Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Міфепристон

(Mifepristone)

Состав

действующее вещество: мифепристон;

1 таблетка содержит 200 мг мифепристону;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, светлого желтого цвета, с тиснением "М 1" на одной из сторон.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые влияют на мочеполовую систему и половые гормоны. Антигестагенні средства.

Код АТХ G03X B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Міфепристон является синтетическим стероидным антигестагенним средством(блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов).

В пероральных дозах 3-10 мг/кг массы тела мифепристон ингибуе действие эндогенного или экзогенного прогестерона у разных видов животных(крыс, мышей, кроликов, обезьян). Это действие проявляется в форме прерывания беременности у грызунов.

У женщин мифепристон в дозах свыше 1 мг/кг массы тела нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрию к действию простагландинов, которые вызывают сокращение матки. При применении в I триместре беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки.

При применении мифепристону в комбинации с аналогами простагландинов в раннем сроке беременности частота случаев успешного прерывания маточной беременности представляет около 95 % (в зависимости от простагландина и режима его введения), а также ускоряется выведение плодотворного яйца.

Частота случаев успешного прерывания маточной беременности представляет приблизительно 95 % при применении 600 мг мифепристону в комбинации с 400 мкг мизопростолу перорально(при аменорее до 49 дней), приблизительно 98 % при комбинации из 1 мг гемепросту внутришнепихвово(при аменорее до 49 дней) и приблизительно 95 % при комбинации из 1 мг гемепросту внутришнепихвово(при аменорее до 50-63 дней).

В 1,3-7,5 % случаи не удается прервать беременность путем применения мифепристону в комбинации с простагландинами(в 0-1,5 % случаи беременность прогрессирует, в 1,3-4,6 % случаи происходит неполный выкидыш, а в 0-1,4 % случаи развивается интенсивное маточное кровотечение, которое требует гемостатического кюретажу).

При применении мифепристону в комбинации с 400 мкг мизопростолу перорально(при аменорее до 49 дней) частота случаев отсутствия эффекта несколько более высока при дозе мифепристону 200 мг сравнительно с 600 мг.

При применении мифепристону в комбинации из 1 мг гемепросту внутришнепихвово(при аменорее до 63 дней) частота случаев отсутствия эффекта приблизительно одинакова при дозах мифепристону 200 мг и 600 мг :

- Частота полных выкидышей при дозах мифепристону 200 мг и 600 мг представляла 93,8 % и 94,3 % соответственно - при аменорее до 57 дней(n =3D 777) и 92,4 % и 91,7 % соответственно - при аменорее 57-63 дни(n =3D 896).

- Частота случаев сохраненной беременности при дозах мифепристону 200 мг и 600 мг представляла 0,5 % и 0,3 % соответственно - при аменорее до 57 дней и 1,3 % и 1,6 % соответственно - при аменорее 57-63 дни.

Исследования комбинированного применения мифепристону с другими простагландинами, кроме мизопростолу и гемепросту, не проводились.

При прерывании беременности по медицинским показаниям в II - III триместрах беременности мифепристон принимают в дозе 600 мг, а через 36-48 часы применяют простагландины. Это позволяет сократить интервал между индукцией и началом терапевтического аборта, а также снизить дозы простагландинов.

При применении одного мифепристону для индукции родов при внутриутробной гибели плода приблизительно в 60 % случаи роды начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы препарата. В таком случае нет необходимости в применении простагландинов или окситоцина.

Міфепристон связывается с рецепторами глюкокортикостероидив. Эксперименты на животных показали, что мифепристон в дозах 10-25 мг/кг массы тела ингибуе действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидна активность мифепристону наблюдается при дозах свыше 4,5 мг/кг массы тела и проявляется в компенсаторном повышении уровня адренокортикотропного гормона(АКТГ) и кортизола. Глюкокортикоїдна биоактивность может быть снижена в течение нескольких дней после одноразового применения мифепристону в дозе 200 мг. Клинические последствия этого незъясовани, хотя у некоторых чувствительных женщин могут усиливаться тошнота и блюет.

