Метакос®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТАКОС®

(METAKOS)

Состав

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат кислоты золедроновой безводной 4 мг, в перечислении на кислоту золедронову моногидрат - 4,264 мг;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), натрию цитрат дигидрат, кислота хлористоводородная концентрированная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати.

Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золедронова кислота принадлежит к новому классу бисфосфонатив, что специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из мощнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатив на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, который приводит к ингибиции остеокластической активности, на сегодня не выяснен. Исследования на животных установили, что золедронова кислота ингибуе костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедронова кислота делает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедронова кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, которая уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие(действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.

In vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатична действие на опухолевые клетки, синергичный цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Даны из фармакокинетики при метастазах в кости полученные после одноразовой и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокінетичні параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, дальше происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и на < 1 % от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % от пика, ко второй инфузии на 28-й день. Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапы: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α =3D 0,24 часы и t½β =3D 1,87 часы и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ =3D 146 часы. Не отмечены кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дни. Золедронова кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче оказывается 39±16 % введенной дозы. Остальной препарат в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме представляет 5,04±2,5 л/год и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 хв приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови(AUC).

Варіабельність фармакокинетичних параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатив.

Даны из фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов из гиперкальциемиею и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученными in vitro, золедронова| кислота не ингибуе фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенных дозы, которые дают возможность допускать, что состояние функции печенки существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс представляет 5±33 % клиренсу креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/хв(диапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/хв(острая почечная недостаточность) и 50 мл/хв(средняя степень почечной недостаточности) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % и 72 % соответственно. Однако даны из фармакокинетики у больных с острой почечной недостаточностью(< 30 мл/хв) ограничены.

Выявленное низкое родство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое(около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Особенные популяции

Деть

Ограничены фармакокинетични даны относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность допустить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогичная такой у взрослых при применении в эквивалентных дозах(мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показание

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани(патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу(золедроновой кислоты), других бисфосфонатив или любых вспомогательных веществ, которые входят в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства - противоопухолевые препараты, антибиотики, аналгетики. Любых клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибуе ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования относительно изучения врачебного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатив и аминогликозиды, поскольку они могут обнаруживать адитивний влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатив и петлевые диуретики, поскольку они могут обнаруживать адитивний влияние, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении Метакосу® и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатив в комбинации из талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, которые получают одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными(уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Перед введением Метакосу® следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратаций у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемиею, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательным образом проверить после начала терапии Метакосом®. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченые пациенты из гиперкальциемиею обычно имеют некоторые нарушения функции почек, потому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, которые получают терапию Метакосом®, не должны одновременно принимать другие препараты, которые содержат золедронову кислоту.

Пациенты, которые получают терапию Метакосом®, также не должны одновременно применять любые другие бисфосфонати.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Метакосу® больным из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, или преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяцы.

Были сообщения относительно почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатив. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, раньше существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения Метакосу® или других бисфосфонатив, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении Метакосу® в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, хотя это происходит достаточно редко.

Перед приемом каждой дозы Метакосу® у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузний период во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются низшие дозы Метакосу® (см. таблицу в разделе "Способ применения и дозы"). Пациентам, в которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять лишь тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10 % начальной величины.

Через возможное влияние бисфосфонатив, в том числе Метакосу®, на функцию почек и в связи с отсутствием развернутых данных из клинической безопасности относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(креатинин сыворотки >400 мкмоль/л, или >4,5 мг/дл, у пациентов из гиперкальциемиею, что индуктируемая опухолью, и креатинин сыворотки >265 мкмоль/л, или >3 мг/дл, у пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузний период во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и ограниченностью фармакокинетичних данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) применения Метакосу® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печенки

Отсутствующие определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступные лишь ограничены клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают лечение, которое включает бисфосфонати, в том числе и золедронову кислоту. Много из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, в т. ч. остеомиелиту.

Необходимо учитывать такие факторы риска развития остеонекроза челюсти :

- активность бисфосфонатив(больший риск в случае применения более активных составляющих), способ введения(больший риск в случае парентерального введения) и кумулятивная доза;

- рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение;

- дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтични заболевания, инвазивные дентальные процедуры и неподогнанный зубной протез.

К началу лечения бисфосфонатами нужно проводить обзор полости рта и соответствующую стоматологическую профилактику.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, в которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствующие даны относительно пациентов, которые нуждаются стоматологических процедур, чтобы определить, или снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, который основывается на индивидуальной оценке пользы/риска.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильном, иногда инвалидизуючий боль в костях, суставах та/або мышцах у пациентов, которые применяют бисфосфонати. Однако такие сообщения были одиночными. Эта категория препаратов включает и золедронову кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до несколько месяцев от начала лечения. В большинстве пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюгу и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, которые получают длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косе переломы возможны в любом месте вдоль бедра от немного ниже малого вертлюга к немного выше надмыщелкам. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты чувствуют боль в бедре или паху, который часто ассоциируется с рентгенологическими признаками перелома стресса, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, потому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, которые получают бисфосфонатну терапию и которые перенесли перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли у таза, бедре или паху. Каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гіпокальціємія

Сообщалось о гипокальциемию у пациентов, которые применяли золедронову кислоту. Известно также о случаях сердечных аритмий и неврологических реакциях(включая эпилептические нападения, оцепенения, тетанию), вторичных к тяжелой гипокальциемии. Наблюдались случаи тяжелой гипокальциемии, что нуждалась госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления груддю.

