Кливас 10

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Клівас 10

(clivas 10)

кливас 20

(clivas 20)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатину кальцию 10,4 мг(в перечислении на розувастатин 10 мг) или 20,8 мг розувастатину кальция(в перечислении на розувастатин 20 мг);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию кроскармелоза, магнию гидроксид, кальцию карбонат, натрию карбонат безводен, кремнию диоксид(коллоидный гидрофобный), кремнию диоксид коллоидный водный, магнию стеарат;

смесь для пленочного покрытия: железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид черный(Е 172), полиетиленгликоль, спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с черточкой.

Фармакотерапевтична группа.

Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, где происходит синтез холестерина(ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ).

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и подавляет печеночный синтез ЛПДНЩ, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПДНЩ и ЛПНЩ.

Розувастатин уменьшает повышенный уровень холестерину-ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина и триглицеридов(ТГ), увеличивает уровень холестерину-липопротеидив высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он уменьшает количество аполипопротеину В(АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень аполипопротеину А-І(АпоА-І), уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ и ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и длится в дальнейшем.

Клиническая эффективность.

Розувастатин эффективный для взрослых пациентов с гиперхолестеринемиею из или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, в том числе для пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемиею. В 80 % пациентов с гиперхолестеринемиею ІІа и ІІb типа(средний базовый уровень ХС-ЛПНЩ представляет приблизительно 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС-ЛПНЩ достигает значений < 3 ммоль/л. Адитивний эффект наблюдается в комбинации с фенофибратом относительно до содержимого триглицеридов и с никотиновой кислотой относительно к содержимому ХС-ЛПВЩ.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение.

Максимальная концентрация розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после приема внутренне. Биодоступность представляет приблизительно 20 %. Розувастатин увлекается в печенке. Объем его распределения представляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатину связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Главными выявленными метаболитами розувастатину есть N- дисметиловий и лактоновий метаболити. N- дисметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактонови метаболити клинически неактивные. На розувастатин приходится больше 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

Выведение.

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями. Другая часть выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний клиренс представляет приблизительно 50 л/год, в процессе печеночного увлечения розувастатину участвует мембранный транспортер ОАТР-С, который исполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность.

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Особенные популяции больных.

Возраст и пол.

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев.

Этнические группы.

Известно, что исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое более высоки, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 разы. Фармакокінетичний анализ этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Больные с почечной недостаточностью.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N- дисметилу в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме в 3 разы более высокая, а концентрация N- дисметилу в 9 разы более высока, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатину в плазме пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью.

У больных с разными степенями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже за шкалой Чайлда-П'ю не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю было отмечено удлинение периода полувыведения приблизительно в 2 разы сравнительно с аналогичным показателем у пациентов с низшими показателями за шкалой Чайлда-П'ю. Опыт применения розувастатину пациентам с баллом выше 9 за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует.

Генетический полиморфизм.

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину(AUC) повышена сравнительно с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Деть.

Фармакокінетичні параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Известно, что небольшое исследование фармакокинетики розувастатину(в форме таблеток) с участием пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений, пропорциональных к дозам, не ожидается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии.

Взрослые и дети в возрасте от 10 лет. Первичная гиперхолестеринемия(тип ІІа, в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия) или смешана дислипидемия(тип ІІb) как дополнение к диете, когда соблюдения диеты и применения других немедикаментозных средств(таких как физические упражнения, уменьшения массы тела) являются недостаточными.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такие виды лечения являются неуместными.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к розувастатину или любого вспомогательного вещества;

- активное заболевание печенки, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови, которая втрое превышает верхний предел нормы(ВМН);

- тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- миопатия;

- одновременный прием циклоспорина;

- период беременности и кормления груддю;

- женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

- нарушение функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;

- принадлежность пациентов к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков.

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатину с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Циклоспорин.

При одновременном применении розувастатину и циклоспорину значения AUC розувастатину было в среднем в 7 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказанный пациентам, которые уже получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное приложение не влияло на плазменную концентрацию циклоспорина.

Гемфіброзил и другие гиполипидемични препараты.

Сопутствующее применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к двукратному повышению Сmах и AUC розувастатину. Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и ниацин(никотиновая кислота) в гиполипидемичних дозах(> или уровни 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, возможно, потому что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза розувастатину 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив. Лечение розувастатином в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.

Езетиміб.

Одновременное применение розувастатину и езетимибу у пациентов с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным эффектам.

Ингибиторы протеазы.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозиции розувастатину.

Известно, что в ходе фармакологического исследования сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUС(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно.

Одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы атазанавир/ритонавир(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы розувастатину, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Антацидные препараты.

Одновременное применение розувастатину и антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижает концентрации розувастатину приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после приема розувастатину. Клиническое значение этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин.

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUС(0 - t) розувастатину на 20 %, а Сmах - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450.

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не индуктирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому взаимодействия между препаратами, связанного с метаболизмом, опосредствованным цитохромом Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину.

При необходимости применения розувастатину с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, дозу розувастатину нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение розувастатину следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатину следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза розувастатину будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза). При одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины)

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, отмеченные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения(МНВ). Потом отмены розувастатина или уменьшения дозы МНВ может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНВ.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ).

Одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, потому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в ходе клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства.

Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Деть.

Известно, что исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки.

