Амлостат®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АМЛОСТАТ®

(AMLOSTAT®)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит S(-) амлодипину бесилату в перечислении на S(-) амлодипин

2,5 мг; аторвастатину кальцию в перечислении на аторвастатин 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальцию карбонат, гипромелоза, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, Opadry 04F82783 желтый: полиетиленгликоль, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа

Гіполіпідемічні средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, другие комбинации.

Код АТХ C10B X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Амлостат® является комбинированным препаратом, который сочетает два лекарственных средства, : дигидропиридиновий антагонист кальция - S(-) амлодипин и ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил кофермент А(ГМГ-КоА-редуктази) - аторвастатин.

В этой комбинации S(-) амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов клеточных мембран в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин обнаруживает мощный селективный ингибуючий эффект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент конвертации ГМГ-КоА в мевалонат - вещество, которое является предшественником стерола, в том числе и холестерину(ХС).

Механизм антигипертензивного действия S(-) амлодипину заключается в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов. S(-) амлодипин : а) расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает общее периферическое сопротивление сосудов(ЗПОС) (постнагрузка); поскольку частота сердечных сокращений почти не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде; б) способствует расширению больших коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизованих зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода до миокарда у больных вазоспастической стенокардией(стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.

У больных с артериальной гипертензией разовая доза S(-) амлодипину обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении, как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия S(-) амлодипин не предопределяет острую артериальную гипотензию. У пациентов со стенокардией S(-) амлодипин способствует повышению толерантности до физической нагрузки, снижает частоту нападений стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

S(-) амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным бронхиальной астмой, сахарным диабетом или подагрой.

Аторвастатин - селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази, который регулирует скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат, - предшественник стерола(в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, холестерину липопротеина низкой плотности(ХС-ЛПНЩ) и аполипопротеину Б, концентрацию холестерина липопротеина очень низкой плотности(ХС-ЛПДНЩ) и триглицеридов(ТГ) и незначительной мерой повышает уровень холестерина липопротеина высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Также снижает уровни ХС и липопротеина в плазме крови за счет притеснения ГМГ-КоА-редуктази и синтеза ХС в печенке и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, которая предопределяет повышение увлечения и катаболизма ЛПНЩ.

Аторвастатин снижает синтез ЛПНЩ и уменьшает количество частиц ЛПНЩ. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНЩ-рецепторів в сообщении с позитивными изменениями качества циркулирующих ЛПНЩ-частинок. Аторвастатин снижает уровень ЛПНЩ у больных гомозиготную наследственную гиперхолестеринемию, в которых терапия обычными гиполипидемичними средствами часто малоэффективная.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболити. Первичным местом действия аторвастатину является печенка, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНЩ. Снижение уровня ХС-ЛПНЩ хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтической эффективности.

Аторвастатин(10-80 мг) снижает уровень общего ХС(30-46 %), ХС-ЛПНЩ(41-61 %), аполипопротеину Б(34-50 %) и ТГ(14-33 %). Такой результат является стойким у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, аполипопротеину Б, ТГ, ХС-ЛПНЩ и повышает ХС-ЛПВЩ. У больных на дисбеталипопротеинемию аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПНЩ. У пациентов из гиперлипопротеинемиею типа IIа и IIб за Фредриксоном средний процент повышения ХС-ЛПВЩ при применении 10-80 мг аторвастатину представляет 5,1-8,7 % независимо от дозы. Кроме того, отмечается значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС-ЛПВЩ и ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ.

Влияние аторвастатину в дозе 80 мг на сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую летальность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявляется значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижает риск развития ишемии и летального следствия у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией обратно пропорциональный концентрации ХС-ЛПНЩ, в одинаковой степени у пациентов обоего пола в возрасте до 65 лет и старше.

Аторвастатин значительно снижал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатину общая летальность в результате сердечно-сосудистых заболеваний незначительной мерой снижалась. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС-ЛПНЩ.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При пероральном применении комбинации S(-) амлодипину/аторвастатину отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1-2 часов после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6-12 часов после приема, связанный с S(-) амлодипином. Скорость абсорбции(биодоступность) S(-) амлодипину и аторвастатину в составе комбинации S(-) амлодипину/аторвастатину не отличается от биодоступности S(-) амлодипину и аторвастатину, которые принимали отдельно в виде таблеток, что видно из показателей максимальной концентрации в плазме крови(Сmах) 101 % и площади под кривой "концентрация-время"(AUC) 100 % для S(-) амлодипину в составе комбинации S(-) амлодипину/аторвастатину, и Сmах 94 % и AUC 105 % - для аторвастатину в составе комбинации S(-) амлодипину/аторвастатину.

