Левитра

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВІТРА

(LEVITRA®)

Состав

действующее вещество: варденафил;

1 таблетка содержит варденафилу 5 мг или 20 мг(что отвечает 5,926 мг или 23,705 мг варденафилу моногидрохлориду тригидрату);

вспомогательные вещества: кросповидон, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, макрогол 400, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красный JSC(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, от светло-оранжевого к серо-оранжевому цвету, с тиснеными надписями "5" или "20" с одной стороны и фирменный байеривский крест - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Средства для лечения нарушений эрекции. Варденафіл.

Код АТХ G04B E09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варденафіл - пероральное лекарственное средство, которое применяется для улучшения эректильной функции у мужчин, которые имеют нарушение эрекции. В естественных обстоятельствах, то есть во время половой стимуляции, препарат возобновляет нарушенную эректильную функцию путем увеличения прилива крови к половому члену.

Эрекция полового члена - гемодинамический процесс. Во время половой стимуляции происходит выделение оксиду азота(NO), который активирует фермент гуанилатциклазу, что вызывает повышение содержимого циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) кавернозных тел. Вследствие этого происходит расслабление гладких мышц, которое способствует увеличению притоку крови к половому члену. Уровень цГМФ регулируется скоростью синтеза с помощью гуанилатциклази и скоростью расщепления с помощью цГМФ гидролизующих фосфодиэстераз(ФДЕ).

Варденафіл - мощный селективный ингибитор цГМФ специфической фосфодиэстеразы 5 типа(ФДЕ- 5), что есть важнейшей ФДЕ в кавернозном теле человека. Варденафіл активно усиливает влияние эндогенного оксида азота в кавернозном теле путем притеснения ФДЕ- 5. При высвобождении оксида азота в ответ на половую стимуляцию ингибування ФДЕ- 5 под воздействием варденафилу приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. Поэтому для достижения желательного терапевтического эффекта при применении варденафилу необходима половая стимуляция.

Исследование in vitro показали, что влияние варденафилу является выраженнее относительно ФДЕ- 5, чем относительно других известных фосфодиэстераз(> 15 разы относительно ФДЕ- 6, > 130 разы относительно ФДЕ- 1, > 300 разы относительно ФДЕ- 11, и > 1000 разы относительно ФДЕ- 2, - 3, - 4, - 7, - 8, - 9 и - 10).

При проведении пенильной плетизмографии "Rigiscan" применения 20 мг варденафилу у некоторых мужчин вызывало эрекцию, достаточную для пенетрации(≥ 60 % ригидности по данным "Rigiscan"), уже через 15 минуты после приема варденафилу. Общий ответ у пациентов на терапию варденафилом оказался статистически значимым сравнительно с плацебо через 25 минуты после приема препарата.

Варденафіл вызывает легкое транзиторное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не имеет клинического значения. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении, лежа на спине после приема варденафилу в дозе 20 мг представляло 6,9 мм рт. ст., в дозе 40 мг - 4,3 мм рт. ст. сравнительно с плацебо. Подобные эффекты связаны с сосудорасширяющим действием ингибиторов ФДЕ- 5 и, возможно, предопределенные повышением уровня цГМФ в клетках гладких мышц сосудов. Пероральный прием варденафилу в дозе до 40 мг как однократно, так и при многократном приложении не вызывает клинически значимых изменений показателей ЭКГ у здоровых добровольцев мужского пола.

В ходе двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования разового приема препарата с участием 59 здоровые мужчины проводились сравнение влияния на интервал QT, что его проявляют варденафил(10 мг и 80 мг), силденафил (50 мг и
400 мг) и плацебо. Моксифлоксацин(400 мг) было включено в исследование как препарат активного внутреннего контроля. Определения влияния на интервал QT проводили через 1 час после приема препарата(среднее tmax варденафилу). Основная цель этого исследования заключалась в исключении возможности удлинения интервала QTс больше 10 мс(то есть в демонстрации отсутствия влияния), сравнительно с плацебо, при одноразовом пероральном применении варденафилу в дозе 80 мг, исходя из показателей от начального уровня к показателю, определенному через 1 час после приема, и рассчитанных за формулой Фредерика(QTcF =3D QT/RR1/3). Для варденафилу продемонстрировано удлинение QTc(F) на 8 мс(90 % ДІ: 6-9) и 10 мс(90 % ДІ: 4-7) на фоне приема доз 10 мг и 80 мг(сравнительно с плацебо) и увеличения QTcі на 4 мс(90 % ДІ: 3-6) и 6 мс(90 % ДІ: 4-7) на фоне приема доз 10 мг и 80 мг(сравнительно с плацебо) через 1 час после приема препарата. Что касается показателя tmax, за пределы принятого в исследовании лимита выходили только средние изменения QTcF при приеме варденафилу в дозе 80 мг(среднее значение 10 мс, 90 % ДІ: 8-11). При применении формулы индивидуальной корректировки ни одного из полученных показателей не выходило за установленные пределы.

