Меропенем

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕРОПЕНЕМ

(MEROPENEM)

Состав

действующее вещество: mеrореnеm;

1 флакон содержит меропенему тригидрат в перечислении на 0,5 г или 1 г меропенему безводного;

вспомогательное вещество: натрию карбонат безводен.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок белого или со слегка желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Карбапенеми. Код АТХ J01D H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Меропенем делает бактерицидное действие путем ингибування синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, которые связывают пенициллин(PBP).

Как и в случаях с другими бета-лактамними антибактериальными средствами, показатели времени, при которых концентрации меропенему превышали минимальные ингибуючи концентрации(МИСС) (Т>МИСС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в итоге: снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий(в связи со снижением продуктування поринив); снижение родства с целевыми PBP; повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса; продукции бета-лактамаз, что могут гидролизовать карбапенеми.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, которые принадлежат к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинив, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к больше чем одного класса антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток та/або присутствие ефлюксного(-х) насоса(насосов).

Предельные значения МИСС нижеприведены.

1 Предельные значения меропенему для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите представляют 0,25/л мг/л.

2 Штаммы микроорганизмов со значениями МИСС, выше предельных значений S/I, является очень редкими или о них на настоящее время не сообщалось. Анализы относительно идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляют к референсной лаборатории. До той поры, пока даны о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИСС, выше текущих предельных значений резистентности, изоляты следует регистрировать как стойкие.

3 Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных относительно чувствительности к метицилину.

4 Предельные значения меропенему для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

5 Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном, исходя из данных фармакокинетики и фармакодинамики, и они не зависят от распределения МИСС отдельных видов. Эти значения предназначены для использования относительно видов, не отмеченных в таблице и сносках.

"-" Проведение анализа относительно определения чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, потому желательно опираться на местную информацию относительно резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере относительно некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Обычно чувствительные виды патогенных микроорганизмов.

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis6, Staphylococcus aureus (чувствительный к метицилину) 7, Staphylococcus species (чувствительный к метицилину), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В), группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа А).

Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species(в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, приобретенная резистентность которых может быть проблемой.

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium6, 8.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

По своей природе резистентные микроорганизмы.

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

6 Виды, которые выявили естественную промежуточную чувствительность.

7 Все метицилин-резистентни стафилококки являются резистентными к меропенему.

8 Показатель резистентности > 50 %.

Фармакокинетика.

У здоровых людей средний период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 1 час; средний объем распределения представляет приблизительно 0,25 л/кг(11-27 л); средний клиренс представляет 287 мл/хв при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/хв при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, которые вводились в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения Cmax соответственно представляют приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC представляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×год/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значения Cmax представляли 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введенные нескольких доз препарата каждые 8 часы пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенему не наблюдалось.

Распределение.

Среднее значение связывания меропенему с белками плазмы крови представляет приблизительно 2 % и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата(5 минуты или меньше) фармакокинетика есть биекспоненциальной, но это является намного менее очевидным потом
30-минутной инфузии. Было выявлено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм.

Меропенем метаболизуеться путем гидролиза бета-лактамного кольца, образовывая микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует сниженную восприимчивость к гидролизу под действием Дегідропептидази-І(ДГП-І) человека сравнительно с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-І нет.

Выведение.

Меропенем в первую очередь выводится в неизмененном виде почками; около 70 %
( 50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболиту. Выведение с калом представляет лишь около 2 % от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенециду показывают, что меропенем поддается как фильтрации, так и канальцевий секреции.

Почечная недостаточность.

Нарушение функции почек предопределяет высокие показатели AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения меропенему.

Коррекция дозы препарата рекомендуется для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа приблизительно в 4 разы выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность.

Отсутствующее влияние заболевания печенки на фармакокинетику меропенему после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты.

Не выявлено значительных фармакокинетичних отличий сравнительно со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек.

Деть.

Значение Cmax у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг приближаются к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Фармакокінетичні характеристики в зависимости от доз препарата и периодов полувыведения были подобны таким, которые наблюдались у всех взрослых, кроме самых молодых пациентов(<6 месяцы - t1/2=3D1,6 часы). Средние значения клиренса меропенему представляли 5,8 мл/хв/кг(6-12 годы), 6,2 мл/хв/кг(2-5 годы), 5,3 мл/хв/кг(6-23 месяцы) и 4,3 мл/хв/кг(2-5 месяцы). Приблизительно 60 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенему да еще 12 % - в виде метаболиту. Концентрации меропенему в спинномозговой жидкости у детей с менингитом представляют приблизительно 20 % от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная индивидуальная вариабельнисть показателей.

Фармакокинетика меропенему в новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высший клиренс в новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часы.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы препарата не нужна пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Клинические характеристики

Показание

Меропенем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

· пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной;

· бронхолегеневих инфекций при муковисцидозе;

· усложненных инфекций мочевыводящих путей;

· усложненных интраабдоминальных инфекций;

· инфекций во время родов и послеродовых инфекций;

· усложненных инфекций кожи и мягких тканей;

· острого бактериального менингита.

Меропенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательному веществу препарата.

Повышенная чувствительность к любому другого антибактериального средства группы карбапенемив.

Тяжелая повышенная чувствительность(например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамних антибактериальных средств(например, пенициллинов или цефалоспоринив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований относительно взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенециду, не проводили.

Пробенецид конкурирует из меропенемом относительно активного канальциевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенему, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышения концентрации меропенему в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенециду из меропенемом.

Потенциальное влияние меропенему на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном приложении из карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за два дня представляло 60-100 %. Из-за быстрого начала действия одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемив считается таким, которое не поддается корректировке, потому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков из варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарину, у пациентов, которые одновременно получали антибактериальные препараты. Риск зависит от вида основных инфекций, возраста и общего положения пациента, потому роль антибактериальных препаратов в повышение уровней МНВ(международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНВ под время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения

При выборе меропенему как средству лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемив, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, стойких к карбапенемив.

Были зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамних антибиотиков, серьезные, иногда с летальными последствиями реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, в которых в анамнезе зарегистрированные случаи повышенной чувствительности к карбапенемив, пенициллинов или других бета-лактамних антибиотиков, могут также мать повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамних антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применения препарата следует прекратить и прибегнуть к соответствующим мероприятиям.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенему, были зарегистрированные случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого к такому, которое представляет угрозу жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, в которых под время или после применения меропенему возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечнику.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, изредка наблюдались нападения.

В связи с риском развития печеночной токсичности(нарушение функции печенки с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательным образом контролировать печеночные функции.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печенки : во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующим заболеванием печенки следует тщательным образом контролировать печеночные функции. Корректировка дозы препарата не нужна.

Лечение меропенемом может повлечь развитие позитивного прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенему и вальпроевой кислоты/вальпроату натрия не рекомендуется.

Меропенем содержит приблизительно 2 мЕкв или 4 мЕкв натрию на 500 мг или 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Даны относительно применения меропенему беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредствованных эффектов репродуктивной токсичности. В порядке меры пресечения желательно избегать применения меропенему в период беременности.

Неизвестно, или проникает меропенем в грудное молоко человека. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно того, прекратить грудное кормление или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводили.

Способ применения и дозы

Нижеприведены таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.

Доза меропенему и длительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Меропенем при применении в дозе до 2 г 3 разы на сутки взрослым и детям с массой тела больше 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 разы на сутки детям особенно подходит для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 1

Рекомендованные дозы взрослым и детям с массой тела больше 50 кг

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Даны из безопасности относительно введения взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Нарушение функции почек.

Таблица 2

Рекомендованные дозы препарата взрослым и детям с массой тела больше 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов представляет менее 51 мл/хв

Даны относительно применения указанных в Таблице 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограниченные.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, потому необходимую дозу препарата следует вводить по завершению процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов, которые получают перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печенки.

Для пациентов с нарушением функции печенки корректировки дозы препарата не нужно.

Дозирование пациентам пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек и со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/хв корректировки дозы не нужно.

Таблица 3

Рекомендованные дозы препарата детям в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Опыту применения препарата детям с нарушением функции почек нет.

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенему до 20 мг/кг можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Даны из безопасности относительно введения детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Деть с массой тела больше 50 кг.

Следует применять дозу, как взрослым пациентам.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства в воде для инъекций к получению концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции хранилась в течение 3 часов при комнатной температуре(15-25 °С).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство использовано не сразу, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии.

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы(декстрозы) для инфузий к получению концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида хранилась в течение 6 часов при комнатной температуре(15-25 °С) или на протяжении 24 часов при температуре 2-8 °С. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство использовано не сразу, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовлен с 5 % раствором глюкозы(декстрозы) раствор меропенему следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Рекомендуется применять свежеприготовленные растворы меропенему для внутривенных инъекций и инфузий.

Во время приготовления раствора следует применять стандартные асептические методики.

Перед применением приготовленный раствор взболтать.

Все флаконы предназначены лишь для одноразового приложения.

Деть

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза препарата не корректируется. Нежелательные реакции после передозировки отвечают профилю отмеченных побочных реакций и, как правило, они легки и проходят потом отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболити из организма.

Побочные реакции

Самыми частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенему, является диарея, высыпание, тошнота/блюющего, воспаления в месте введения инъекции, тромбоцитоз и повышение уровней печеночных ферментов.

В нижеприведенной таблице побочные реакции распределены за системами органов.

Срок пригодности 3 годы

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость

Меропенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Меропенем, предназначенный для болюсних внутривенных инъекций, следует возобновлять в стерильной воде для инъекций.

Меропенем в флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно возобновить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка. По 0,5 г или 1 г в флаконах; по 1 или 50 флаконы в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Частное акционерное общество "Лекхім-Харків".

Производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Шеньчжень Хайбинь Фармасьютикел Ко., Лтд, Китай.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцького, дом 36.