Биодоступность S(-) амлодипину в составе комбинации S(-) амлодипину/аторвастатину не ухудшается при применении препарата после употребления еды, которая подтверждается Сmах, - 105 % и AUC - 101 % сравнительно с показателями при приеме препарата натощак, хотя употребление еды снижает показатели скорости и объема абсорбции аторвастатину при применении комбинированного препарата почти на 32 % и 11 % соответственно, что подтверждено Сmах - 68 % и AUC - 89 % сравнительно с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатину отмечается и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождается уменьшением влиянию на снижение ХС-ЛПНЩ.

После приема внутренне в терапевтических дозах S(-) амлодипин хорошо всасывается, достигая Сmax через 6-12 часы. Абсолютная биодоступность достигает 64-80 %. Объем распределения представляет приблизительно 21 л/кг. Приблизительно 97,5 % S(-) амлодипину связывается с белками плазмы крови. Употребление еды не влияет на всасывание S(-) амлодипину.

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема, концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1-2 часов. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально до дозы препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99 % сравнительно с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатину - приблизительно 12 %, а системная доступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази - приблизительно 30 %. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемним клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта та/або биотрансформацией при первом прохождении через печенку. Невзирая на то, что часть и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с едой приблизительно на 25 % и 9 % (за Сmах и AUC) соответственно, снижение уровня ХС-ЛПНЩ не зависело от того, применяли аторвастатин вместе с едой или нет. При приеме аторвастатину вечером его концентрация в плазме крови ниже(приблизительно 30 % для Сmах и AUC), чем при приеме утром, однако снижение уровня XС- ЛПНЩ не зависит от времени приема препарата.

Распределение аторвастатину. Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 л. Больше 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови представляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм и экскреция S(-) амлодипину. Стойкая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7-8 дни регулярного приема S(-) амлодипину. S(-) амлодипин интенсивно(около 90 %) трансформируется в печенке с образованием неактивных метаболитив. Выводится с мочой: 10 % введенной дозы - в неизмененном виде, 60 % - в виде метаболитив. Период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 30-50 часы, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Метаболизм и экскреция аторвастатину. Аторвастатин метаболизуеться в орто- и парагидроксилевани производные и разные бета-окиснени продукты. In vitro притеснения ГМГ-КоА-редуктази за счет орто- и парагидроксилеваних метаболитив почти равняется действию аторвастатину. Інгібуючий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктази приблизительно на 70 % реализуется за счет активности циркулирующих метаболитив. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатину, что может влиять на повышение концентрации аторвастатину в плазме крови человека в результате одновременного приложения с эритромицином, который является ингибитором отмеченного энзиму. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин - слабый ингибитор цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатину и терфенадину - соединение, что в основном метаболизуеться цитохромом Р450 3А4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадину в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин и его метаболити выводятся главным образом с желчью в результате печеночного та/або экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не поддается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатину представляет приблизительно 14 часы, но средний период ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази, благодаря циркулирующим активным метаболитам, представляет 20-30 часы. Менее 2 % дозы аторвастатину после перорального приема выводится с мочой.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипину снижен, что приводит к увеличению длительности периода полураспада и к увеличению AUC приблизительно на 40-60 %.

Печеночная дисфункция от умеренной к тяжелой не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого препарата значительно растет. Уровень концентрации аторвастатину в плазме крови заметно повышается(Сmах - приблизительно в 16 разы, a AUC - в 11 разы) у больных алкогольным циррозом печенки(степень тяжести за классификацией Чайлда-П'ю, класс Б).

Почечная недостаточность. Изменения концентрации в плазме крови S(-) амлодипину не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Поэтому пациентам с нарушениями функции почек можно применять обычные дозы амлодипину. S(-) амлодипин не выводится при гемодиализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию в плазме крови аторвастатину или его влияние на липиды, потому корегувати доза аторвастатину для больных с нарушениями функции почек не нужно.

Пол. Уровень концентрации аторвастатину в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин(приблизительно на 20 % выше для Сmах и на 10 % меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.

Больные пожилого возраста. Время достижения равновесных концентраций S(-) амлодипину в плазме крови подобно как у летних пациентов, так и у взрослых.

