Кетилепт® Ретард

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Кетилепт® РЕТАРД
(KETILEPT® RETARD)

Состав

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытые оболочкой, пролонгированного действия содержит 57,56 мг, 172,680 мг, 230,24 мг, 345,36 мг или 460,48 мг кветиапину фумарата(что отвечает 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг кветиапину);

вспомогательные вещества:

метакрилатний сополимер(тип А), лактоза безводная(высушена распыленностью SD 250), мальтоза кристаллическая(Advantose 100), тальк, магнию стеарат, растительный;

состав оболочки : метакрилатний сополимер(тип А), триетилцитрат(Citrofol).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия .

Основные физико-химические свойства:

50 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с гравированием числа "50" на одной стороне;

150 мг: белые или почти белые, продовгувати, двояковыпуклые таблетки, с гравированием числа "150" на одной стороне;

200 мг: белые или почти белые, продовгувати, двояковыпуклые таблетки, с гравированием числа "200" на одной стороне;

300 мг: белые или почти белые, продовгувати, двояковыпуклые таблетки, с гравированием числа "300" на одной стороне;

400 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, с гравированием числа "400" на одной стороне.

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветіапін является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветіапін и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмитерними рецепторами. Кветіапін и норкветиапин проявляют родство из серотониновими(5НТ2) и допаминовими D1 - и D2- рецепторами головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью до 5НТ2 чем, к рецепторам D2, считается такой, которая способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам при применении препарата Кетилепт® Ретард сравнительно с типичными антипсихотическими препаратами.

Кветіапін не имеет родства с переносчиком норадреналина(НET - the norepinephrine transporter(ПНА)) и имеет низкое родство с серотониновими 5НТ1А-рецепторами, в то время как норкветиапин имеет высокое родство с обеими субстанциями. Інгібування норкветиапином, а также частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецептори может способствовать терапевтической эффективности препарата Кетилепт® Ретард как антидепресанта. Кветіапін и норкветиапин имеют высокое родство с гистаминергическими рецепторами и альфа1-адренорецепторами и умеренную

родство из альфа2-адренорецепторами. Кветіапін также имеет низкое родство или не имеют родству с мускариновими рецепторами, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое родство с несколькими подтипами мускаринових рецепторов.

Фармакодинамічні эффекты.

Кветіапін активный в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избежание. Он также блокирует действие допаминових агонистов, которые измеряются или поведенчески или електрофизиологично, и повышает концентрации допаминових метаболитив, нейрохимический индекс притеснения D2- рецепторов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Кветіапін хорошо абсорбируется после перорального приложения. Наивысшая концентрация(Tmax) кветиапину и норкветиапину в плазме крови достигается приблизительно через 6 часы после приема препарата Кетилепт® Ретард. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболиту норкветиапину представляют 35 % от таких кветиапину.

Фармакокинетика кветиапину и норкветиапину является линейной и пропорциональная к дозам до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз препарата Кетилепт® Ретард, что принимали 1 раз в сутки и кветиапину немедленного высвобождения(кветиапину фумарат немедленного высвобождения), который принимали дважды на сутки, площадь под кривой "концентрация - время"(AUC) была одинаковая, но максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) была на 13 % более низкой в состоянии равновесия. При сравнении препарата Кетилепт® Ретард из кветиапином немедленного высвобождения AUC метаболиту норкветиапину была ниже на 18 %.

В ходе исследования, в котором изучали влияние еды на биодоступность кветиапину, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC препарата Кетилепт® Ретард приблизительно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что влияние еды с высоким содержанием жиров на биодоступность лекарственного препарата может быть выше. Легкая еда не имеет значительного влияния на Cmax и AUC кветиапину. Кетилепт® Ретард рекомендовано принимать один раз на сутки по меньшей мере через час к еде.

Распределение

Приблизительно 83 % кветиапину связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Кветіапін активно метаболизуеться в печенке, применение радиоактивно меченого кветиапину выявило, что менее 5 % кветиапину не метаболизуеться и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.

Выведение.

Периоды полувыведения кветиапину и норкветиапину представляют приблизительно 7 и 12 часы соответственно. Приблизительно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % - с калом.

У человека с мочой выводится менее 5 % общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапину и активного метаболиту норкветиапину.

Особенные популяции.

Пол

Фармакокинетика кветиапину у женщин и мужчин не отличается.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс кветиапину у лиц пожилого возраста приблизительно на 30-50 % ниже, чем у взрослых людей возрастом 18-65 годы.

Нарушение почечной функции

Средний плазменный клиренс кветиапину у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина менее 30 мл/хв/1,73м2) был сниженным приблизительно на 25 %, однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.

Нарушение печеночной функции

Средний плазменный клиренс кветиапину снижается приблизительно на 25 % у пациентов с известным нарушением функции печенки(стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизуеться в печенке, у пациентов с нарушением функции печенки ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может нуждаться корректировка дозы.