В отдельном постмаркетинговом исследовании с участием 44 здоровых добровольцев варденафил 10 мг или силденафил 50 мг применяли одноразово одновременно с гатифлоксацином 400 мг - лекарственным средством со сравненным влиянием на интервал QT. Оба препарата, варденафил и силденафил, вызывали удлинение QTc(F) на 4 мс(варденафил) и 5 мс(силденафил) в сравнении с применением каждого из препаратов отдельно. Фактическое клиническое влияние этих изменений интервала QT неизвестно.

Дополнительная информация относительно клинических исследований

В ходе клинических исследований варденафил применяли больше чем 17000 мужчины с эректильной дисфункцией(ЭД) возрастом 18-89 годы, много из которых также имели многочисленные сопутствующие заболевания. Свыше 2500 пациентов получало лечение варденафилом в течение 6 месяцев или дольше. Из них 900 лица получали варденафил на протяжении 1 года или дольше.

В ходе клинических исследований были представлены такие группы пациентов : больные пожилого возраста
( 22 %), пациенты с артериальной гипертензией(35 %), больные сахарным диабетом(29 %), пациенты с ишемической болезнью сердца(ІХС) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями(7 %), с хроническими заболеваниями легких(5 %), с гиперлипидемией(22 %), больные с депрессией(5 %) и пациенты после радикальной простатэктомии(9 %). Группы пациентов, которые не были должным образом представлены в клинических исследованиях, : больные пожилого возраста(> 75 годы, 2,4 %), пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями(см. раздел "Протипоказанння"). Не проводили клинических исследований с участием пациентов с болезнями центральной нервной системы(ЦНС) (кроме поражения спинного мозга); пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью; больных, которые перенесли оперативные вмешательства на органах таза(кроме простатэктомии с сохранением чувствительности нервных окончаний), пациентов с травмами; больных, которые прошли лучевую терапию, и лица со снижением полового влеченья или анатомическими изъянами развития полового члена.

В базовых исследованиях на фоне применения терапии варденафилом(таблетки, покрытые оболочкой) наблюдали улучшение эректильной функции сравнительно с плацебо. У небольшого количества пациентов, которые пытались осуществить половой акт через 4-5 часы после приема препарата, частота успешных пенетраций и поддержания эрекции были также выше, чем отмечено в группе плацебо.

В ходе исследований с использованием фиксированной дозы(таблетки, покрытые оболочкой) в широкой популяции мужчин из ЭД в течение 3 месяцев в 68 % (5 мг), 76 % (10 мг) и 80 % (20 мг) пациенты наблюдали успешные пенетрации, в отличие от 49 % в группе, которая получала плацебо. Способность поддерживать эрекцию в этой широкой популяции больных из ЭД представляла 53 % (5 мг), 63 % (10 мг) и 65 % (20 мг) сравнительно с 29 % в группе плацебо.

По результатам анализа обобщенных данных основных исследований из изучения эффективности препарата успешные пенетрации на фоне применения варденафилу отмечены: у пациентов с психогенной ЭД(77-87 %), со смешанной ЭД(69-89 %), органической ЭД(64-75 %), у лиц пожилого возраста(52-75 %), у пациентов из ІХС(70-73 %), гиперлипидемией(62-73 %), хроническими заболеваниями легких(74-78 %), депрессией(59-69 %) и у больных, которые одновременно принимают антигипертензивные лекарственные средства(62-73 %).

В ходе клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом(ЦД) на фоне применения варденафилу в дозах 10 мг и 20 мг наблюдалось существенное улучшение показателей эректильной функции, увеличения способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового акта, и улучшение показателей ригидности полового члена, в отличие от пациентов, которые получали плацебо. Частота объективного ответа относительно способности достигать и поддерживать эрекцию представляла у пациентов, которые прошли 3-месячный курс лечения 61 % и 49 % при приеме дозы 10 мг и 64 % и 54 % при приеме дозы 20 мг варденафилу, сравнительно с 36 % и 23 % в группе плацебо.