Клиренс S(-) амлодипину. У больных пожилого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса S(-) амлодипину, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения препарата. Одинаковые дозы S(-) амлодипину хорошо переносились как пациентами молодого, так и пожилого возраста.

Уровень концентрации аторвастатину в плазме крови у здоровых летних лиц(в возрасте от 65 лет) выше(приблизительно на 40 % - для Сmax и на 30 % - для AUC), чем в молодых.

Полиморфизм SLCO1B1. Метаболизм всех ингибиторов ГМГ-КоА редуктаз в печенке, включая аторвастатин, проходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатину, что может приводить к повышенному риску возникновения рабдомиолизу(см. раздел "Особенности применения"). Полиморфизм гена, который кодирует OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением AUC аторвастатину в 2,4 разы выше, чем у лиц без данного варианта генотипа(c.521TT). Генетическое нарушение усваивания печенкой аторвастатину также возможно у данных пациентов. Влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики

Показание

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных к умеренно повышенным, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда согласно действующим рекомендациям относительно лечения считается уместным комбинированное применение S(-) амлодипину и низкой дозы аторвастатину.

В случае недостаточной эффективности гиполипидемичной диеты и других нефармакологических мероприятий.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к дигидропиридину, действующих веществ амлодипину и аторвастатину или к любым других вспомогательных веществ препарата;

- активные заболевания печенки или постоянно повышены по непонятным причинам уровни сывороточных трансаминаз, что в 3 разы превышают верхний предел нормы(ВМН);

- комбинации из итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином;

- тяжелая артериальная гипотензия;

- шок(включая кардиогенный шок);

- обструкция путей оттока левого желудочка(например, аортальный стеноз высокой степени);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

- у больных нестабильной стенокардией и в течение 8 суток после инфаркта миокарда;

- беременность и период кормления груддю;

- детский возраст до 18 лет;

- женщины, которые планируют беременность, или женщины репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие контрацептивные средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом.

Данные относительно исследования взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипину и 80 мг аторвастатину здоровыми добровольцами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипину не изменяется при одновременном применении этих препаратов. Не было продемонстрировано ни одного влияния амлодипину на Cmax аторвастатину, но AUC аторвастатину в присутствии амлодипину росла на 18 % (ДІ 90 %[109-127 %]).

Исследований врачебного взаимодействия комбинации амлодипину и аторвастатину с другими препаратами не проводили, хотя были проведенные исследования из отдельно взятыми амлодипиновим и аторвастатиновим компонентами, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Несовместимые(не рекомендованные) комбинации.

Дантролен(инфузия) : после введения верапамилу и дантролену внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Через риск гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, например амлодипину.

В результате экстраполяции пришли к заключению, что следует избегать комбинаций амлодипину и дантролену(см. раздел "Особенности применения").

Комбинации, которые требуют осторожность.

Баклофен. Усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг артериального давления и корректировать при необходимости дозу гипотензивного препарата.

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипину с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4(ингибиторы протеазы, антимикотики группы азола, такие макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может повлечь значительное увеличение плазменных концентраций амлодипину, что приводит к повышенному риску возникновения артериальной гипотензии. Клинический сдвиг этих изменений фармакокинетики может быть выраженнее у пациентов пожилого возраста. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP 3A4. Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин.

Одновременное применение индукторов CYP3A4(рифампицин, зверобой продырявлен) может снизить концентрацию амлодипину в плазме крови. Амлодипін следует применять с осторожностью с индукторами CYP3A4.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может расти его биодоступность, которая приведет к увеличению гипотензивного эффекта.

Влияние амлодипину на другие лекарственные средства.

Гипотензивный эффект амлодипину усиливает действие других лекарственных средств по антигипертензивным свойствам.

Такролімус. Существует риск повышения уровня такролимусу в крови при одновременном его приложении из амлодипином, однако фармакокинетичний механизм данного взаимодействия полностью не описан. Во избежание токсичного действия препарата, необходимо регулярно проводить мониторинг плазменных концентраций такролимусу при одновременном приложении из амлодипином. Таким пациентам может понадобиться корректировка дозы такролимусу.

Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не показал влиянию на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину, варфарину или циклоспорину.

Комбинации, которые следует учитывать.

Альфа-1-блокатори в урологии(празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин) : повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Аміфостин. Повышение гипотензивного действия через дополнительные побочные эффекты.

Имипрамину антидепрессанты, нейролептики. Повышение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии(адитивний эффект).