Период беременности

Данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам недостаточно. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление груддю

Неизвестно, или попадает золедронова кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, потому необходимая осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами в период применения Метакосу®.

Способ применения и дозы

Метакос® вводят только врачи, которые имеют опыт внутривенного введения бисфосфонатив.

Перед введением 4 мг/5 мл концентрата Метакосу® разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Метакосу® для инфузий вводят в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 15 минуты.

Концентрат Метакосу® нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза Метакосу® представляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневно применять препараты кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МО витамина D на сутки.

Назначая лечение пациентам с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2 - 3 месяцы.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза Метакосу® представляет 4 мг в виде одноразовой инфузии. Перед введением и во время введения Метакосу® необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек

Гіперкальціємія, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л, или >4,5 мг/дл, отсутствующий. Пациентам из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л, или <4,5 мг/дл, коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей в результате солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается за формулой Кокрофта - Голта уровня креатинина в сыворотке крови. Метакос® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек к началу терапии(клиренс креатинина <30 мл/хв). Клинические исследования относительно применения золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени к началу терапии(клиренс креатинина 30-60 мл/хв) рекомендуются такие дозы препарата :

* Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=3D0,66 мг-год/л(клиренс креатинина 75 мл/хв). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Метакосу®, в случае нарушения функции почек лечения следует отменить. В ходе клинических исследований нарушения функции почек было определено таким образом:

- для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) повышения на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;

- для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) повышения на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

После возвращения креатинина до начального уровня(в пределах 10 % начальной величины) терапию Метакосом® следует возобновлять в той же дозе, что и к прерыванию лечения.

Приготовление доз Метакосу®

Для внутривенного введения.

4 мг концентрата Метакосу® следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Метакос®.

Приготовление сниженных доз Метакосу®

Набрать соответствующий объем концентрата, учитывая, что:

- 4,4 мл отвечает 3,5 мг;

- 4,1 мл отвечает 3,3 мг;

- 3,8 мл отвечает 3 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внушневенной инфузии.

Перед введением Метакосу® и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей не выяснена. Нет рекомендаций относительно способа применения у детей.

Деть

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты не установлены.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислоты ограничен. Пациентам, которым применили дозу препарата, который превышает рекомендованную, следует находиться под постоянным медицинским надзором, поскольку возможное нарушение функции почек(в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки(в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показанное проведение инфузии кальция глюконату по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно наблюдались гострофазови реакции, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении золедроновой кислоты выявлены такие важные побочные реакции: нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазни реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция передсердь, анафилаксия.

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатив, и могут развиваться приблизительно в трети пациентов.

Информация о нижчевказани побочные реакции была собрана в ходе клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы за частотой их возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), иногда(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), неизвестно(нельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - анемия; иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружения, вкусовые расстройства, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко - эпилептические нападения, оцепенения и тетания(вторичные к гипокальциемии).

Со стороны психики: иногда - озабоченность, расстройства сна; редко - спутывание сознания.

Со стороны органов зрения : часто - конъюнктивиты; иногда - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, блюет, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость в рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель, бронхоконстрикция, редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей : иногда - зуд, высыпание(включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализуемая боль, скованность суставов; иногда - мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция передсердь; артериальная гипотензия, которая вызывает синкопе и циркуляторный коллапс; редко - брадикардия, очень редко - сердечная аритмия(вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы : часто - почечные нарушения; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : часто - лихорадка, гриппоподобное состояние(включая уставшую, озноб, недомогание и приливы); иногда - реакции в месте инъекции(включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, редко - артриты и отеки суставов как симптомы гострофазовой реакции.

Отклонение лабораторных показателей : очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных из безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты относительно предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома - 3,2 %, рак простаты - 3,1 %, рак молочной железы - 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли - 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогресса почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или одноразовом применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза(в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали золедронову кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленные факторы риска, в частности диагностированного рака, сопутствующую терапию(например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости). Хотя причинно-следственной связи не доказано, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция передсердь

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность золедроновой| кислоты для пациенток с постменопаузним остеопорозом, общая частота развития фибрилляции передсердь представляла 2,5 % в группе пациенток, которые получали золедронову кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции передсердь неизвестна.

Гострофазові реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, блюет, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые 3 дни после инфузии Метакосу®.