В ходе клинического исследования у пациентов после простатэктомии на фоне применения варденафилу в дозах 10 мг и 20 мг наблюдалось существенное улучшение показателей эректильной функции, увеличения способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового акта, и улучшение показателей ригидности полового члена, в отличие от пациентов, которые получали плацебо. Частота объективного ответа относительно способности достигать и поддерживать эрекцию представляла у пациентов, которые прошли 3-месячный курс лечения 47 % и 37 % при приеме дозы 10 мг и 48 % и 34 % при приеме дозы 20 мг варденафилу, сравнительно с 22 % и 10 % в группе плацебо.

В ходе клинического исследования с применением изменяемой дозы у пациентов с травматическим повреждением спинного мозга варденафил показал существенное улучшение показателей эректильной функции, увеличения способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового контакта, и улучшения показателей ригидности полового члена, в отличие от плацебо. Количество пациентов, в которых наблюдалось возвращение к норме международного индекса эректильной функции(IIEF) (≥ 26), представляли
53 % в группе варденафилу и 9 % в группе плацебо. Уровень ответа относительно возможности достигать и поддерживать эрекцию среди пациентов, которые прошли 3-месячный курс терапии, представлял 76 % и 59 % в группе варденафилу и 41 % и 22 % в группе плацебо и был клинически и статистически значимым(p < 0,001).

В ходе долговременных исследований отмечено сохранение безопасности и эффективности применения варденафилу.

Дітяча популяция

Европейское медицинское агентство отложило обязательство относительно представления результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения эректильной дисфункции. Для ознакомления с информацией о применении препарата детям см. раздел "Деть".

Доклинические данные из безопасности.

Доклинические данные стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при применении повторных доз, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не указывают на особенный риск для людей.

Фармакокинетика.

Всасывание

Варденафіл, что входит в состав лекарственного средства Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, быстро всасывается после применения внутренне с достижением максимальных концентраций в плазме крови у некоторых мужчин уже через 15 минуты. Однако в 90 % случаи максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 30-120 хв(в среднем через 60 минуты) после перорального приема натощак. Средняя абсолютная оральная биодоступность представляет приблизительно 15 %. После перорального приема варденафилу AUC и Cmax увеличиваются почти дозопропорцийно в соответствии с уровнем рекомендованной дозы
( 5-20 мг).

При приеме лекарственного средства Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, вместе с очень жирной едой(57 % жирел) скорость всасывания снижается, период достижения максимальной концентрации(tmax) увеличивается до 60 минут, максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) снижается на 20 %. При приеме варденафилу с едой, которая содержит 30 % жирел, фармакокинетични параметры(Cmax, tmax и AUC) препарата не изменяются сравнительно с показателями при приеме натощак.

Распределение

Средний объем распределения варденафилу представляет 208 л, что отображает распределение в тканях. Варденафіл и его основные циркулирующие метаболит(М1) имеют высокое родство с белками плазмы крови, около 95 % - с основной субстанцией или М1. Эта связь с белками не зависит от общей концентрации варденафилу.

Учитывая измерение концентрации варденафилу в сперме здоровых добровольцев через
90 минуты после приема препарата не больше чем 0,00012 % назначенной дозы можно определить в сперме пациента.

Биотрансформация

Варденафіл, что входит в состав лекарственного средства Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, метаболизуеться главным образом печеночными ферментами изоформи 3А4 цитохрома Р450 и частично - изоформами CYP3А5 и CYP2С9.

М1(главный циркулирующий метаболит варденафилу у человека) образуется в результате дезетилювання варденафилу и подлежит дальнейшему превращению с периодом полувыведения из плазмы крови около 4 часов. Определенная часть М1 находится в системном кровотоке в форме глюкурониду. Метаболіт М1 обнаруживает профиль селективности к фосфодиэстеразе, подобный к такому варденафилу, активность in vitro относительно ФДЕ- 5 представляет около 28 % сравнительно с варденафилом, что обусловливает эффективную часть в 7 %.

Средний конечный период полувыведения варденафилу у пациентов, которые получают таблетки, что диспергуються, "Левітра® ОДТ" 10 мг, находится в диапазоне от 4 до 6 часов. Период полуэлиминации метаболиту М1 представляет 3-5 часы, подобно начальной субстанции препарата.

