Леркамен® 10

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕРКАМЕН® 10

Состав

действующее вещество: lercanidipine;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит лерканидипину гидрохлориду 10 мг, что эквивалентно лерканидипину 9,4 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон, магнию стеарат, оболочка Opadry OY - SR - 6497, в состав которой входят: гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль, железа оксид(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой для разделения с одной стороны. Черточка для разделения предназначена лишь для разламывания с целью облегчения глотания таблетки, она не предназначена для разделения таблетки на уровне дозы.

Фармакотерапевтична группа. Селективные антагонисты кальция с основным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ С08С А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лерканідипін - это антагонист кальция дигидропиридиновой группы, которая подавляет трансмембранный прилив кальция в клетки сердца и гладких мышц. Механизм его антигипертензивного действия предопределен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление.

Фармакодинамічні эффекты

Невзирая на короткий период полувыведения лерканидипину, он имеет пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен негативного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипину гидрохлоридом, происходит постепенно, то острая гипотензия с рефлекторной тахикардией у больных артериальной гипертензией наблюдается редко.

Как и в других асимметричных 1,4-дигидропиридинив, антигипертензивное действие лерканидипину предопределено главным образом его(S) -енантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность

В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтическим показаниям, было проведено еще одно небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование с участием пациентов с тяжелой степенью гипертензии(среднее значение ± стандартное отклонение диастоличного давления крови представляло 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.). В ходе этого исследования артериальное давление нормализовалось в 40 % из 25 пациентов при применении дозы лерканидипину гидрохлорида 20 мг 1 раз в сутки и в 56 % из 25 пациентов при применении 2 разы на сутки 10 мг лерканидипину гидрохлорида. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с систолической гипертензией лерканидипину гидрохлорид эффективно снижал систолическое артериальное давление от среднего значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. к значению 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Лерканідипіну гидрохлорид полностью всасывается после перорального приложения 10-20 мг, а максимальная концентрация в плазме крови, которая представляет 3,30 нг/мл ± 2,09 стандартного отклонения и 7,66 нг/мл ± 5,90 стандартного отклонения соответственно, достигается через 1,5-3 часы после приема.

Два энантиомера лерканидипину демонстрируют похожий профиль концентрации в плазме крови : время достижения максимальной концентрации в плазме крови является одинаковым, максимальная концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше в(S) -енантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров в основном одинаков. Взаимопревращение энантиомеров в исследованиях in vivo не наблюдалось.

В результате высокого метаболизма при первом прохождении абсолютная биодоступность лерканидипину гидрохлорида, принятого пациентом после еды, представляет приблизительно 10 %, при этом она уменьшалась до 1/3 этих значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак.

Биодоступность лерканидипину гидрохлорида после перорального приема увеличивается в 4 разы, если его принимать не позже как через 2 часы после употребления очень жирной еды, потому лерканидипину гидрохлориду следует принимать перед приемом еды.

Распределение

Распределение из плазмы в ткани и органы есть скорым и обширным.

Степень связывания лерканидипину с белками сыворотки крови превышает 98 %. Поскольку содержимое белков плазмы у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или печенки уменьшено, то свободная фракция лекарственного средства может быть увеличена.

Биотрансформация

Лерканідипіну гидрохлорид активно метаболизуеться ферментом CYP3A4; неизмененный препарат в моче и калении не оказывается. Он превращается главным образом в неактивные метаболити, и близко 50 % принятой дозы выводится из организма с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печенки продемонстрировали, что лерканидипин кое-что подавляет CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях в 160 и 40 разы соответственно выше, чем его пиковые концентрации в плазме крови, которые достигаются после применения дозы 20 мг. Кроме этого, изучение взаимодействия у людей доказало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазоламу, типичного субстрата CYP3A4, в плазме крови или метопрололу, типичного субстрата CYP2D6; таким образом, при применении лерканидипину гидрохлорида в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, что метаболизуються CYP3A4 или CYP2D6, ожидать не следует.

Элиминация

Элиминация происходит главным образом через биотрансформацию.

Среднее время терминальной элиминации, за расчетами, представляет 8-10 часы; через высокое родство с липидными мембранами терапевтическая активность длится 24 часов. После повторного применения кумуляции не наблюдалось.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипину гидрохлорида его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе(нелинейная кинетика). После приема 10, 20 и 40 мг максимальные концентрации в плазме крови, которые наблюдались, имели соотношение 1: 3: 8, а площади под кривыми зависимости концентрации от времени в плазме имели соотношение 1: 4: 18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипину увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация в особенных группах пациентов

Было показано, что фармакокинетика лерканидипину у пациентов пожилого возраста и у пациентов со сниженными показателями функции почек или печенки легкой или умеренной степени тяжести подобная такой, которая наблюдается в общей популяции. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у больных, которым проводятся сеансы гемодиализа, концентрации лекарств были выше(приблизительно 70 %). У больных с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печенки системная биодоступность лерканидипину, вероятно, увеличивается, поскольку обычно он экстенсивно метаболизуеться в печенке.