Блокаторы Беты при сердечной недостаточности(бисопролол, карведилол, метопролол). У пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск артериальной гипотензии и сердечной недостаточности(in vitro: негативный инотропный эффект дигидропиридина, который изменяется в зависимости от препаратов, которые могут увеличивать негативный инотропный эффект блокаторов беты). Лечение блокаторами беты может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при чрезмерной гемодинамической реперфузии.

Кортикостероиды, тетракозактид. Снижение антигипертензивного действия(эффект кортикостероидов относительно задержания воды и натрия).

Другие антигипертензивные средства. Одновременное применение амлодипину с другим антигипертензивным препаратом(блокатором беты, блокатором ангиотензина II, диуретиком, ингибитором АПФ) может повысить гипотензивный эффект амлодипину.

Лечение тринитратом, нитратами или другими сосудорасширяющими средствами нуждается осторожности.

Силденафіл. Одноразовый прием 100 мг силденафилу пациентами с эссенциальной гипертензией не влиял на фармакокинетику амлодипину. При одновременном применении амлодипину и силденафилу как комбинированной терапии каждый из препаратов обнаруживал гипотензивный эффект независимо от другого.

Циклоспорин. Исследований взаимодействия между циклоспорином и амлодипином не проводили, за исключением пациентов с трансплантацией почки. У таких пациентов наблюдалось переменчивое увеличение минимальных концентраций циклоспорина(в среднем от 0 % до 40 %). Необходимо регулярно проводить мониторинг концентрации циклоспорина при применении пациентам с трансплантированной почкой. Таким пациентам может понадобиться корректировка дозы циклоспорина.

Исследования взаимодействия лекарственных средств также показали, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипину.

Грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Взаимодействия, связанные с аторвастатином.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например, кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатину с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатину в плазме крови(см. таблицу и детальную информацию, нижеприведенную). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP 3A4(например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4(например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, потому одновременное применение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата аторвастатину в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) в сравнении с применением только аторвастатину. Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг.

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только аторвастатину. Поэтому для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного приложения с препаратом Амлостат®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатину не должна превышать 20 мг, препарат применять с осторожностью. При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатину не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг. Пациенты, которые принимают итраконазол, должны быть осторожными, если доза аторвастатину превышает 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатину. Следует избегать одновременного применения препарата Амлостат® и циклоспорину.

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, подытожены в таблице.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу.

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения препарата Амлостат® из гемфиброзилом.

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, Амлостат® следует применять с осторожностью при совместимом приложении с другими фибратами.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатину в комбинации с ниацином, потому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатину.

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата Амлостат® с индукторами цитохрома P450 3A4(например, ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение препарата Амлостат® из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин. Одновременное применение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков(например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину. Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину.

Езетиміб. Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота. Исследования взаимодействия аторвастатину и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатину и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы(в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются пристального надзора, может нуждаться временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата аторвастатину и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу. Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Амлостат®.

Варфарин. Аторвастатин не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином зафиксированы случаи миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естроген-замисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев в будущем. По данным клинических исследований, при применении амлодипину у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени(класс III и IV за классификацией NYHA) частота случаев развития отека легких была выше в сравнении с группой плацебо.

Влияние на печенку/пациенты с нарушениями функции печенки.

Результаты печеночных тестов необходимо определить перед началом лечения, периодически во время лечения, а также у пациентов, в которых проявляются любые признаки или симптомы, которые свидетельствуют о поражении печенки. В случае повышенных уровней трансаминаз необходимо вести их мониторинг к нормализации показателей.

Если удерживаются повышенные уровни АЛТ или АСТ больше чем в 3 разы сверх ВМН, лечение необходимо прекратить.

Через наличие аторвастатинового компонента препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с печеночной недостаточностью та/або с заболеванием печенки в анамнезе.

Известны редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Амлостат® следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Пациентам с нарушениями функции печенки следует начинать применение препарата Амлостат® из самой низкой дозы. Следует быть осторожными как в начале применения препарата, так и во время увеличения дозы. Амлостат® противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста.

Увеличивать дозу препарата данной категории пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Данной категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипину в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипін не удаляется путем диализа.

Результаты лабораторных исследований.

Амлодипін не влияет на результаты лабораторных исследований.

Фертильность.

Сообщалось об оборотных биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипину на фертильность недостаточно.

