Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Макроцеф

(Macrocef)

Состав

действующие вещества: cefoperazone, sulbactam;

1 флакон содержит: цефоперазону натрию эквивалентно цефоперазону 500 мг, сульбактаму натрию эквивалентно сульбактаму 500 мг или

1 флакон содержит: цефоперазону натрию эквивалентно цефоперазону 1000 мг, сульбактаму натрию эквивалентно сульбактаму 1000 мг.

Врачебная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения.

Бета-лактамні антибиотики. Цефалоспорини ІІІ поколение.

Код ATХ J01D D62.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефоперазон натрия являет собой полусинтетический цефалоспориновий антибиотик ІІІ поколения широкого спектра действия, которое применяется только парентеральный. Сульбактам натрия есть производным базового пеницилинового ядра. Цефоперазон действует путем притеснения биосинтеза мукопептиду стенки бактериальной клетки. Сульбактам действует как ингибитор бета-лактамаз, возобновляя тем же активность цефоперазону относительно штаммов, которые производят бета-лактамазу.

Фармакокинетика.

Средняя концентрация в сыворотке крови, полученная через 30 хв после внутривенного введения 1 г цефоперазону, представляет 114 мкг/мл. Средняя концентрация в сыворотке крови, полученная через 15 хв после внутривенного введения 500 мг и 1000 мг сульбактаму, представляет 21-40 мкг/мл и 48-88 мкг/мл соответственно. Средние значения максимальных концентраций цефоперазону и сульбактаму после введения 2 г цефоперазону/сульбактаму(1 г цефоперазону, 1 г сульбактаму) внутривенно в течение 5 хв представляют соответственно 130,2 мкг/мл и 236,8 мкг/мл. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактаму(Vα=3D18-27,6 л) сравнительно с распределением цефоперазону(Vα =3D 10,2 - 11,3 л).

Связывание с белками плазмы крови цефоперазону представляет 82-93 %, сульбактаму - 38 %.

Значительного количества метаболитив цефоперазону в моче не выявлено. Средние периоды полувыведения в сыворотке крови цефоперазону и сульбактаму представляют приблизительно 2 часы и 1 час. Цефоперазон выводится главным образом с желчью. Около 75-85 % сульбактаму выводится с мочой в течение первых 8 часы после введения.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью существенно не изменяется сравнительно с обычными пациентами.

У пациентов с нарушениями функции печенки период полувыведения в сыворотке крови продлен, а время выведения с мочой увеличено.

Клинические характеристики

Показание

- Инфекции дыхательных путей(верхних и нижних отделов);

- холецистит, холангит, перитонит и другие инфекции брюшной полости;

- инфекции мочевыводящих путей(верхних и нижних отделов);

- септицемия;

- менингит;

- инфекции кожи и м¢каких тканей;

- инфекции костей и суставов;

- зажигательные заболевания органов малого таза, ендометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.

Противопоказание

Противопоказанный пациентам с известной аллергией на пенициллин, сульбактам, цефоперазон или любой цефалоспорин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Комбинированная терапия. Принимая во внимание широкий спектр антибактериальной активности сульбактаму/цефоперазону, большинство инфекций можно адекватно лечить этим антибиотиком как монотерапией. Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон можно применять вместе с другими антибиотиками. Если при этом применять аминогликозиды, необходимо контролировать функции почек в течение всего курса терапии(также см. раздел "Несовместимость").

Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после лечения цефоперазоном отмечали такие реакции как покраснения лица, повышенную потливость, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции наблюдались и при применении других цефалоспоринив. Пациентам следует быть осторожными при употреблении алкогольных напитков при применении препарата. При использовании искусственного питания(перорального или парентерального) растворы, которые содержат этанол, использовать не следует.

Взаимодействие с веществами, которые используются при лабораторных анализах. Ошибочно-позитивная реакция на глюкозу в моче может быть выявлена при применении раствора Бенедикта или Фелінга.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Сообщалось о развитии тяжелых, а иногда и летальных реакций гиперчувствительности(анафилактических реакций) у пациентов, которые получали терапию бета-лактамними или цефалоспориновими антибиотиками. Возникновение таких реакций чаще наблюдается у лиц с реакциями гиперчувствительности до много аллергенов в анамнезе. При развитии аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции нуждаются немедленного применения эпинефрина. За показаниями возможное применение оксигенотерапии, внутривенного введения стероидных препаратов, обеспечения проходности дыхательных путей, включая интубацию.