Выведение

Общий клиренс препарата представляет 56 л/год с конечным периодом полувыведения около 4-5 часов. После применения внутренне варденафил выводится в виде метаболитив преимущественно с калом(91-95 % введенной дозы), меньшей мерой - с мочой(2-6 % дозы).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет).

У здоровых мужчин в возрасте от 65 лет сравнительно с лицами младшего возраста(18-45 годы) отмечалось снижение печеночного клиренса варденафилу. В среднем мужчины в возрасте от 65 лет, которые принимали лекарственное средство Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, имели на 52 % и 34 % высшие показатели AUC и Сmax соответственно, чем лица младшего возраста(см. раздел "Способ применения и дозы").

Показатели AUC и Сmax варденафилу у пациентов пожилого возраста(от 65 лет), которые принимали таблетки, что диспергуються, "Левітра® ОДТ", увеличивались на 31-39 % и 16-21 %, соответственно сравнительно с пациентами в возрасте от 45 лет и младших. Не выявлено накопление варденафилу в плазме крови у пациентов в возрасте от 45 лет и младших или у больных в возрасте от 65 лет после приема таблеток, что диспергуються, "Левітра® ОДТ" 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с нарушением функции почек легкого и среднего (клиренс креатинина
> 30-80 мл/хв) степени фармакокинетика варденафилу была подобной фармакокинетике в контрольной группе с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв) среднее значение AUC увеличивалось на
21 %, а средняя Сmax уменьшалась на 23 % сравнительно со здоровыми добровольцами. Не было выявлено статистически достоверной корреляции между клиренсом креатинина и концентрациями варденафилу в плазме крови(AUC i Cmax) (см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов, которые находятся на диализе, фармакокинетику варденафилу не изучали(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени(классы Но и В за классификацией Чайлда - Пью) клиренс варденафилу был уменьшен в зависимости от степени печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени(класс А за классификацией Чайлда - Пью) средние значения AUC i Cmax варденафилу увеличивались(AUC на 17 % и Сmax на 22 %) сравнительно со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за классификацией Чайлда - Пью) средние значения AUC и Сmax варденафилу увеличилась на 160 % и 133 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда - Пью) фармакокинетику варденафилу не изучали(см. раздел "Противопоказания").

Клинические характеристики

Показание

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин. (Эректильная дисфункция - это несостоятельность достичь или поддерживать эрекцию, необходимую для осуществления полового акта).

Противопоказание

Индивидуальная повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Одновременное применение варденафилу с нитратами или донаторами оксиду азота(например амилнитритом) в любой форме(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Противопоказано пациентам с потерей зрения на один глаз в результате неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, или есть она следствием предыдущего влияния ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа(ФДЕ- 5) (см. раздел "Особенности применения").

Как правило, лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции не следует применять мужчинам, для которых половая активность является нежелательной [например пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность(ІІІ или IV класса за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации)].

Из-за отсутствия сведений относительно безопасности применения варденафилу для отмеченных ниже групп пациентов к появлению более детальной информации по этому поводу не назначать препарат таким больным:

- с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью);

- при заболеваниях почек в терминальной стадии(когда необходимый гемодиализ);

- при артериальной гипотензии(артериальное давление менее 90/50 мм рт. ст.);

- после перенесенного инсульта или инфаркта миокарда(в течение последних 6 месяцы);

- при нестабильной стенокардии, а также при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки глаза(например пигментный ретинит).

Одновременное применение варденафилу с мощными ингибиторами CYP3A4 [кетоконазол и интраконазол(пероральные формы)] противопоказанное мужчинам в возрасте от 75 лет.

Одновременное применение варденафилу с ингибиторами протеаз ВИЧ, такими как индинавир и ритонавир противопоказанное, поскольку они являются мощными ингибиторами СYР3А4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение ингибиторов ФДЕ- 5, включая варденафил, и стимуляторов гуанилатциклази, таких как риоцигуат, противопоказанное, поскольку может привести к симптоматической гипотензии(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на варденафил

Исследование in vitro

Варденафіл метаболизуеться главным образом печеночными ферментами изоформи 3А4 цитохрома Р450(CYP) и частично - изоформами CYP3А5 и CYP2С. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс варденафилу.