Влияние на скелетные мышцы.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, что в одиночных случаях могут прогрессировать к острому некрозу скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенными уровнями креатинфосфокинази(КФК) (больше чем в 10 разы выше ВМН), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях могут быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статином, не рекомендуется регулярный контроль уровней КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами склонности к острому некрозу скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статином, а также во время лечения статином рекомендуется мониторинг КФК(см. ниже).

Перед лечением.

Пациентам со склонностью к острому некрозу скелетных мышц препарат необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статином уровень КФК необходимо измерять в следующих случаях:

- лицам пожилого возраста(в возрасте от 70 лет) необходимость таких мероприятий следует пересмотреть с учетом других факторов склонности к рабдомиолизу;

- при почечной недостаточности;

- при гипотиреозе;

- при наследственных мышечных расстройствах в личном или семейном анамнезе;

- при мышечной токсичности, связанной с применением статинив или фибратив в анамнезе;

- при заболеваниях печенки в анамнезе та/або при злоупотреблении алкоголем.

В таких случаях необходимо проанализировать риск сравнительно с возможным позитивным эффектом и провести клинический мониторинг.

Если на начальном этапе уровни КФК значительно повышены(больше чем в 5 разы выше ВМН), начинать лечение нельзя.

Измерение КФК.

Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это утруждает интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены(больше чем в 5 разы выше ВМН), их необходимо систематически измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов. Если подтверждены уровни КФК, что в 5 разы превышают ВМН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.

Во время лечения.

Пациенты должны сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если эти симптомы сопровождаются слабостью или повышением температуры.

Если такие симптомы возникают во время лечения, необходимо измерять уровень КФК. Если окажется, что этот уровень значительно повышен(больше чем в 5 разы выше ВМН), лечение необходимо прекратить.

Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть прекращение лечения, даже если повышены уровни КФК не превышают ВМН меньше чем в 5 разы.

Если симптомы исчезли и уровни КФК вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата при тщательном мониторинге.

Зафиксировано сообщение о редких случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата Амлостат®.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Амлостат® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом Амлостат® следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина(SPARCL).

Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и позитивного эффекта при применении 80 мг аторвастатину неизвестен, потому перед началом лечения необходимо тщательным образом проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Интерстициальное заболевание легких.

Для некоторых статинив сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при долговременном лечении. Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего положения здоровья(усталость, потеря массы тела и повышения температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечения статином необходимо прекратить.

Эндокринная функция.

Зафиксировано повышение уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных та/або гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников.

Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Амлостат® противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать соответствующие контрацептивные меры.

Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази.

Холестерин и его производные очень важны для развития плода, потому в период беременности потенциальный риск притеснения ГМГ-КоА-редуктази преобладает над пользой, которая ожидается от лечения статином.

Применение аторвастатину в период беременности может снизить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидознижувальних средств в период беременности имеет незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею. Поэтому нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременные. Препарат следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено, что женщина не беременна. При выявлении беременности во время лечения прием препарата Амлостат® необходимо прекратить.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или проникает амлодипин и аторвастатин(или их метаболити) в материнское молоко. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Амлостат®, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Амлостат® противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность.

Сообщалось об оборотных биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинический опыт применения амлодипину относительно потенциального влияния на фертильность недостаточный.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Амлодипін может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

На основании фармакологических свойств амлодипинового компонента препарата при управлении транспортными средствами или при работе с другими автоматизированными системами необходимо учитывать возможность снижения скорости реакции и возникновения таких симптомов как головокружение, головная боль, спутывание сознания, усталость или тошнота.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального приложения.

Обычная начальная доза представляет 2,5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Препарат можно принимать в любое время сутки с едой или без нее.

Амлостат® можно применять как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статином.

Необходимо избегать комбинаций препарата из фибратами.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с нарушениями почечной функции коррекция дозы не нужна.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печенки.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не нужна.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, потому его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Информация о передозировке комбинации S(-) амлодипину/аторвастатину отсутствует.

Даны для амлодипину.

Опыт умышленной передозировки амлодипину ограничен.

Симптомы передозировки. Имеющаяся информация дает основания считать, что значительная передозировка амлодипину может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, включая шок с летальным следствием.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия, предопределенная передозировкой амлодипину, требует активной поддержки деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функций сердца и дыхания, поднятия нижних конечностей, мониторинг объема циркулирующей жидкости и мочеотделения.