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного приложения редко сообщалось о таких реакциях: острые подвертлюгу и диафизарные переломы бедренной кости(нежелательная реакция на бисфосфонати).

Побочные реакции, предопределенные гипокальциемиею

Гіпокальціємія является серьезным риском при применении золедроновой кислоты за зарегистрированными показаниями. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, гипокальциемиею и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, даны о связи между гипокальциемиею и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические нападения, оцепенения и тетанию.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2-8 ºС.

После асептического разведения необходимо использовать готовый для применения препарат немедленно.

Несовместимость

Концентрат препарата Метакос® подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Метакосу® нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера, и необходимо вводить в виде одноразовой инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследование со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена(предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показала отсутствие несовместимость с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка

По 5 мл в флаконе. По 1 флакону в пачке(производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Synthon Hispania, S.L., Испания, на производственном участке Sothema, Марокко).

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

МЕТАКОС

(METAKOS)

Состав

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат кислоты золедроновой безводной 4 мг, в пересчете на кислоту золедроновую моногидрат - 4,264 мг;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), натрия цитрат дигидрат, кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтичеcкая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костищ. Бисфосфонаты.

Код АТХ М05В A08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфическим образом действуют на костную ткачества. Оная является одним из мощнейших среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибиции остеокластической активности, на сегодняшний день не выяснен. В ходе исследований на животных было установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костищ.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшая рост опухоли, антиангиогенное действие(действие на сосуды, приводящее к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.

In vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект со вторыми противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после одноразовой и повторных 5 - и 15 - минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят вот дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая рожа в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % вот пикового значения после 4 часов и на <1 % вот пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % вот рожа, к другой инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α=3D0,24 часа и t½β=3D1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ=3D146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче определяется 39±16 % введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/время и не зависит вот дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации вот времени в плазме крови(AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты в разных пациентов была высокой, как и вторых бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты в пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая| кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/мин(диапазон 22-143 мл/мин) в 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что в пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин(острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин(средняя степень почечной недостаточности) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике в больных с острой почечной недостаточностью(<30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое(около 56 %) и не зависит вот концентрации золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные о детях с тяжелой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты в детей в возрасте вот 3 до 17 течение аналогична таковой во взрослых при применении в эквивалентных дозах(мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики

Показания

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани(патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), в пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу(золедроновой кислоте), вторым бисфосфонатам или каким-либо вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства - противоопухолевые препараты, антибиотики, аналгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования относительно изучения лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется придерживаться осторожности при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется придерживаться осторожности при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут вызывать аддитивное влияние, вследствие чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении Метакоса и вторых потенциально нефротоксичных препаратов. Следует также иметь у вида возможность развития гипомагниемии на протяжении лечения.

В пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Об остеонекрозе челюсти сообщалось в пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными(уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Перед введением Метакоса следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации в пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, должны быть тщательно проверены после начала терапии Метакосом. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корригирующая терапия.

Нелеченые пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, которые получают терапию Метакосом, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациенты, которые получают терапию Метакосом, также не должны применять одновременно любые другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При решении вопроса о применении Метакоса больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, превышает потенциальная ли польза вот лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект вот применения препарата начинает проявятся через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многоразовые циклы применения Метакоса или вторых бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении Метакоса в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также в некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит достаточно редко.

Перед приемом каждой дозы Метакоса в пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костищ при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Метакоса(см. таблицу в разделе "Способ применения и дозы"). Пациентам, в которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновить только тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10 % вот начальной величины.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Метакоса, на функцию почек и в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(креатинин сыворотки >400 мкмоль/л, или >4,5 мг/дл, в пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки >265 мкмоль/л, или >3 мг/дл, в пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузный период во время лечения ингибиторами ароматазы(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костищ соответственно) и ограниченностью фармакокинетических данных в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/мин) применение Метакоса пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось преимущественно в пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают лечение, включающее бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, в т. ч. остеомиелита.

Необходимо учитывать следующие факторы черточка развития остеонекроза челюсти:

- активность бисфосфонатов(больший риск при применении более активных составляющих), способ введения(больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза;

- рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение;

- дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтические заболевания, инвазивные дентальные процедуры и не плотно прилегающий зубной протез.

К началу лечения бисфосфонатами необходимо проводит осмотр полости рта и соответствующую стоматологическую профилактику.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, в которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, которые нуждаются в стоматологических процедурах, чтобы определить, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами. Врач, делая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанном на индивидуальной оценке пользы/черточка.