Исследование in vivo

Сопутствующее применение варденафилу(Левітра 10 мг, таблетки, покрытые оболочкой) с ингибитором ВИЧ-протеазы индинавиром(800 мг трижды на сутки), что является мощным ингибитором CYP3A4, приводило к 16-разовому росту AUC варденафилу и семикратного роста Cmax варденафилу. Через 1 сутки после сопутствующего введения плазменные уровни варденафилу снижались приблизительно до 4 % максимальных плазменных уровня варденафилу(Cmax).

Ритонавір(600 мг дважды на сутки) вызывал 13-разовый рост Cmax варденафилу и 49-разовый рост AUC0 - 24 варденафилу при сопутствующем приложении из варденафилом в дозе
5 мг. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафилу ритонавиром, что является мощным ингибитором CYP3A4, который также подавляет CYP2C9. Ритонавір значительно продлевает период полувыведения варденафилу до 25,7 часа(см. раздел "Противопоказания").

Кетоконазол(200 мг), что является мощным ингибитором CYP3А4, вызывал десятикратный рост AUC варденафилу и четырехкратный рост Cmax варденафилу при сопутствующем приложении из варденафилом в дозе 5 мг(см. раздел "Особенности применения").

Невзирая на то, что специальных исследований из изучения медикаментозного взаимодействия не проводили, при сопутствующем применении других мощных ингибиторов CYP3A4(таких как итраконазол) ожидается, что уровень варденафилу в плазме крови достигнет значений, аналогичных тем, которые наблюдаются на фоне применения кетоконазолу. Следует избегать одновременного применения варденафилу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол и кетоконазол(пероральные формы) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения"). Для мужчин в возрасте от 75 лет сопутствующее назначение варденафилу из итраконазолом или кетоконазолом противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Эритромицин(500 мг трижды на сутки), ингибитор CYP3А4, вызывал четырехкратный рост AUC варденафилу и трехкратный рост Cmax варденафилу при сопутствующем приложении из варденафилом в дозе 5 мг. Хотя специальных исследований из изучения медикаментозного взаимодействия не проводили, ожидается, что сопутствующее применение кларитромицину повлечет подобное влияние на AUC и Cmax варденафилу. В случае назначения в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4, например эритромицином или кларитромицином, может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения"). Циметидин(400 мг дважды на сутки), неспецифический ингибитор цитохрома Р450, не влияет на AUC или Cmax варденафилу у здоровых добровольцев при сопутствующем приложении из варденафилом в дозе 20 мг.

Грейпфрутовый сок, который является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенках кишечнику, может повлечь умеренное увеличение уровня варденафилу в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика варденафилу(20 мг) не изменялась при сопутствующем приеме антагониста Н2-рецепторів ранитидину(150 мг дважды на сутки), дигоксину, варфарину, глибенкламиду, при употреблении алкоголя(средний максимальный уровень алкоголя в крови - 73 мг/дл) или одноразовых доз антацидов(магнию гидроксид /алюминия гидроксид).

Невзирая на то, что специальных исследований из изучения медикаментозного взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводили, фармакокинетичний анализ показал отсутствие влиянию на фармакокинетику варденафилу при применении его вместе с такими препаратами: ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента, b- блокаторы, слабые ингибиторы CYP3A4, диуретики и препараты для лечения диабета(сульфонилсечевина и метформин).

Влияние варденафилу на другие лекарственные средства

Даны относительно взаимодействия варденафилу и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол, отсутствующие.

Исследование in vivo

В исследовании с участием 18 здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось ни одного усиления гипотензивного эффекта нитроглицерина, который применяли сублингвально(0,4 мг), при приеме варденафилу в дозе 10 мг с разным интервалом времени(от 1 часа до 24 часов) к применению дозы нитроглицерина. У здоровых добровольцев среднего возраста гипотензивный эффект нитратов, которые применяли сублингвально(0,4 мг) через 1 и 4 часы после приема варденафилу, усиливался при применении варденафилу, таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 20 мг. Эти эффекты не наблюдались при приеме разовой дозы варденафилу, таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 20 мг за 1 сутки до применения нитроглицерина. Информация относительно потенциальных гипотензивных эффектов варденафилу при сопутствующем приложении с нитратами отсутствует, потому их одновременное приложение противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Нікорандил является гибридом активатора кальциевых каналов и нитрата. Через наличие нитратного компонента он способен вступать в значимое взаимодействие из варденафилом.