Для возобновления тонуса сосудов и артериального давления можно применить сосудосуживающие препараты, удостоверившись в отсутствии противопоказаний к их приложению. Применение кальция глюконату внутривенно может быть полезным для нивелировки эффектов блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Применение активированного угля здоровым добровольцам в течение 2-х часов после введения 10 мг амлодипину значительно уменьшило уровень его всасывания.

Поскольку амлодипин высокой мерой связывается с белками, эффект диализа является незначительным.

Даны для аторвастатину.

Специфического лечения при передозировке аторвастатину не существует. В случаях передозировки препарата следует проводить симптоматическую и пидтримуючу терапию в случае необходимости. Следует проводить функциональные пробы печенки и следить за уровнем КК в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатину.

Побочные реакции

Даны для амлодипину.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : лейкоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергические реакции.

Метаболические нарушения: гипергликемия, жажда, увеличение массы тела, уменьшения массы тела.

Со стороны психики: бессонница, нервозность, изменение настроения(включая тревожность, страх, гнев, агрессию, раздражительность), депрессия, спутывание сознания, потеря сознания, нарушения сна, деперсонализация.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль(главным образом в начале лечения), тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия, гипертонус, периферическая нейропатия, экстрапирамидный синдром.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения(включая диплопию), конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органов слуха и лабиринта : звон в ушах, шум в ушах, тинитус.

Со стороны сердца: усиленное сердцебиение, тахикардия, инфаркт миокарда, аритмия(включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцание передсердь, фибрилляция передсердь), нападения стенокардии, ортостатическая(постуральная) гипотензия, коллапс, боль в груди, синкопе, пальпитация сердца.

Со стороны сосудов: гиперемия, приливы, артериальная гипотензия, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, ринит, кашель, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, потеря аппетита, дискомфорт в эпигастральном участке, боль в животе, тошнота, блюет, диспепсия, нарушение перистальтики кишечнику(включая запор и диарею), метеоризм, кишечная дисфункция, сухость в рту, дисфагия, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, изменение вкусовых ощущений, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов(что чаще всего ассоциировалось с холестазом), гипербилирубинемия, нарушение функции печенки.

Со стороны кожи и подкожной ткани : аллопеция, пурпура, изменение расцветки кожи, нарушения пигментации кожи, повышенное потовыделение, зуд, высыпание, екзантема, ангионевротический отек, мультиформна эритема, эритематозные высыпания, макулопапулярни высыпания, крапивница, буллезный дерматит, включая мультиформну эритему, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, отек Квінке, фоточувствительность.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: отекание голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине, боль в пояснице, ригидность мышц, отек суставов(включая отек берцового сустава).

Со стороны почек и сечевидильного тракта : нарушение мочеотделения, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : импотенция, гинекомастия, половая дисфункция.

Общие нарушения и состояния в месте введения : отек, периферический отек, повышенная утомляемость, боль за грудниной, боль в груди, астения, боль, недомогание, лихорадка.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышены уровни печеночных ферментов АЛТ, АСТ(по большей части связаны с холестазом).

Даны для аторвастатину.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.

Со стороны психики: депрессия, нарушение сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства(например, потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанные с применением статинив, инсульт.

Со стороны органов зрения : затмение зрения, нечеткость зрения, нарушения остроты зрения, нарушения зрения(включая диплопию).

Со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, фаринголарингеальний боль, интерстициальная болезнь легких, особенно при долгосрочном лечении, боль в горле и гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: гиперплазия десен, диспепсия, тошнота, блюет, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в брюшной полости, боль в верхней и нижней областях живота, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт, панкреатит.

Со стороны печенки и желчного пузыря : гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания(в том числе мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лаєлла)), крапивница, ангионевротический отек, отек Квінке.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : миалгия, миопатия, в том числе иммунологически опосредствована некротизирующая миопатия, острый некроз скелетных мышц, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, повышенная утомляемость мышц, рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в пояснице, боль в конечностях, мышечно-скелетная боль, боль в шеи, отек суставов(включая отек берцового сустава), тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия).

Со стороны почек и сечевидильного тракта : инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: ощущение недомогания, астения, пирексия, боль в груди, отек, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка(повышение температуры тела).

Повреждение, отравление и осложнение процедур : разрыл сухожилие.

Инфекции и инвазия : инфекции, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов(по большей части связаны с холестазом), отклонение от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК крови, наличие лейкоцитов в моче.

Срок пригодности

18 месяцы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере, по 1 или по 2, или по 4, или по 6 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "КУСУМ ФАРМ".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябіна, 54.