

Препарат можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом применять с осторожностью.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не нужна.

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом пациентов, которые принимают циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинацию лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или для пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для определения наименьшей необходимой дозы препарата. Для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, максимальная доза представляет 40 мг, также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для определения наименьшей необходимой дозы препарата.

Деть.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатину установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Аторвастатин следует применять как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНЩ и уровня аполипопротеину B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

- холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

- холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) :

- в семейном анамнезе имеется семейная холестеринемия или ранние сердечно-сосудистые

заболевание у родственников первой или второй степени или

- присутствующие два или больше других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показание для применения препарата подтверждено на основе исследований:

· Плацебо-контролируемое клиническое исследование длительностью 6 месяцы при участии 187 ребят и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к такому у пациентов, которые получали плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек.

· Трехлетнее открыто неконтролируемое исследование при участии 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНЩ < 130 мг/дл(3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения препарата при снижении холестерина ЛПНЩ, как правило, отвечают показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, невзирая на ограничение плана неконтролируемого исследования.

Для девушек после начала менструаций необходимая консультация относительно контрацепции, если это уместно.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве, относительно уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии препаратом не установлена для детей в возрасте до 10 лет из етерозиготной семейной гиперхолестеринемиею.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 дети.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препарата нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, которые наблюдаются во время клинических исследований лекарственного препарата, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, но они могут не отображать показатели частоты, которая наблюдается в клинической практике.

К нежелательным реакциям принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Также сообщалось об инфекций мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редко(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редко(< 1/10000).

Нарушение функции нервной системы : часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : часто: запор; нечасто: панкреатит, блюет.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питание : нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря : чрезвычайно редко: печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и соединительной ткани : нечасто: кожные сыпи, зуд, аллопеция; редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы : редко: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы : часто: аллергические реакции; чрезвычайно редко: анафилаксия.

Расстройства органов зрения : нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : часто: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечасто: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения аторвастатин были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротической миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(например потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. Отчеты в целом не принадлежали к категории серьезных нежелательных реакций и были оборотными после прекращения приема статинив, с разным порою к началу проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питание : увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы : головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань : крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланинаминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Торрент Фармасьютікалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Індрад Плант, Вилл. Індрад, Талука Кади, Діст. Мехсана Гуджарат 382721, Индия.