Клинические характеристики

Показание

Кетилепт® Ретард показан для лечения:

-шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным ходом шизофрении, которые получали поддерживающую терапию кветиапином;

-биполярного расстройству, в частности:

- для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;

- для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;

- для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при каких кветиапин является эффективным.

- Как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством(ТДР), в которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. К началу терапии врачу необходимо тщательным образом выучить профиль безопасности препарата Кетилепт® Ретард.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Противопоказанное одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольни противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Принимая во внимание то, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, которые имеют подобное действие, и с алкоголем.

Цитохром Р450(CYP) 3А4 является ферментом, который главным образом отвечает за метаболизм кветиапину. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапину(25 мг) из кетоконазолом(ингибитором CYP 3А4) вызывало повышение AUC

кветиапину в 5-8 разы. Таким образом, сопутствующее применение кветиапину с ингибиторами CYP 3А4 противопоказанное. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапину, который назначали к и во время лечения карбамазепином(индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепину существенно повышало клиренс кветиапину. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапину(что измерялось за площадью AUC) до уровня, который представлял в среднем 13 % от экспозиции во время применения самого кветиапину, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться низшие концентрации в плазме крови, которая может повлиять на эффективность терапии препаратом Кетилепт® Ретард.

Сопутствующее применение кветиапину и фенитоину(еще одного индуктора микросомального фермента) вызывало повышение клиренса кветиапину приблизительно на 450 %. Начинать терапию препаратом Кетилепт® Ретард пациентам, которые получают индуктор печеночного фермента, можно лишь в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт® Ретард преобладает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором(например, натрию вальпроатом) (см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика кветиапину существенно не изменяется при сопутствующем применении таких антидепрессантов, как имипрамин(известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин(известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Сопутствующее применение таких антипсихотикив, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапину. Одновременное применение кветиапину и тиоридазину вызывало повышение клиренса кветиапину приблизительно на 70 %.

При одновременном приложении из циметидином фармакокинетика кветиапину не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном приложении из кветиапином.

Во время исследований при сравнении комбинации лития с препаратом Кетилепт® Ретард и плацебо с препаратом Кетилепт® Ретард у взрослых пациентов, какие страждаюли на острую манию, повышения частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений(особенно тремору), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе из лития сравнительно с группой из плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроату и кветиапину не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном приложении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, которые получали натрию вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличения количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, которая принимала оба препарата, сравнительно с группами, которые получали эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапину с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или продлевают интервал QT.

У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечались случаи ошибочных позитивных результатов ферментного имуноанализу на наличие метадона и трицикличних антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового имуноанализу с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения

Поскольку Кетилепт® Ретард показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов из ТДР, следует тщательным образом рассмотреть профиль безопасности препарата учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Долговременная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов из ТДР не оценивались, однако изучались долговременная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.

Деть

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его приложения этой возрастной группе. Даны клинических дослидженнь кветиапину показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений является выше у детей чем у взрослых(повышенный аппетит, рост уровня пролактину в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, которого раньше не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов(повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует отметил также, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое дозревание не изучалось в течение периода свыше 26 недель. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований применения пациентам детского и подросткового возраста терапия кветиапином сравнительно с плацебо, сопровождалось повышенной частотой экстрапирамидных симптомов(ЕПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании(см. раздел " Побочные реакции").

Суицид/ суицидальни мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирует с повышенным риском возникновения суицидальних мыслей, самоповреждений и суицида(явлений, связанных с суицидом). Такой риск хранится к установлению выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, по состоянию пациентов следует тщательным образом наблюдать к появлению такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида растет на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения явлений, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается Кетилепт® Ретард, также ассоциируются с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожностей, как при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались явления, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления к началу терапии, имеют высший риск возникновения суицидних мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным надзором в течение лечения. Существует повышенный риск возникновения суицидальной поведения у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами, в частности теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов(но их смотрителей) нужно предупредить о необходимости мониторинга относительно клинического ухудшения, суицидальной поведения или мыслей и изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Сообщалось, что у пациентов в возрасте до 25 лет с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах, которых лечили кветиапином, наблюдается повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом. Также риск возникновения явлений, которые связаны с суицидом, существует у пациентов из ТДР в возрасте до 25 лет, которые принимали кветиапин.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциирует с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких к умеренным за интенсивностью. Пациентам с биполярной депрессией и пациентам с депрессивными эпизодами при ТДР, в которых возникает сонливость, может нуждаться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до той поры, пока исчезнут симптомы, или прекращения лечения. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением что, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм(падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветіапін может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, потому в таких случаях необходимое снижение дозы или более длительное ее титрование.