Даны, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований из безопасности, исследований из токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особенной опасности лекарственного средства для человека.

Фармакологические исследования из безопасности, которые проводили на животных, показали отсутствие влиянию на вегетативную нервную систему, на центральную нервную систему или на желудочно-кишечную функцию при антигипертензивных дозах.

Значительные эффекты, которые наблюдались в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или побочно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием излишне высокой фармакодинамичной активности.

Лерканідипін нет генотоксичним и не проявляет канцерогенную опасность.

На фертильность и общую репродуктивную способность у крыс лерканидипин не влиял.

Лечение лерканидипином не мало никакого влияния на тератогенность у крыс и кролей, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в перед- и постимплантацийний период, а также к замедлению внутриутробного развития.

Применение высоких доз лерканидипину гидрохлорида(12 мг/кг/сутки) во время родов может приводить к дистоции. Процесс распределения лерканидипину та/або его метаболитив в организме беременных животных и их проникновения в молоко не изучали.

Оценку метаболитив в токсикологических исследованиях отдельно не проводили.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства(см. раздел "Состав").

- Период беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют эффективную контрацепцию.

- Обструкция сосудов, которые выходят из левого желудочка.

- Нелеченая застойная сердечная недостаточность.

- нестабильная стенокардия.

- Тяжелая печеночная и почечная недостаточность.

- Противопоказано применять в течение 1 месяца после инфаркта миокарда.

- Одновременное приложение из: сильными ингибиторами СYР3А4, циклоспорином, грейпфрутом и соком грейпфрута(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3А4

Известно, что лерканидипин метаболизуеться под воздействием фермента CYP3А4, и потому ингибиторы и индукторы фермента CYP3А4, что применяются вместе с лерканидипином, могут влиять на процесс его метаболизма и элиминации.

Следует избегать одновременного применения лерканидипину гидрохлорида с такими ингибиторами CYP3А4 как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин(см. раздел "Противопоказания").

Исследование взаимодействия с сильным ингибитором CYP3А4 кетоконазолом показало значительное повышение в плазме крови концентрации лерканидипину(15-разовое увеличение значения AUC(площади под кривой) и 8-разовое увеличение значения Сmax еутомера S- лерканидипину).

Циклоспорин

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе(см. раздел "Противопоказания").

Как для лерканидипину, так и для циклоспорина наблюдалось увеличение их концентрации в плазме в результате совместимого приложения. Исследования, которые проводили на молодых здоровых добровольцах, показало, что если прием циклоспорина осуществлялся через 3 часы после приема лерканидипину, то концентрация лерканидипину в плазме не изменялась, тогда как значение AUC для циклоспорина увеличивалось на 27 %. Однако совместимый прием лерканидипину гидрохлорида с циклоспорином вызывает трехкратное увеличение концентрации лерканидипину в плазме крови и увеличения значения AUC циклоспорина на 21 %.

Сок грейпфрута

Лерканідипін не следует принимать с грейпфрутом и соком грейпфрута(см. раздел "Противопоказания").

Как и у другого дигидропиридина, метаболизм лерканидипину замедляется под воздействием сока грейпфрута с дальнейшим повышением системной доступности лерканидипину и усилением гипотензивного действия.

Мідазолам

Одновременное применение мидазоламу и лерканидипину в дозе 20 мг у добровольцев пожилого возраста приводило к увеличению приблизительно на 40 % всасывание лерканидипину и уменьшение скорости его всасывания(3 часы вместо 1,75 часа до достижения максимальной концентрации). Концентрация мидазоламу не изменялась.

Субстраты CYP3А4

Следует быть осторожным при одновременном применении лерканидипину гидрохлорида с другими субстратами CYP3А4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмичными средствами ІІІ класса, такими как амиодарон, квинидин.

Индукторы CYP3А4

До одновременного применения лерканидипину гидрохлорида с индукторами CYP3А4, такими как противосудорожные средства(например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку может уменьшиться антигипертензивное действие, потому в таком случае следует чаще контролировать артериальное давление.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипину гидрохлорида и метопрололу(β-блокатор, что выводится из организма преимущественно через печенку) не выявило изменения биодоступности метопрололу, тогда как биодоступность лерканидипину снижалась на 50 %. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, который вызывается β-адреноблокаторами и может возникать при применении других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно безоговорочно применять из β-адреноблокаторами, но при этом может нуждаться корректировка его дозы.