Применение при нарушениях функции печенки. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печенки та/або обструкцией желчевыводящих путей период полувыведения цефоперазону из сыворотки крови, как правило, продлевается, а выведение с мочой усиливается. Даже при тяжелых нарушениях функции печенки в желчи оказываются терапевтические концентрации цефоперазону, а период полувыведения увеличивается только в 2-4 разы. Корректировка дозы может быть необходимым в случае тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печенки или в случае нарушений функции почек, связанных с любым из таких состояний.

У пациентов с нарушениями функции печенки и сопутствующим нарушением функции почек нужно контролировать концентрацию цефоперазону в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозирование. В таких случаях доза цефоперазону не должна превышать 2 г/сутки.

Общие предупреждения. Как и при применении других антибиотиков, лечения цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связанный с притеснением кишечной микрофлоры, что в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, мальабсорбцией(например при муковисцидозе) и пациентов, которые длительное время находятся на парентеральном(внутривенному) питании. У таких пациентов, а также у пациентов, которые получают антикоагулянты, следует постоянно контролировать протромбиновий время(Международное нормализованное соотношение) как в начале, так и в конце применения препарата. В отмеченных случаях при наличии показаний следует назначать прием экзогенного витамина К. Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение препаратом может привести к усиленному росту нечувствительной микрофлоры. В течение лечения следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов. Как и при применении других сильнодействующих системных средств, целесообразно периодически контролировать, или не возникли во время длительного лечения проявления нарушений функций систем органов, включая нарушение функции почек, печенки и кроветворной системы. Это особенно важно относительно новорожденных, в частности недоношенных, а также других младенцев.

О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile(CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрию/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи к летальному колиту. Лечение антибактериальными средствами подавляет нормальную флору толстой кишки, которая приводит к усиленному росту С. difficile.

С. difficile продуцирует токсины Но и В, что имеют значение в развитии CDAD. Гипертоксин, который продуцируют штаммы С. difficile, вызывает рост показателей заболеваемости и летальности, поскольку эти микроорганизмы могут быть рефрактерными к антимикробной терапии, которая может приводить к необходимости проведения колэктомии. CDAD должна рассматриваться у всех пациентов, в которых после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательным образом собрать анамнез болезни, поскольку о возникновении CDAD сообщалось через 2 месяцы после назначения антибактериальных средств.

При возникновении суперинфекции необходимо назначить соответствующее лечение.

Применение при нарушениях функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек разной степени при применении препарата общий клиренс сульбактаму тесно коррелирует с определенным клиренсом креатинина. У пациентов с нефункционирующими почками отмечается существенное увеличение периода полувыведения сульбактаму. Гемодиализ существенно влияет на период полувыведения, общий клиренс и объем распределения сульбактаму. Никаких изменений в фармакокинетике цефоперазону у больных с почечной недостаточностью не выявлено. Цефоперазон не замищуе билирубин в местах связывания с протеинами плазмы крови.

Это лекарственное средство содержит натрий: препарат может быть непригодный для применения для пациентов, которые находятся на диете с контролем содержимого натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Изучения влияния препарата на репродуктивную функцию проводили на животных в дозах, которые в 10 разы значительно превышали дозу для человека. Эти исследования не выявили доказательств ухудшения фертильности, а также тератогенного влияния. Сульбактам и цефоперазон проникают сквозь плацентный барьер. Однако всесторонних и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Принимая во внимание то, что изучение влияния препарата на репродуктивную функцию у животных не всегда предусматривает реакцию у человека, препарат можно применять в период беременности лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, а также в случае крайней необходимости.

Период кормления груддю. В грудное молоко проникает только небольшая часть введенной дозы сульбактаму и цефоперазону. Хотя обе составляющие препарата проникают в незначительном количестве в грудное молоко, следует с осторожностью назначать препарат женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние препарата на способность руководить автомобилем и работать с техникой маловероятный.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Применение для лечения взрослых. Стандартная доза препарата для взрослых представляет от

2 до 4 г на сутки(то есть от 1 до 2 г цефоперазону на сутки), внутривенно или внутримышечно, в эквивалентно разделенных дозах каждые 12 часы.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза препарата может быть повышена до 8 г(то есть доза цефоперазону - 4 г), вводят внутривенно в равномерно распределенных дозах каждые 12 часы. Рекомендованная максимальная суточная доза сульбактаму представляет 4 г(8 г препарата).

