Летромара®

Инструкция по применению

ЛЄТРОМАРА®

(LETROMARA)

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозолу 2,5 мг в перечислении на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцелюлоза(15), натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат; состав пленочной оболочки : SepifilmTM 050(метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированы(или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune(гидроксипропилметилцелюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титану диоксид(Е 171), рибофлавин(Е 101)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-жовтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматази(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранение опосредствованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой притеснения роста опухоли.
У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно с участием фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив. Супрессия естрогенив поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматази. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции из АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1 мг; 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулюючего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивали за уровнями тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции,(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(tmax) представляет 1 час при приеме летрозолу натощак и 2 часы - при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови(Сmax) представляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с едой) однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой "концентрация - время") не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно применять независимо от приема еды.

Распределение. Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах - почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболиту - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозолу(CLm) представляет 2,1 л/год, что является меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/год). Было выявлено, что превращение летрозолу на его метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитив, а также выведения неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 2-4 сутки. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет кое-что нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной к дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но больше чем пропорциональное к дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 разы вместо 2,5 и 5 разы соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится выраженнее. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяцы при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводили с участием добровольцев с разным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв), отмечалось, что после одноразового приема летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/хв) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/хв) ограничена.

У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайлд-П'ю) средние величины площади под кривой "концентрация - время"(AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печенки. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы у больных циррозом печенки и с тяжелыми нарушениями ее функции(класс С за шкалой Чайлд-П'ю) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно сравнительно с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печенки ожидаются высшие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печенки. Следовательно, препарат Лєтромара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печенки, взвешивая на соотношение пользу/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекции дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным надзором врачей. Кроме того, не было отмечено любого влияния нарушений функции почек(расчетные значения клиренса креатинина представляли 20-50 мл/хв) или нарушений функции печенки на концентрацию летрозолу в плазме крови у пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Показание

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период.

· Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонопозитивним, HER- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Эндокринный статус, характерный для передменопаузального периода.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое родство из CYP3A4, поскольку этот фермент ненасичуеться при концентрациях в 150 разы больше, чем концентрации летрозолу, что наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данное время клинический опыт применения летрозолу в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и таким образом повышать концентрации летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозолу и таким образом снижать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычен), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозолу(2,5 мг) и тамоксифену 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу потом тамоксифену. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под воздействием летрозолу

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P 450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия из циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что общее применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого врачебного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения летрозолу для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить на соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемию у пациентов, которые применяли летрозол.

Нарушение функции печенки

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлд-П'ю) системная экспозиция и время полувыведения летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Лєтромара® является мощным препаратом, который снижает концентрацию естрогенив, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом та/або переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и по завершению лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальний статус

У пациенток с незъясованим менопаузальним статусом необходимо к началу лечения препаратом Лєтромара® определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) та/або эстрадиола. Принимать препарат Лєтромара® следует только женщинам из постменопаузальним эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозолу на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количеству лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые испытали влияние. У двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была незъясованим. Выход пациентов из исследования через нарушение лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был редким.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Лєтромара® и тамоксифену, других антагонистов естрогенив или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины в перименопаузальному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Лєтромара® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальним статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, невзирая на четкий постменопаузальний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения летрозолу людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков(сращения губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае его приложения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Лєтромара® противопоказан для применения в период беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться летрозол и его метаболити в грудное молоко человека. Риск для новорожденного исключить нельзя.

Препарат Лєтромара® противопоказан для применения в период кормления груддю.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирования эстрогена путем ингибування ароматази. У женщин в пременопаузи ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинив(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, который может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозолу на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза Лєтромари® представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения препаратом Лєтромара® должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Лєтромара® следует продолжать, пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Лєтромара® следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Лєтромара® и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Деть. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозолу детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печенки та/або почек. Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А и В за шкалой Чайлд-П'ю) или почкам(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв или тяжелым нарушением функции печенки недостаточные. Пациенты с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за Чайлд-П'ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Препарат Лєтромара® следует принимать перорально независимо от употребления еды, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, более высокая от пропорциональной.

Деть

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозолу для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об одиночных случаях передозировки летрозолу.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширена адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые раньше получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом естрогенив. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях вспоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потовыделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз та/або переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть предопределены естественными фармакологическими последствиями дефицита естрогенив(например приливы, аллопеция или влагалищное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазия : инфекции сечевидильной системы.

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования, включая кисты и полипы : боль в опухолевых очагах(1).

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания : гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: депрессия, тревожность(включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запъястковий тоннельный синдром.

Со стороны органов зрения : катаракта, раздражение глаза, затуманивания зрения.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение хода стенокардии, стенокардию, которая требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: горячие приливы, артериальная гипертензия, тромбофлебит(включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальни и медиастинальные нарушения: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе, стоматит(1), сухость в рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : усиленное потовыделение, аллопеция, высыпание(включая эритематозные, макулопапулезни, псориатические и везикулярни высыпание), сухость кожи, зуд, крапивница, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в мышцах, боль в костях(1), остеопороз, переломы костей, артрит, синдром "щелкающего пальца".

Со стороны сечевидильной системы и почек : повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : влагалищное кровотечение, влагалищные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие расстройства и реакции в городе введения : повышенная утомляемость(включая астению, недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущения жажды, генерализуемый отек.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшения массы тела.