Костно- мышечная боль

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костищах, суставах и/или мышцах в пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и золедроновую кислоту. Время к началу появления симптомов варьировало вот однажды к нескольких месяцев вот начала лечения. В большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. В данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или вторым бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, в пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедра вот немного нижет малого вертела к немного выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паха, что часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев к возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двухсторонние, поэтому проторю бедренную кость необходимо обследовать в пациентов, находящихся на бисфосфонатной терапии, которые перенесли перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки черточка и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует сообщать врачу о какой-либо боли у таза, бедре или паха. Каждого пациента с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии в пациентов, которые применяли золедроновую кислоту. Известно также о случаях сердечных аритмий и неврологических реакциях(включая эпилептические приступы, оцепенение, тетанию), вторичные по отношению к тяжелой гипокальциемии. Наблюдались случаи тяжелой гипокальциемии, которая требовала госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам недостаточно. Исследования репродукции в животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает золедроновая кислота ли в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать со вторыми механизмами, поэтому необходима осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами в период применения Метакоса.

Способ применения и дозы

Метакос вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 4 мг/5 мл концентрата Метакоса разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Метакоса для инфузий вводят в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат Метакоса не следует смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводит в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, в пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза Метакоса составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневно применять препараты кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При назначении лечения пациентам с метастатическим поражением костищ для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, нужно учитывать, что начало эффекта вот лечения наступает через 2 - 3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза Метакоса составляет 4 мг в виде одноразовой инфузии. Перед введением и во время введения Метакоса необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, в пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки черточка применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л, или >4,5 мг/дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л, или <4,5 мг/дл, коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, в пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костищ вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта - Голта уровня креатинина в сыворотке крови. Метакос не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек к началу терапии(клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования применения золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥265 мкмоль/л, или ≥3,0 мг/дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костищ при нарушении функции почек легкой или умеренной степени к началу терапии(клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются такие дозы препарата:

* Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=3D0,66 мг-ч/л(клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы к такому уровня, при котором достигается такая AUC, как и в пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Метакоса, в случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек было определено таким образом:

- для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) повышение на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;

- для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л) повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

После возвращения креатинина к начальному уровню(в пределах 10 % начальной величины) терапию Метакосом следует возобновлять в тот же дозе, что и к прерывания лечения.

Приготовление доз Метакоса

Для внутривенного введения.

4 мг концентрата Метакоса следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Метакос.

Приготовление сниженных доз Метакоса

Набрать соответствующий объем концентрата, учитывая, что:

- 4,4 мл соответствует 3,5 мг;

- 4,1 мл соответствует 3,3 мг;

- 3,8 мл соответствует 3 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенной инфузии.

Перед введением Метакоса и после этого необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность золедроновой кислоты в детей неизвестна. Нэт рекомендаций по способу применения в детей.

Дети

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Пациентам, которым применяли дозу препарата, превышающую рекомендованную, следует находится под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек(в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки(в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно наблюдались острофазовые реакции, симптомы которых включали боль в костищах, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении золедроновой кислоты выявлены такие важные побочные реакции: нарушение почечной функции, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия.

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобны тем, о которых сообщалось при применении вторых бисфосфонатов, и могут развиваться приблизительно в трети пациентов.

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана в ходе клинических исследований в основном после длительного лечения золедроновой кислотой.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто(≥1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), иногда(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), неизвестно(нельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия; иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко - эпилептические приступы, оцепенение и тетания(вторичные по отношению к гипокальциемии).

Со стороны психики: иногда - беспокойство, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивиты; иногда - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель, бронхоконстрикция; редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - зуд, высыпания(включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны скелетно- мышечной системы, соединительной ткани: часто - боль в костищах, миалгия, артралгия, генерализованная боль, скованность суставов; иногда - мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко - брадикардия; очень редко - сердечная аритмия(вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто - почечные нарушения; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто - лихорадка, гриппоподобное состояние(включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы); иногда - реакции в месте инъекции(включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в грудь, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница; редко - артриты и отеки суставов как симптомы острофазовой реакции.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушения функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты относительно предупреждения нежелательных представлен, связанных с поражением костной ткани, в пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома - 3,2 %, рак простаты - 3,1 %, рак молочной железы - 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли - 3,2 %. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многоразовые курсы лечения золедроновой кислотой или вторыми бисфосфонатами, а также одновременное применение| вторых нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или одноразовом применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза(в основном челюсти) преимущественно сообщалось в пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов черточка, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия(например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания(например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости). Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность золедроновой| кислоты для пациенток с постменопаузным| остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, которые получали золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые 3 дня после инфузии Метакоса.

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного применения редко сообщалось о таких реакциях: острые подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости(нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является серьезным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, гипокальциемией и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими реакциями, включая эпилептические приступы, оцепенение и тетанию.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2-8 ºС.

После асептического разведения необходимо использовать готовый для применения препарат немедленно.

Несовместимость

Концентрат препарата Метакос подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Метакоса нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводит в виде одноразовой инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Исследования со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена(предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными материалами упаковки.

Упаковка

По 5 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке(производство из упаковки in bulk фирмы- производителя Synthon Hispania, S.L., Испания, на производственном участке Sothema, Марокко).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.