Поскольку монотерапия a- блокаторами может обусловить выраженное снижение артериального давления, особенно постуральную гипотензию и зомлиння, были проведенные исследования их медикаментозного взаимодействия из варденафилом. В ходе двух таких исследованиях с участием здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением после форсированного титрования α-адреноблокаторив тамсулозину или теразозину до уровня высоких доз одновременно с приемом варденафилу сообщалось о случаях развития артериальной гипотензии(иногда симптомной) у значительного количества лиц. У пациентов, которые получали теразозин, артериальная гипотензия отмечалась чаще при одновременном применении варденафилу и теразозину, чем когда препараты принимали отдельно с интервалом в 6 часы.

Результаты исследований из изучения взаимодействия, которые проводили с применением варденафилу пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы(ДГПЗ), которые получали стабильную терапию тамсулозином, теразозином или алфузозином, показывают:

· при применении варденафилу(таблетки, покрытые оболочкой) в дозах 5, 10 или 20 мг на фоне стабильной терапии тамсулозином не происходит симптомне снижение артериального давления, хотя в 3 из 21 пациента, который получал лечение тамсулозином, показатели артериального давления в положении, стоя временно представляли менее 85 мм рт. ст.

· При применении варденафилу(таблетки, покрытые оболочкой) одновременно с теразозином в дозе 5 или 10 мг в 1 из 21 пациента наблюдалась симптомна постуральная гипотензия. Гипотензия отсутствовала при приеме варденафилу 5 мг и теразозину с интервалом в
6 часы.

· При применении варденафилу(таблетки, покрытые оболочкой) в дозах 5 или 10 мг на фоне стабильной терапии алфузозином, в отличие от данных группы плацебо, симптоматическое снижение артериального давления не было зафиксировано.

Сопутствующее лечение следует начинать только в случае, если состояние пациента, которое получает терапию a- блокаторами, стабильно. При наличии стабильного состояния у пациента, которое получает терапию a- блокаторами, лечение следует начинать с самой низкой из рекомендованных стартовых доз варденафилу, что представляет 5 мг. Из алфузозином или тамсулозином лекарственное средство Левітра можно применять в любое время. В случае с другими a- блокаторами при сопутствующем назначении варденафилу следует учитывать необходимость соблюдения интервалов между приемами(см. раздел "Особенности применения").

Не отмечено существенного взаимодействия при применении варфарину(25 мг), что метаболизуеться с помощью CYP2С9, или дигоксину(0,375 мг) одновременно с варденафилом(таблетки 20 мг, покрытые оболочкой). При применении из варденафилом(20 мг) не наблюдалось влияния на относительную биодоступность глибенкламиду(3,5 мг). Во время проведения специального исследования, в котором пациенты с артериальной гипертензией получали варденафил(20 мг) одновременно с нифедипином с пролонгированным высвобождением(30 мг или 60 мг), отмечено дополнительное снижение показателей артериального давления в положении, лежа на спине(систолического - на 6 мм.рт.ст., диастоличного - на 5 мм.рт.ст.), что сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений на 4 удары за минуту.

При применении варденафилу(таблетки 20 мг, покрытые оболочкой) вместе с алкоголем(средний максимальный уровень алкоголя в крови - 73 мг/дл) не отмечено усиление влияния алкоголя на артериальное давление и частоту пульса под действием варденафилу, также не наблюдалось никаких изменений в фармакокинетике варденафилу.

Варденафіл(10 мг) не потенцирует удлинение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой(2 × 81 мг).

Ріоцигуат

Данные доклинических исследований указывают на адитивне системное снижение артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЕ- 5 и риоцигуату. В ходе клинических исследований риоцигуат повышал гипотензивный эффект ингибиторов ФДЕ- 5. Отсутствующие признаки благоприятного клинического влияния комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуату и ингибиторов ФДЕ- 5, включая варденафил, противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Особенности применения

Перед принятием решения о назначении медикаментозной терапии должен быть собранный анамнез и проведенное медицинское обследование пациента для диагностирования эректильной дисфункции и определения причин развития заболевания.

Перед началом лечения эректильной дисфункции врач должен проверить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку половая активность связана с определенным риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы(см. раздел "Противопоказания"). Варденафіл имеет свойства вазодилататора, что может приводить к незначительному транзиторному снижению артериального давления(см. раздел "Фармакодинамика"). Пациенты с обструкцией выводного отдела левого желудочка, например со стенозом аорты и идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататорив, включая ингибиторы ФДЕ 5 типа.