( 1) только при лечении метастатического поражения.

Срок пригодности. 4 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛЕТРОМАРА

(LETROMARA)

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчете на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза(15), натрия крахмалгликолят(тип А), магния стеарат;

состав пленочной оболочки: SepifilmTM 050(метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные(или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune(гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид(Е 171), рибофлавин(Е 101)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-желтого цвета.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код ATХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит вот наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предусловием угнетения роста опухоли.
В женщин в постменопаузе эстрогены образуюся преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол угнетает ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента -

гемом цитохрома Р 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

В здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозола, составляющая 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(в сравнении с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

В женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе вот 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % вот начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более в большинстве случаев концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются нижет границы чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения во всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. В пациенток в постменопаузе, которым проводилась терапия летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначат глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

В здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозола в дозах 0,1 мг; 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. В пациенток в постменопаузе, получавших летразол в суточной дозе вот 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. В пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню тиреотропного гормона Т4 и Т3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Эда в незначительной мере снижает скорость абсорбции,(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови(tmax) составляет 1 время при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови(Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей) однако степень всасывания летрозола(при оценке по площади под кривой "концентрация - время") не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как неимеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо вот приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах - свиты 80 % вот эго уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченного летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Предполагаемый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации.

Метаболический клиренс летрозола(CLm) составляет 2,1 л/время, что меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в эго метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества вторых, пока что неидентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочей и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. Предполагаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом оная приблизительно в 7 раз выше, чем после одноразового приема этой же дозы. В тоже время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предугадать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг эго фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения на протяжении длительного времени, можно сделать вывод, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз вот 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз вот 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, однако более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть граничной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал вот 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что после одноразового приема летрозола в дозе 2,5 мг эго фармакокинетика не изменялась. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не нужна. Информация в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени(класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой "концентрация-время"(AUC) были на 37 % выше, чем в здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значащийся, которые наблюдались в лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы в больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции(класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями в здоровых добровольцев. Таким образом, в пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем в пациенток без тяжелой дисфункции печени. Таким образом, препарат Летромара следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что в пациентов, которые получали суточные дозы вот 5 мг до 10 мг в сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя такие пациенты должны находится под тщательным наблюдением врачей. Кроме того, не было выявлено какого-либо влияния нарушения функции почек(расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови в пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит вот возраста.

Клинические характеристики

Показания

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях в женщин в постменопаузальный период.

· Расширенная адьювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях в женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 течение.

· Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы в женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно), после рецидива или прогрессирования заболевания, предварительно получавших терапию антиэстрогенами.

· Неоадъювантная терапия в женщин в постменопаузе с гормонопозитивным HER - 2 - негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо второму компоненту препарата.

· Эндокринный статус характерный для предменопаузального периода.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, которые наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данное время клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или вторыми противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, вторыми антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявят осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявят осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола(2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P 450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19
однако клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует придерживаться осторожности при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит вот CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств вторых клинически значимых взаимодействий со вторыми лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушения функции почек

Нэт данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учитывать соотношение потенциального черточка и ожидаемого эффекта вот лечения.

Холестерин

В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии в пациентов, которые применяли летрозол.

Нарушения функции печени

В пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола приблизительно вдвое длиннее, чем в здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Летромара является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии в женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 течение с дальнейшим переходом на прием тамоксифена в течение 3 течение) в зависимости вот профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

В пациенток с неустановленным менопаузальным статусом необходимо к началу лечения препаратом Летромара определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фолликулостимулирующего гормона(ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Летромара следует только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались в некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые подверглись влиянию. В двоих пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была не установлена. Выход пациентов из исследования в связи с нарушением лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был редким.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения препарата Летромара и тамоксифена, вторых антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летромара следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщения об обновлении функции яичников в женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудит с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

Учитывая опыт применения летрозола людям, включающий отдельные случаи врожденных пороков(сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае эго применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется летрозол ли и эго метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного исключить нельзя.

Препарат Летромара противопоказан для применения в период кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. В женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом в больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза Летромары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летромара должно длиться на протяжении 5 течение или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Летромара следует продолжать к тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 течение с дальнейшим переходом на прием тамоксифена в течение 3 течение).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летромара следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом Летромара и назначит плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Дети. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации в отношении дозировки.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени вот легкой к средней степени(класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна. Имеющиеся данные в отношении пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени(класс С по Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летромара следует принимать перорально независимо вот приема пищи, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго к приема последующей дозы(за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустит и принять последующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Летрозол в общем хороший переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы в женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. В общем побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костищ, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных представлен могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов(например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования, включая кисты и полипы: боль в опухолевых очагах(1).

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и нарушения питания: гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: депрессия, тревожность(включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, запястный тунельный синдром.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение глаза, помутнение зрения.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: гарячие приливы, артериальная гипертензия, тромбофлебит(включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе, стоматит(1), сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: усиленное потоотделение, алопеция, высыпания(включая эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в мышцах, боль в костищах(1), остеопороз, переломы костищ, артрит, синдром "Щелкающего пальца".

Со стороны мочевыделительной системы и почек: повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальное кровотечение, вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость(включая астению, недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек.

Исследования: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

( 1) только при лечении метастатического поражения.

Срок годности. 4 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.