Флуоксетин

Исследование относительно взаимодействия из флуоксетином, ингибитором CYP2D6 и CYP3А4, которое проводили с участием здоровых добровольцев возрастом 65 ± 7 годы(среднее значение ± стандартное отклонение) не выявило клинически значимую модификацию фармакокинетики лерканидипину.

Циметидин

Одновременное применение циметидину в суточной дозе 800 мг не вызывает существенных изменений концентрации лерканидипину в крови, но при большей дозе надо быть осторожным, поскольку может увеличиться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипину.

Дигоксин

Одновременное применение лерканидипину в дозе 20 мг пациентам, которые постоянно принимали β-метилдигоксин, не выявило никакой фармакокинетичной взаимодействию. У здоровых добровольцев одновременное приложение 20 мг лерканидипину с дигоксином приводило к повышению Сmax дигоксина на 33 %, тогда как не происходило значимых изменений ни AUC, ни почечного клиренса. Больные, которые одновременно применяют лерканидипин и дигоксин, должны находиться под жестким контролем относительно возможного появления признаков интоксикации дигоксином.

Симвастатин

Когда лерканидипину гидрохлорид в дозе 20 мг повторно одновременно применяли из симвастатином в дозе 40 мг, показатель AUC лерканидипину изменялся незначительно, тогда как показатель AUC симвастатину увеличивался на 56 %, а показатель AUC активного метаболиту b- гидроксикислоти - на 28 %. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействию, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин вечером, как это показано для этого лекарственного средства.

Варфарин

При одновременном применении лерканидипину в дозе 20 мг натощак здоровым добровольцам изменений фармакокинетики варфарину не наблюдалось.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканідипіну гидрохлорид можно безопасно применять вместе с диуретиками и с ингибиторами АПФ.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может повышать действие сосудорасширяющих антигипертензивных лекарственных средств(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Следует быть особенно осторожным в начале лечения больных пожилого возраста.

Синдром слабости синусового узла

Надо быть особенно осторожным при применении Леркамену® 10 больным с синдромом слабости синусового узла, которым не имплантированный кардиостимулятор.

Дисфункция левого желудочка и ишемическая болезнь сердца

С осторожностью назначать при дисфункции левого желудочка сердца, невзирая на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили никаких нарушений функции желудочков. Допускается, что некоторые дигидропиридини кратковременного действия ассоциируются с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Невзирая на то, что лерканидипину гидрохлорид является препаратом долговременного действия, однако таким больным лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Некоторый дигидропиридин может в одиночных случаях повлечь возникновение боли в области сердца или стенокардии. Очень редко пациенты с уже имеющейся стенокардией могут отмечать увеличение частоты, длительности и тяжести ее нападений. В отдельных случаях может наблюдаться инфаркт миокарда(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

При лечении пациентов с дисфункцией почек или печенки слабой или умеренной степени следует обнаруживать особенную осторожность. Хотя рекомендованный обычно дозовый режим может нормально переноситься этой группой пациентов, к увеличению дозы до 20 мг на сутки нужно подходить с осторожностью. Гипотензивное действие препарата может усиливаться у пациентов с дисфункцией печенки; следовательно, в таких случаях может нуждаться корректировка дозы.

Лерканідипін не рекомендуется применять пациентам с тяжелой степенью дисфункции печенки или почек(ШКФ < 30 мл/хв) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства(например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипину в плазме крови, и потому эффективность действия лерканидипину может оказаться ниже ожидаемой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Алкоголь

Следует избегать одновременного употребления алкоголя и Леркамену® 10, потому что это может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лактоза

1 таблетка содержит 30 мг лактозы, потому препарат не следует назначать больным с дефицитом лактазы Лаппа, галактоземиею и нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что лерканидипин не проявлял тератогенного эффекта на крыс и кроликов, а репродуктивные показатели у крыс были не повреждены.

Поскольку опыт клинического приложения в период беременности или кормления груддю отсутствующий и другой дигидропиридин выявили тератогенный эффект в опытах на животных, лекарственное средство не рекомендовано применять в течение периода беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они имеют желание забеременеть и не применяют эффективную контрацепцию. В связи с высокой липофильнистю лерканидипину возможна его появление в грудном молоке, потому лекарственное средство не рекомендовано применять в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лерканідипін имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако следует быть осторожным, поскольку могут возникать головокружения, астения, утомляемость, а в редких случаях - сонливость.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство следует применять преимущественно утром, по крайней мере за 15 минуты до завтрака. Таблетки Леркаменуâ 10 принимать перорально, 1 раз в сутки, по крайней мере за 15 минуты до еды. Это лекарственное средство не следует принимать с соком грейпфрута. Рекомендованная доза представляет 10 мг, но ее можно повысить до 20 мг, в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие может проявиться через 2 недели после начала лечения.