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, с особенной осторожностью следует назначать больным с анатомической деформацией полового члена, например при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейроні, а также пациентам с заболеваниями, которые содействуют развитию приапизма(серпоподибноклитинна анемия, множественная миелома или лейкемия).

Безопасность и эффективность применения препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, в комбинации с таблетками, что диспергуються, "Левітра® ОДТ", или вместе с другими препаратами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не исследованные, потому подобные комбинации применять не рекомендуется.

У пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) может наблюдаться низшая переносимость максимальной дозы препарата - 20 мг(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Сопутствующее применение α-блокаторив

Через вазодилататорний эффект α-блокаторив и варденафилу их одновременное приложение может повлечь у некоторых пациентов симптоматическую артериальную гипотензию.

Сопутствующее лечение следует начинать только в случае, если состояние пациента, которое получает терапию α-блокатором, стабильно. При наличии стабильного состояния у пациента, которое получает терапию α-блокаторами, лечение следует начинать с самой низкой из рекомендованных стартовых доз - 5 мг, используя для этого таблетки Левітра, покрытые оболочкой.

Из алфузозином или тамсулозином варденафил можно применять в любое время. В случае с другими α-блокаторами при сопутствующем назначении варденафилу следует определить достаточный интервал в приеме препаратов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Для пациентов, которые уже принимают оптимизированную дозу варденафилу, терапию α-блокаторами следует начинать с самой низкой дозы. Постепенное увеличение дозы α-блокаторив может ассоциироваться с дополнительным снижением артериального давления у пациентов, которые принимают варденафил.

Сопутствующее применение ингибиторов CYP3A4

Следует избегать одновременного применения варденафилу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол и кетоконазол(пероральные формы), через очень высокие концентрации варденафилу в плазме крови, что наблюдаются на фоне комбинаций этих лекарственных средств(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При сопутствующем применении таких умеренных ингибиторов CYP3A4, как эритромицин и кларитромицин, может возникнуть потребность в коррекции дозы варденафилу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Грейпфрут или грейпфрутовый сок при одновременном приложении могут увеличивать концентрацию варденафилу в плазме крови. Следует избегать такой комбинации(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние на корректируемый интервал QT(QTc)

При применении варденафилу в разовых пероральных дозах 10 мг и 80 мг наблюдали удлинение интервала QTc в среднем на 8 мс и 10 мс соответственно. На фоне применения разовой дозы 10 мг варденафилу в комбинации из гатифлоксацином 400 мг, что имеет сравненное влияние на интервал QT, отмечен адитивний эффект на интервал QTc, который представлял 4 мс, в сравнении с применением каждой из веществ отдельно. Клиническое влияние таких изменений интервала QT неизвестно(см. раздел "Фармакокинетика").

Клиническая значимость вышеуказанных фактов неизвестна и зависит от индивидуальных факторов риска и от индивидуальной склонности пациента. Пациентам, которые имеют соответствующие факторы риска, в частности гипокалиемию, врожденную пролонгацию интервала QT, которые принимают одновременно антиаритмичные препараты класса ІА(хинидин, прокаинамид) или ІІІ класса(амиодарон, соталол), следует избегать применения лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTc, включая варденафил.

Влияние на качество зрения

Сообщалось о случаях расстройств зрения и неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва в связи с применением ингибиторов фосфодиэстеразы 5(ингибиторов ФДЕ- 5), включая препарат Левітра. Пациентов следует предупреждать, что при внезапном появлении расстройств зрения они должны прекратить применение препарата и немедленно обратиться к врачу(см. раздел "Противопоказания").

Влияние на кровотечении

Исследование in vitro на тромбоцитах человека выявили, что варденафил не влияет на агрегацию тромбоцитов, однако при высоких(супратерапевтичних) концентрациях варденафил потенцирует антиагрегационный эффект донора оксида азота натрия нитропруссида. У людей варденафил не влияет на время кровотечения при применении отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Данные относительно безопасности приложения варденафилу пациентам с нарушением свертывания крови или пептической язвой в активной форме отсутствуют. Соответственно применение варденафилу таким пациентам следует проводить только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат не применять женщинам. Исследований из применения варденафилу беременным женщинам не проводили. Даны относительно влияния на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований из изучения влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Принимая во внимание отмеченные в ходе клинических исследований с применением варденафилу головокружения и нарушения зрения, прежде чем руководить автотранспортом или другими механизмами, необходимо определиться с реакцией пациента на применение лекарственного средства Левітра.

