Клопидогрель Айкор®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЛОПІДОГРЕЛЬ АЙКОР®

(CLOPIDOGREL AICORE®)

Состав

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрелю бисульфату 97,86 мг эквивалентно 75 мг клопидогрелю;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерол дибегенат, тальк; оболочка: Опадрі ІІ 85G34669 розовый(спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, лецитин(E 322), железа оксид красен(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, розовые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, из "I" гравировкой с одной стороны, диаметром приблизительно 9 мм

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопідогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрелю. Клопідогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопідогрель необоротный модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вошли во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема разовой и многократных кратных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизмененного клопидогрелю(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 хв после приема дозы. Абсорбция представляет не менее 50 % по данным экскреции метаболитив клопидогрелю с мочой.

Распределение. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое представляет 85 % всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолове производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредствован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогрелю(тиолове производное), который был выделен in vitro, быстро и необоротный связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение. Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелю у человека приблизительно 50 % метки выводилось с мочой и близко 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболиту, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 является ответственными за большинство алелей, что ослаблюють функцию, у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациенты китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность определить генотип CYP2C19.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST,(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь. Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Клопідогрель Айкор® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК совместимо применяли до 1 года(см. раздел "Фармакологические свойства").

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался корегування дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючеи действия клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности инигибиторив ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

По результатам обоих(обсервацийного и клинического) испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних(ФК) и фармакодинамичних(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболиту уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2 блокаторы(за исключением циметидину, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Даны, полученные в ходе исследований микросом печенки человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Невзирая на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводились. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелю, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических косвенных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не нуждается применения антитромбоцитарных средств, лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию и потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме и менее выражен антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Аллергические перекрестные взаимодействия. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перехрестну аллергии между тиенопиридинив(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Клопідогрель Айкор® содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрелю в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко, потому во время лечения препаратом Клопідогрель Айкор® кормление груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. больные пожилого возраста. Клопідогрель Айкор® назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинают с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечения больных в возрасте от 75 лет начинают без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогрелю из АСК свыше четыре недели при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг на сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Клопідогрель не следует применять детям, поскольку не имеет данных относительно эффективности препарата(см. раздел "Фармакодинамика").

Передозировка

При передозировке клопидогрелю может наблюдаться удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленного корегування продленного времени кровотечения действие клопидогрелю может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Кровотечение было самой распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых исследованиях, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена таким образом: распространены( от > 1/100 к <1/10), нераспространенные(от > 1/1000 к <1/100), редко распространенные(от > 1/10000 к <1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000). Для каждого класса системы органов побочные эффекты отмеченные в порядке снижения их тяжести.

* Информация касательно клопидогрелю с частотой "частота неизвестна".

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевом блистере. По 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

БЛБ 016, Булебел Індастріал Естейт, Зейтун ZTN3000, Мальта.

Заявитель. Айкор ЛЛП.

Местонахождение заявителя. Сюіт 4073, 10 Грейт Расселл Стріт, Лондон WC1B 3BQ, Великая Британия.