Для некоторых лиц, в которых не удается адекватно контролировать уровень давления одним антигипертензивным препаратом, может быть целесообразным лечение лерканидипину гидрохлоридом вместе с блокатором β-адренорецепторив(атенолол), диуретиком(гидрохлоротиазид) или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента(каптоприл или еналаприл).

Поскольку кривая зависимости "доза-ответ" крут и имеет плато при дозах 20-30 мг, маловероятно, что эффективность будет более высока при применении высших доз; в то время как частота побочных эффектов может увеличиваться.

Пациенты пожилого возраста : хотя фармакокинетични даны и клинический опыт свидетельствуют, что корректировка суточной дозы не нужна, следует проявлять особенное внимание и осторожность в начале лечения пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью: следует быть особенно осторожным в начале лечения пациентов с нарушением функции почек или печенки от легкого к умеренной степени тяжести. Невзирая на то, что, как правило, эти пациенты переносят препарат нормально, увеличение суточной дозы до 20 мг следует проводить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может быть усилен у пациентов с нарушением функции печенки, следовательно в таких случаях необходимая корректировка дозы.

Леркамен® 10 не рекомендуется применять для пациентов с тяжелой печеночной или тяжелой почечной недостаточностью(ШКФ < 30 мл/хв).

Деть. Применение лерканидипину детям(в возрасте до 18 лет) не рекомендуется, поскольку отсутствует клинический опыт.

Передозировка

Во время писляреестрацийного опыта сообщали о трех случаях передозировку(150 мг, 280 мг и 800 мг лерканидипину соответственно, вызванные попыткой самоубийства).

Симптомы

Как и в случае другого дигидропиридина, можно было ожидать, что передозировка повлечет чрезмерную периферическую вазодилатацию с заметной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией.

Лечение

В случае тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потери сознания может быть полезная кардиоваскулярная поддержка с внутривенным введением атропина для лечения брадикардии.

Учитывая пролонгированное фармакологическое действие лерканидипину, важно наблюдать по состоянию сердечно-сосудистой системы пациентов с передозировкой в течение минимум 24 часов. Информация относительно оценки диализа отсутствует. Поскольку лекарственное средство является высоколипофилом, вероятнее всего, что его концентрация в плазме крови не является параметром, который отображает длительность периода риска, а диализ может быть неэффективным.

Побочные реакции

Приблизительно в 1,8 % пациентов наблюдались побочные реакции.

В нижеследующей таблице показанная частота возникновения побочных реакций, которые, возможно, возникли в результате применения этого лекарственного средства. Они распределены за органами и системами органов согласно MedDRA и за частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(оценка по имеющимся данным невозможна). В каждой группе за частотой побочные реакции, которые возникали, отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Как видно из таблицы, самыми частыми побочными реакциями во время проведения контролируемых клинических исследований были: головная боль, головокружение, периферические отеки, тахикардия, усиленное сердцебиение, приливы, каждая из которых возникала не менее чем у 1 % пациента.

В пределах постмаркетингового надзора, согласно спонтанным сообщениям, очень редко(< 1/10000) наблюдались такие нежелательные эффекты: гипертрофия десен, оборотное увеличение количества трансаминаз печенки в сыворотке крови, гипотензия, увеличение частоты мочеиспускания и боль в груди.

Некоторый дигидропиридин редко может приводить до боли в области сердца или стенокардии. Очень редко у больных с уже имеющейся стенокардией может увеличиваться частота, длительность или тяжесть этих нападений. Могут наблюдаться одиночные случаи инфаркта миокарда.

Лерканідипін не имеет никакого побочного влияния на уровень сахара у крови и липидов в сыворотке крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг отношения польза/риск лекарственного средства. Работникам медицинской отрасли просят сообщать о любых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке!

Условия хранения. Специальные условия хранения не требуются. Лекарственное средство хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 7, или по 14, или по 15 таблетки в блистере; 1 блистер по 7 таблетки, или 1 или 2 блистеры по 14 таблетки, или 4 или 6 блистеры по 15 таблетки в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Глінікер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Заявитель

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А., Люксембург.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню где ла Гарь, Л- 1611, Люксембург.