Способ применения и дозы

Для достижения желательного эффекта при применении препарата Левітра необходима половая стимуляция.

Дозирование

Применение взрослым мужчинам

Рекомендованная доза препарата представляет 10 мг, которую следует принять за 25-60 минуты до начала полового контакта. С учетом эффективности и переносимости препарата дозу можно повысить до 20 мг или уменьшить до 5 мг. Максимальная рекомендованная доза препарата представляет 20 мг, максимальную частоту применения - 1 раз в сутки.

Препарат Левітра можно применять независимо от употребления еды. Действие препарата может начаться с опозданием в случае приема лекарственного средства Левітра с едой, которая содержит большое количество жиров(см. раздел "Фармакокинетика").

Особенные категории

Пожилой возраст(≥ 65 годы)

Коррекция дозы не нужна. Однако увеличение дозы к максимальной 20 мг следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание индивидуальную переносимость(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени(класс A- В за классификацией Чайлда - Пью) рекомендованная начальная доза препарата Левітра представляет 5 мг на сутки. С учетом эффективности и переносимости в дальнейшем суточную дозу можно повысить. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за классификацией Чайлда - Пью) - 10 мг(см. разделы "Противопоказания", "Фармакокинетика").

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести нет потребности в коррекции дозы. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой(клиренс креатинина < 30 мл/хв) степени рекомендованная начальная доза представляет 5 мг. С учетом эффективности и переносимости в дальнейшем суточную дозу можно повысить до 10 мг и
20 мг.

Назначение пациентам, которые применяют другие лекарственные средства

Одновременное приложение с ингибиторами CYP3A4

При применении в комбинации с ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин или кларитромицин, дозу варденафилу 5 мг не следует превышать(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения

Для перорального приложения.

Деть.

Варденафіл не показан для применения лицам в возрасте до 18 лет. Соответствующие показания для назначения лекарственного средства Левітра детям отсутствуют.

Передозировка

В ходе исследований с участием добровольцев, которые получали одноразовую дозу препарата, отмечена добрая переносимость доз варденафилу до 80 мг на сутки включительно(таблетки, покрытые оболочкой) без развития любых серьезных побочных реакций. При применении варденафилу в высших дозах и чаще, чем рекомендовано(таблетки 40 мг, покрытые оболочкой, 2 разы на сутки), наблюдались случаи выраженной боли в спине. Однако мышечной или неврологической токсичности установлено не было.

В случаях передозировки в случае необходимости следует принимать стандартные меры пидтримуючеи терапии. Повышение клиренса при гемодиализе является маловероятным, поскольку варденафил активно связывается с белками плазмы крови и практически не выводится с мочой.

Побочные реакции

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований с применением лекарственного средства Левітра, таблеток, покрытых оболочкой, и таблеток, что диспергуються, "Левітра® ОДТ"
10 мг, обычно имели транзиторный характер и легкую или умеренную степень тяжести. Самой частой побочной реакцией на препарат была головная боль, которая возникала в ≥ 10 % пациентов.

Отмеченные побочные реакции распределенные за частотой возникновения: очень часто(≥ 1/10), часто
( ≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), одиночные(от ≥ 1/10000 к < 1/1000) и частота неизвестна(не может быть установлена, исходя из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции приведенные в порядке уменьшения их степени тяжести.

О кровотечениях из полового члена, гематоспермию и гематурию, что ассоциировались с применением всех ингибиторов ФДЕ- 5, в том числе варденафилу, сообщали в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях в течение периода постмаркетингового наблюдения.

На фоне применения лекарственного средства Левітра в дозе 20 мг(таблетки, покрытые оболочкой) у лиц пожилого возраста(≥ 65 годы) наблюдали увеличение сравнительно с младшими пациентами(< 65 годы) частоты возникновения головной боли(16,2 % и 11,8 %) и головокружения (3,7 % и
0,7 %). Общая частота развития побочных реакций(особенно головокружение) была несколько выше у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.

Постмаркетинговые данные о других препаратах этого класса

Сосудистые расстройства. Были сообщения о серьезных кардиоваскулярных реакциях, такие как цереброваскулярные геморагии, внезапная сердечная смерть, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия и вентрикулярная аритмия, которые ассоциировались во времени с применением лекарственных средств этого класса.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях

Срок пригодности

3 годы.

Нельзя применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °C.

Упаковка

По 1 таблетке 5 мг; по 1 или по 4 таблетки 20 мг в блистере.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.