Применение при нарушениях функции печенки.

Корректировка дозы может быть необходимым в случаях тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печенки или в случаях нарушений функции почек, которые связаны с любым из таких состояний. У пациентов с нарушениями функции печенки и сопутствующим нарушением функции почек нужно контролировать уровень концентрации цефоперазону в сыворотке крови и в случае необходимости корректировать дозирование. В таких случаях доза цефоперазону не должна превышать 2 г на сутки.

Применение при нарушениях функции почек.

Режим дозирования при применении препарата следует корректировать для пациентов со значительным снижением функции почек(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) с целью компенсации сниженного клиренса сульбактаму. Пациентам с клиренсом креатинина 15-30 мл/хв следует назначать сульбактам в максимальной дозе 1 г, которая вводится каждые 12 часы(максимальная суточная доза сульбактаму - 2 г), а пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/хв следует назначать сульбактам в максимальной дозе 500 мг, которая вводится каждые 12 часы(максимальная суточная доза сульбактаму - 1 г). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного отдельного назначения цефоперазону.

Фармакокінетичний профиль сульбактаму существенно изменяется при проведении гемодиализа.

Срок полувыведения цефоперазону из сыворотки крови при гемодиализе несколько уменьшается. Следовательно, режим дозирования следует установить в соответствии с периодом диализа.

Применение для лиц пожилого возраста(см. раздел "Фармакокинетика").

Применение для лечения детей.

Стандартная доза препарата для детей представляет от 40 до 80 мг/кг/сутки(то есть 20-40 мг/кг/время цефоперазону), равномерно распределенная на 2-4 дозы.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 160 мг/кг

( 80 мг/кг/время цефоперазону), равномерно разделена на 2-4 дозы.

Применение для лечения новорожденных. Новорожденным 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 часы. Максимальная суточная доза сульбактаму для детей не должна превышать 80 мг/кг/сутки(160 мг/кг/время препарата). В случае необходимости применения дозы цефоперазону, что превышает 80 мг/кг/сутки, дополнительную дозу цефоперазону следует назначать отдельно.

Внутривенное приложение. Для капельной инфузии содержимое одного флакона, который содержит препарат, следует растворить в соответствующем количестве 5 % раствора глюкозы в воде, 0,9 % раствору натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций, а потом перед применением развести до 20 мл тем же раствором с дальнейшим введением в течение 15-60 мин.

Препарат является совместимым с водой для инъекций, 5 % раствором глюкозы, 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы в 0,225 % растворе натрия хлорида и 5 % глюкозой в 0,9 % растворе натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазону и 10 мг сульбактаму на 1 мл и до 125 мг цефоперазону и 125 мг сульбактаму на 1 мл.

Лактатный раствор Рінгера является приемлемым растворителем для проведения внутривенной инфузии, но не для первичного разведения(см. раздел "Несовместимость").

Для внутривенной инъекции содержимое флакона разводить как описано выше и вводить в течение по меньшей мере 3 минут.

Внутримышечное приложение. 2 % раствор лидокаина гидрохлорида является приемлемым растворителем для приготовления раствора для внутримышечного введения, но не для первичного разведения(см. раздел "Несовместимость"). В случае применения лидокаина как растворителя следует сделать кожную пробу на переносимость и учесть информацию из безопасности лидокаина.

Деть

Препарат применяют детям. Однако всесторонних исследований относительно применения препарата недоношенным младенцам или новорожденным не проводилось. Поэтому перед началом лечения недоношенных младенцев или новорожденных следует тщательным образом оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии.

В новорожденных с билирубиновой энцефалопатией цефоперазон не замищуе билирубин в местах связывания с протеинами плазмы крови.

Передозировка

Информация относительно острой интоксикации цефоперазоном натрия и сульбактамом натрия у человека ограничена. Ожидается, что передозировка препарата может вызывать проявления, которые главным образом являются усилением его побочных эффектов. Следует принимать во внимание, что высокие концентрации бета-лактамних антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги. Поскольку цефоперазон и сульбактам выделяются из системы циркуляции путем гемодиализа, эта процедура может усиливать выведение препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.

Побочные реакции

Препарат в целом хорошо переносится. Большинство побочных эффектов легко или умеренно за тяжестью и хорошо переносятся в течение лечения.