Міфепристон делает слабое антиандрогенное действие, однако это было отмечено лишь при длительном применении препарата в очень высоких дозах животным.

Фармакокинетика.

После одноразового перорального приема в дозе 600 мг мифепристон быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) представляет 1,98 мг/л и достигается в среднем через 1,3 часы.

Фармакокинетика мифепристону нелинейна. После фазы распределения выведения мифепристону сначала происходит медленно(концентрация в плазме крови снижается в два раза за 12-72 часы), а потом ускоряется. Средний период полувыведения(t1/2) представляет 18 часы. Радиорецепторный анализ показал, что t1/2 в терминальной фазе мифепристону и его метаболитив, которые способны связываться с рецепторами прогестерона, представляет до 90 часов.

После применения мифепристону в низких дозах(20 мг перорально или внутривенно) абсолютная биодоступность представляет 69 %.

98 % мифепристону в крови связывается с белками плазмы - альбумином и преимущественно из альфа-1-кислим гликопротеином(связывание с ним является насыщаемым). Вследствие этого специфического связывания объем распределения и плазменный клиренс мифепристону обратно пропорциональные концентрации альфа-1-кислого гликопротеина в плазме крови.

Главный метаболический путь окиснювальной биотрансформации мифепристону в печенке включает N- деметилювання и конечное гидроксилирование 17-пропинил звена.

Міфепристон екскретуеться преимущественно с фекалиями. После применения 600 мг мифепристону, замеченного изотопом, 10 % радиоактивности было екскретовано с мочой и 90 % - с фекалиями.

Клинические характеристики

Міфепристон и простагландины можно применять для прерывания беременности лишь при условии соблюдения всех требований национального законодательства.

Показание

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок(до 49 дней аменореи) в комбинации из мизопростолом.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям(в II - III триместрах беременности).

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано.

Противопоказание

Общие противопоказания:

Хроническая недостаточность коры надпочечников.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим ингредиентам препарата.

Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма.

Унаследована порфирия.

Противопоказание для медикаментозного прерывания маточной беременности :

Беременность, не подтвержденная ультразвуковым исследованием(УЗД) или биологическими тестами.

Срок беременности свыше 49 дней аменореи.

Подозрение на внематочную беременность.

Наличие противопоказаний для применения простагландинов.

Противопоказание для консервативного смягчения и расширения шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности :

Беременность, не подтвержденная УЗД или биологическими тестами.

Срок беременности свыше 84 дней аменореи.

Подозрение на внематочную беременность.

Противопоказание для потенцирования действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям(в II - III триместрах беременности) :

Наличие противопоказаний для применения простагландинов.

Противопоказание для подготовки и индукции родов при внутриутробной гибели плода :

Гестоз тяжелой степени, предэклампсия, эклампсия, недоношенная или переношенная беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфические исследования взаимодействия мифепристону с другими лекарственными средствами не проводились.

Поскольку мифепристон метаболизуеться с участием изоферменту CYP3A4 системы цитохрома Р450, такие препараты как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, а также сок грейпфрута могут подавлять его метаболизм(в результате чего повышается концентрация мифепристону в сыворотке крови). Рифампіцин, дексаметазон, фитопрепараты фирмы St. John's Wort и некоторые противосудорожные средства(фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут стимулировать метаболизм мифепристону(снижать его концентрацию в сыворотке крови).

Исследование in vitro свидетельствуют о том, что при сопутствующем применении мифепристону может повышаться концентрация в сыворотке крови препаратов, которые являются субстратами изоферменту CYP3A4. В результате медленного выведения мифепристону из человеческого организма отмеченное взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. По этой причине рекомендуется с осторожностью применить мифепристон в комбинации с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изоферменту CYP3A4(в частности некоторыми препаратами для общей анестезии).