Известно, что у пациентов, которые применяли розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии(определенной за "тестом полоски"), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатину, а особенно при дозах > 20 мг. При применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази в одиночных случаях сообщалось о развитии рабдомиолизу. Нельзя исключать возможности фармакодинамичной взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, случаи рабдомиолизу, связанные с применением розувастатину, случались чаще при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой пароксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня креатинфосфокинази.

Уровни креатинфосфокинази не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае наличия возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокинази, что могут усложнять интерпретацию результатов. Если начальный уровень креатинфосфокинази значительно повышен(> 5 разы верхнего предела нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный пидтверджувальний анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 разы верхнего предела нормы, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- одновременное применение фибратив.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендованный клинический мониторинг. Не следует начинать лечения в случае значительно повышенных начальных уровней КФК(> 5 х ВМН).

В период лечения.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о незъясований мышечной боли, мышечной слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены(> 5 х ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни(даже если уровни КФК ≤ 5 х ВМН).

Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным надзором.

Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином.

Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинфосфокинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

Известно, что в ходе клинических исследований у небольшого количества пациентов, которые применяли розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось.

Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые применяют другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками.

Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому розувастатин не рекомендовано применять в комбинации из гемфиброзилом. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатину из фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации.

Одновременное применение розувастатину в дозе 40 мг и фибратив противопоказано(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Противопоказания").

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые содействуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолизу(такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют заболевание печенки в анамнезе.

Биохимические показатели функции печенки рекомендовано проверить перед началом применения препарата и через 3 месяцы лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы, применения розувастатину следует прекратить или уменьшить дозу. О серьезных нарушениях функции печенки(преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать применение розувастатину.

В клинической практике изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, немедленно необходимо прекратить прием препарата. Если других причин не выявлено, не следует возобновлять лечения препаратом.

Раса.

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы сравнительно с европейцами приблизительно вдвое. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания"). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатину должна представлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме крови была замечена у азиатских пациентов(см. раздел "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатину у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатину не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальное заболевание легких.

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких(диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка)), применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост НbА1с и уровней глюкозы в сыворотке крови.

В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Известно, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть.

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. За указанный период исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было. Существующие данные клинических исследований применения препарата детям ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(> 1 год) на половое дозревание неизвестны.

У детей, которые принимали розувастатин, повышения уровня КФК > 10 разы выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Розувастатин противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Женщинам репродуктивного возраста во время приема розувастатину необходимо применять надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния розувастатину на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако учитывая фармакодинамични свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, принимая во внимание текущие рекомендации.

Клівас можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать, но можно делить. Запивать водой.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для пациентов, которые к этому применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень содержания холестерина в пациентов и возможный сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций(см. дальше). В случае необходимости через 4 недели дозу можно увеличить.

Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким сердечно-сосудистым риском(в частности пациентам с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь желательного результата за дозы 20 мг, и которые должны находиться под регулярным надзором.

В начале применения дозы 40 мг рекомендованный надзор специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Известно, что во время исследования снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата представляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемиею необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций относительно дозирования для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста.

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом свыше 70 лет представляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не нужна.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек.

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применения препарата Клівас противопоказано в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печенки.

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатину у пациентов с 7 баллами или меньше за шкалой Чайлда-П'ю. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Клівас противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии.

Раса.

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатину. Рекомендованная начальная доза для таких пациентов представляет 5 мг. Применение дозы 40 мг противопоказанное. Максимальная суточная доза представляет 20 мг.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза представляет 20 мг.

Генетический полиморфизм.

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину. Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата.

Сопутствующее приложение.

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении розувастатину с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Клівас. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с препаратом Клівас избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом видкорегувати дозу препарата(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применять детям в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Препарат обычно следует принимать перорально в дозах от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей. Перед началом терапии розувастатином детям следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Известно, что безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовало.

Деть в возрасте до 10 лет.

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется пидтримуюча терапия. Нужен контроль функции печенки и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатину, обычно легки и временны.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с частотой возникновения : часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы : редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: часто - сахарный діабет1.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия, нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.

Психические расстройства: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : частота неизвестна - кашель, диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто - зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто - миалгия; редко - миопатия(в том числе миозит) и рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами, имуноопосередкована некротизирующая миопатия.

Со стороны почек: очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : очень редко - гинекомастия.

Общее положение: часто - астения; частота неизвестна - отек.

1 Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки.

У пациентов, которые применяли розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождение(определенной за "тестом полоски").

Изменения содержимого белка в моче от отсутствия или следов к значению ++ или больше зарегистрированы в некоторых часовых точках в < 1 % пациента, который принимал розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг.

Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов к значению + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатину.

Учитывая существующие данные клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на данное время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин, и известны данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру.

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит) и редко рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатину, а особенно при применении доз > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинфосфокинази(КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены(> 5 разы верхнего предела нормы(ВМН)), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней НbА1с.

При применении некоторых статинив сообщалось о таких нежелательных явлениях:

расстройства половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Частота случаев рабдомиолизу, серьезных нарушений со стороны почек и печенки(преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была больше при применении дозы 40 мг.

Известно, что в процессе клинического применения розувастатину идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением розувастатину.

Изредка при клиническом приложении сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от одного до несколько лет) и к их исчезновению(медиана - 3 недели).

Деть.

Повышение уровня креатинкинази >10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей сравнительно с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 1 или 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "Фарма Старт".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 03124, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться к отделу фармаконагляду ООО "Фарма Старт" за адресом: бул. Ивана Лепсе, 8, г. Киев, 03124

тел/факс:+38 044 281 2333.