Инфекции и инвазия : псевдомембранозный колит, суперинфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы : эозинофилия, гипопротромбинемия, нейтропения(связана с длительным приложением, оборотная), тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактоидни и анафилактические реакции(включая шок).

Со стороны нервной системы: головная боль, беспокойство. Цефоперазон может существенно снижать запас концентрации альбумина, при лечении новорожденных с желтухой может повысить риск развития билирубиновой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, артериальная гипотензия, брадикардия/тахикардия, кардиогенный шок, остановка сердца.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, блюет. Как и при применении других антибиотиков, самыми частыми побочными эффектами были проявления со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей : макулопапулезни высыпание, крапивница, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, зуд, эритема, ексфолиативний дерматит. Как и при применении всех пенициллинов и цефалоспоринив, сообщалось о гиперчувствительности. Развитие отмеченных реакций вероятнее всего у пациентов с аллергией в анамнезе, в частности на пенициллины.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия.

Со стороны дыхательной системы: ларингоспазм, бронхоспазм, диспноэ, гиперестезия слизистой оболочки полости рта.

Общее положение и нарушения, связанные со способом применения препарата, : озноб, лихорадка, медикаментозная лихорадка, флебит в месте введения катетера, посмикування мышц, боль в месте инъекции.

Исследование: удлинение протромбинового времени, ложноположительные результаты при определении содержимого глюкозы в моче неферментативными методами, повышение уровня аланинаминотрансферази, повышения уровня аспартатаминотрансферази, повышения уровня щелочной фосфатазы крови, повышения уровня билирубина в крови, позитивный тест Кумбса, снижение уровня гемоглобина, снижения уровня гематокрита, уменьшения количеству нейтрофилов.

Общее положение и нарушения, связанные со способом применения препарата. Препарат хорошо переносится при внутримышечном введении. Иногда при введении препарата таким путем может возникнуть временная боль.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость

Аминогликозиды

Растворы цефоперазону и сульбактаму и аминогликозидов не следует непосредственно смешивать, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если комбинированная терапия препаратом и аминогликозидами необходима, следует применять их последовательную раздельную капельную инфузию с применением отдельной вторичной внутривенной трубочной системы, при этом первичную внутривенную трубочную систему необходимо тщательным образом промыть соответствующим раствором в перерыве между инфузиями отмеченных препаратов. Также целесообразно, чтобы в течение суток интервалы между введениями препарата и аминогликозидов были по возможности якнайтривалишими.

Раствор Рінгера лактатный

Первичное разведение раствором Рінгера лактатным не рекомендованное, поскольку эта смесь является несовместимой. Однако применение двоетапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении раствором Рінгера лактатным. Для растворения следует использовать стерильную воду для инъекций. При дальнейшем разведении следует применять двоетапний процесс, при котором стерильная вода для инъекций(таблица приведена в разделе "Способ применения и дозы") в дальнейшем разводится раствором Рінгера лактатным к концентрации сульбактаму 5 мг/мл(используется разведение 2 мл первичного раствора в 50 мл или 4 мл первичного раствора в 100 мл раствора Рінгера лактатного).

Лидокаин

Первичное разведение 2 % раствором лидокаина не рекомендовано, поскольку эта смесь является несовместимой. Однако применение двоетапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для ин′екций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении

2 % раствором лидокаина хлорида. Для растворения следует применять стерильную воду для ин′екций. Для достижения концентраций цефоперазону 250 мг/мл или выше при дальнейшем разведении следует применять двоетапний процесс, при котором стерильная вода для ин΄екций в дальнейшем разводится 2 % раствором лидокаина для получения раствора, который содержит до 250 мг цефоперазону и 125 мг сульбактаму на 1 мл приблизительно в 0,5 % растворе лидокаина хлорида.

Препарат физически несовместим из амифостином, филграстимом, лабеталолом, меперидином, никардипином, ондансетроном, перфеназином, петидином, прометазином, сарграмостином, винорелбином.

Упаковка

Порошок в стеклянных флаконах; по 1, или 5, или по 10 флаконы вкладывают в пачку из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

НСПС Хебей Хуамін Фармасьютікал Компані Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

№.98 Хуан Роад, Экономик енд Технолоджікал Девелопмент Зоне, Шічжуанг, СН 052165, Китай.