Через антиглюкокортикостероидну активность мифепристону эффективность длительной кортикостероидной терапии(в частности ингаляционной) может снижаться в течение 3-4 дней после применения Міфепристону. В таких случаях корректируют дозы кортикостероидов.

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристону в комбинации с простагландинами может снижаться при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) с антипростагландиновими свойствами, в частности аспирину(ацетилсалициловой кислоты). Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПЗП в день применения простагландина не влияет негативно на действие мифепристону или простагландину на дозревание шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания маточной беременности.

Особенности применения.

Міфепристон в сочетании с простагландинами следует применять только по назначению врача и под его надзором и только в специализированных лечебных заведениях, которые имеют возможность предоставления немедленной гинекологической помощи.

Поскольку специфические исследования не проводились, Міфепристон не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и при недостаточности питания.

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок

Этот метод требует активного участия женщины, и она должна быть проинформирована о правилах, которых следует придерживаться, :

- Необходимость комбинированного применения простагландина, который принимают или вводят при втором посещении врача.

- Необходимость повторного посещения врача(третий визит) через 14-21 день после приема Міфепристону для подтверждения того, что случился полный выкидыш.

- Если не удалось прервать беременность путем применения Міфепристону, аборт следует завершить другим методом.

- Если пациентка беременеет при установленном внутриматочном устройстве, его необходимо удалить к применению Міфепристону.

- Аборт может случиться к применению простагландина(приблизительно у 3 % случаев). Это не исключает контрольного визита к врачу для обследования полости матки и подтверждения того, что случился полный выкидыш.

Риски при применении метода :

- Отсутствие эффекта.

Поскольку в 1,3-7,5 % случаи не удается прервать беременность путем применения Міфепристону, обязательным является контрольный визит к врачу для проверки того, или случился полный выкидыш.

В одиночных случаях неполного выкидыша может быть необходимым хирургическое вмешательство.

Эффективность метода снижается при наличии родов в анамнезе, а также при увеличении возраста.

- Кровотечения.

Пациентки должны быть проинформированы о возможности длительного влагалищного кровотечения(в среднем в течение 12 дней и больше после применения Міфепристону), которая может быть сильной. Кровотечение наблюдается почти у всех пациенток и она не всегда является доказательством полного выкидыша.

Пациентки не должны путешествовать на значительное расстояние от больничного учреждения к подтверждению полного выкидыша. Им следует предоставить детальную информацию, куда и к кому следует обращаться в случае любых проблем, в частности при сильном влагалищном кровотечении.

Поскольку в 0-1,4 % случаи возможное развитие интенсивного маточного кровотечения, которое требует гемостатического кюретажу, особенное внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостазу, гипокоагуляцией или анемией. Решение относительно применения медикаментозного или хирургического метода следует принимать с участием консультанта-гематолога.

- Инфекции.

Сообщалось об одиночных случаях развития серьезного или даже летального инфекционно-токсичного шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli(с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристону со следующим несанкционированным внутривлагалищным введением мизопростолу в виде таблеток для перорального приложения. Врачи должны учитывать возможность развития таких потенциально летальных осложнений.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности

Для обеспечения наивысшей эффективности терапии хирургический аборт проводят через 36-48 часы(не позже) после применения Міфепристону.

Риски при применении метода :

- Кровотечения.

Пациентки должны быть проинформированы о возможности влагалищного кровотечения(иногда сильной) после применения Міфепристону. Также они должны знать, что аборт может случиться к хирургическому вмешательству(хотя вероятность этого минимальна), и им следует предоставить детальную информацию, куда и к кому следует обращаться в таком случае(для проверки, или случился полный выкидыш) или в случае возникновения любых осложнений.

Поскольку приблизительно у 1 % случая возможное развитие интенсивного маточного кровотечения, которое требует гемостатического кюретажу, особенное внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостазу, гипокоагуляцией или тяжелой анемией.

- Другие риски, связанные с хирургическим вмешательством.

Применение за всеми показаниями

Применение препарата требует определения резуса для предотвращения резус-алоимунизации, а также проведения других общих мероприятий, которые сопровождают прерывание беременности.

Во время клинических исследований были отмеченные случаи новой беременности в период между выкидышем и ожидаемым возобновлением менструаций.

Чтобы исключить влияние мифепристону на следующую беременность, рекомендуется избегать оплодотворения во время следующего менструального цикла. Поэтому необходимо пользоваться надежными контрацептивными средствами как можно раньше после применения мифепристону.

В случае подозреваемой острой недостаточности кори надпочечников назначают дексаметазон. 1 мг дексаметазона нейтрализует действие 400 мг мифепристону.

Сообщалось об одиночных серьезных сердечно-сосудистых осложнениях после внутримышечного применения аналогов простагландинов. Поэтому следует с осторожностью назначать препараты пациенткам с имеющимися сердечно-сосудистыми болезнями или факторами риска развития таких заболеваний.

Следует с осторожностью применять мифепристон больным бронхиальной астмой, поскольку он может повлечь обострение болезни.

Применять простагландины необходимо в условиях стационара. Чтобы предотвратить возможным острым осложнением за пациенткой следует наблюдать в лечебном заведении, где возможность предоставления немедленной гинекологической помощи, по меньшей мере в течение 3 часов после применения простагландина. Пациентку следует детально проинформировать о действии и возможных побочных эффектах препаратов и предоставить детальную информацию о том, куда и к кому следует обращаться в случае возникновения любых осложнений.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Во время доклинических исследований на животных абортивный эффект мифепристону препятствовал изучению тератогенных свойств соединения. При применении мифепристону в субабортивных дозах были отмечены одиночные мальформации у кроликов, но частота этих случаев была слишком низкой, чтобы их можно было расценить как вызваны мифепристоном. У крыс и мышей мальформации не были отмечены.

В клинической практике были зарегистрированы одиночные случаи мальформаций нижних конечностей(отсутствие конечностей, косолапость) после применения мифепристону как монотерапии или в комбинации с простагландинами. Однако эти ограниченные данные не позволяют оценить тератогенный потенциал мифепристону у человека.

С учетом вышеупомянутого:

- Пациентки должны быть проинформированы, что поскольку иногда не удается прервать беременность путем применения Міфепристону, а также учитывая неизвестный риск для плода, контрольный визит к врачу является обязательным.

- Если во время контрольного визита к врачу диагностируется сохраненная беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности(при условии ее согласия).

- Если пациентка желает сохранить беременность, имеющиеся ограниченные медицинские данные не могут оправдать обязательное прекращение беременности. В таких случаях следует проводить регулярные УЗД, уделяя особенное внимание развития плода.

Міфепристон является соединением липофила, которое теоретически может проникать в грудное молоко, хотя точно это неизвестно. Поэтому следует избегать применения мифепристону в период грудного кормления.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния мифепристону на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако, поскольку мифепристон может вызывать такие побочные эффекты как головокружение, тошнота, блюет, спазмы, пациенткам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них таких реакций.

Способ применения и дозы

Медикаментозное прерывание маточной беременности в ранний срок(до 49 дней аменореи) в комбинации из мизопростолом

Аменорея до 49 дней:

600 мг мифепристону(3 таблетки по 200 мг) принимать перорально одноразово в присутствии врача. Через 36-48 часы применять аналоги простагландина - мизопростол 400 мкг перорально. Пациентка должна находиться под надзором медицинского персонала по крайней мере в течение 3 часов после применения простагландина.

Аменорея от 50 до 63 дня:

600 мг мифепристона(3 таблетки по 200 мг) принимать перорально одноразово в присутствии врача. Через 24-48 часы принимать 800 мкг мизопростола интравагинальный, трансбуккально или под язык.

Через 14-21 день после применения Міфепристону необходимо провести клиническое обследование и УЗД, а также определить уровень бета-ХГЛ(хорионичного гонадотропину человека) для подтверждения того, что случился полный выкидыш и влагалищное кровотечение прекратилась. При наличии кровотечения(даже слабой) после контрольного визита к врачу состояние пациентки необходимо проверить еще через несколько дней. Если подозревается прогрессирующая беременность, провести дополнительное УЗД.

Наличие влагалищного кровотечения на этой стадии может свидетельствовать о неполном выкидыш или о невыявленной внематочной беременности. В этом случае следует принимать необходимые меры.

Если во время контрольного визита к врачу диагностируется сохраненная беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности

200 мг мифепристону(1 таблетка по 200 мг) принимать перорально одноразово в присутствии врача. Через 36-48 часы(но не позже) проводить хирургический аборт.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям(в II - III триместрах беременности)

600 мг мифепристону(3 таблетки по 200 мг) принимать перорально одноразово в присутствии врача. Через 36-48 часы применять простагландины с необходимой периодичностью. Пациентка должна находиться под надзором медицинского персонала по крайней мере в течение 3 часов после применения простагландина.

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода

Два дня подряд принимают по 600 мг мифепристону перорально одноразово(3 таблетки по 200 мг) в присутствии врача. Если роды не начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы мифепристону, для индукции родов применяют обычные методы.

Деть.

Опыта применения препарата детям нет.

Передозировка

Случаи передозировки мифепристону не зарегистрированы.

При значительной передозировке препарата могут наблюдаться симптомы надпочечной недостаточности. Терапия симптоматическая. Можно применять дексаметазон.

Побочные реакции

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на такие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000, < 1/1000), одиночные(< 1/10000).

Со стороны нервной системы

Редко распространены: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень распространены: тошнота, блюет, диарея(эти побочные эффекты часто наблюдаются при применении простагландинов).

Распространены: спазмы пищеварительного тракта(слабые или умеренной тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нераспространены: реакции гиперчувствительности, в частности кожные высыпания(0,2 %).

Редко распространены: крапивница, эритродермия, узелковая эритема, токсичный эпидермальный некролиз.

Одиночные: ангионевротический отек.

Инфекции и инвазия

Распространены: инфекции после аборта. Подозреваемые или подтвержденные инфекции(ендометрит, зажигательные заболевания тазовых органов) наблюдались меньше чем в 5 % пациенток.

Одиночные: сообщалось об одиночных случаях развития серьезного или даже летального инфекционно-токсичного шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli(с лихорадкой и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристону со следующим несанкционированным внутривлагалищным введением мизопростолу в виде таблеток для перорального приложения.

Со стороны сосудистой системы

Нераспространены: артериальная гипотензия(0,25 %).

Эффекты общего характера и местные реакции

Редко распространены: недомогание, вагусные симптомы(горячие приливы, головокружения, озноб), лихорадка.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень распространены: сокращение матки или спазмы(в 10-45 % пациенток) в течение нескольких часов после применения простагландинов.

Распространены: интенсивное маточное кровотечение(приблизительно в 5 % пациенток), которое в 0-1,4 % случаи требует гемостатического кюретажу.

Редко распространены: при прерывании беременности по медицинским показаниям в II триместре беременности, а также индукции родов при внутриутробной гибели плода в III триместре беременности были отмеченные случаи разрыва матки после применения простагландинов(преимущественно у женщин, которые родили нескольких детей, а также женщин с рубцом на матке после кесаревого сечения).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 или 3 таблетки в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Чайная Резоурзес Зіжу Фармас'ютікал Ко., Лтд.

China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Чаоян Норз Род 27, район Чаоян, Пекин, 100024, Китайская Народная Республика

No. 27, Chaoyang North Road, Chaoyang District, Beijing, 100024, People's Republic of Chinа