Судороги

В ходе исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, которые принимали кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Применение кветиапину ассоциируется с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов(ЕПС) сравнительно с плацебо у пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапину ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или таким, которое вызывает дистрес, беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления чаще наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы для пациентов, в которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардитивна дискинезия

При появлении симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата Кетилепт® Ретард. Симптомы тардитивной дискинезии могут ухудшаться, и даже возникать после прекращения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокинази. В таком случае следует прекратить применение Кетилепт® Ретард и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Во время применения кветиапину наблюдалась(нечасто) тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов <0,5×109/л). Изредка сообщалось об агранулоцитозе(тяжелую нейтропению с инфекцией) у пациентов, которые получали кветиапин, в частности в постмаркетинговый период(в том числе летальные случаи з). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении та/або нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Среди факторов риска возникновения нейтропении - уже имеющееся снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без факторов риска. Следует считаться с возможностью развития нейтропении у пациентов с инфекцией, невзирая на отсутствие факторов риска, а также у пациентов с лихорадкой незъясованого генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия.

Рекомендовано прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови < 1,0 × 109/л. Желательно наблюдать по состоянию пациентов на предмет появления симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов(пока они не превысят уровень < 1,5×109/л).

Взаимодействия.

См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий". Сопутствующее применение кветиапину с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапину в плазме крови, которая может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом Кетилепт® Ретард пациентов, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать лишь в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт® Ретард преобладает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор(например натрию вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корегувати.

Гипергликемия

Изредка наблюдались гипергликемия та/або развитие или обострения сахарного диабета, которые иногда были связаны с кетоацидозом или запятой, включая несколько случаев с летальными последствиями. В нескольких случаях имело место предыдущее увеличение массы тела, которое могло способствовать таким осложнением. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить согласно действующим инструкциям относительно применения антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, должны быть под надзором относительно возникновения симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, которые страдают на сахарный диабет или имеют факторы риска возникновения или развития сахарного диабета должны регулярно проверять, относительно ухудшения, уровень глюкозы. Вес следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышения уровня триглицеридов, липидов низкой плотности(ЛПНЩ) и общего холестерина и снижения уровня холестерина липидов высокой плотности(ЛПВЩ) наблюдали в клинических исследованиях кветиапину. При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Метаболический риск

В случае изменения показателей массы тела, глюкозы крови(см. "Гипергликемия") и липидов у отдельных пациентов увеличивается метаболический риск, который требует соответствующего лечения.

Удлинение интервала QT

Кветіапін не вызывал стойкого увеличения абсолютных QT- интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность, назначая кветиапин пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам с продленным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапину с другими лекарственными средствами, что, продлевают интервал QT, или при одновременном приложении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемиею.

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, блюет, головокружение и раздраженность были описаны после внезапной отмены кветиапину. Поэтому рекомендованная постепенная отмена приема препарата в течение периода по меньшей мере от одного до две недели.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией.

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией. У больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотикив наблюдалось повышение приблизительно в 3 разы риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других антипсихотикив и для других категорий пациентов. Кетилепт® Ретард следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным цель анализа результатов исследований атипичных антипсихотикив пациенты пожилого возраста, которые страдают на психоз, связанный с деменцией, и принимают такие препараты, имеют повышенный риск летального следствия, сравнительно с плацебо. В исследованиях из изучения кветиапину у пациентов пожилого возраста, которые страдают на деменцию, причинной связи между лечением кветиапином и летальным следствием установлено не было.

Дисфагия

При применении кветиапину отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам с риском аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечнику

Запор - фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапину были зарегистрированные случаи запора и непроходимости кишечнику(см. раздел "Побочные реакции"), в частности летальные случаи у пациентов с высшим риском развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, которые снижают перистальтику кишечник.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии(ВТЕ). Поскольку пациенты, которые применяют нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска развития ВТЕ, следует принять меры предосторожностей.

Влияние на печенку

Лечение препаратом Кетилепт® Ретард следует прекратить в случае развития желтухе.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в течение постмаркетингового применения кветиапину, но связь не была установлена. Много из таких пациентов имели факторы риска развития панкреатита, такие как увеличение уровня триглицеридов(см. раздел "Особенности применения".), желчные камни и употребления алкоголя.

Кардиомиопатия и миокардит

Сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапину не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапину в случае подозрения на кардиомиопатию или миокардит.

Дополнительная информация

Даны относительно применения кветиапину в комбинации из дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени является ограниченными(см. раздел "Побочные реакции"). Эти данные указывают на адитивний эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки Кетилепт® Ретард содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность и эффективность применения кветиапину для лечения беременных женщин не установлены. В ходе исследований на животных не получено доказательств негативного влияния. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации относительно нескольких беременностей, в течение которых применялся кветиапин, наблюдалось развитие симптомов неонатальной абстиненции в новорожденных. Поэтому в период беременности Кетилепт® Ретард можно назначать, лишь если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. В новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

Существуют опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Через нехватку надежных данных, необходимо принять решение о прекращении кормления груддю или о прекращении терапии кветиапином с учетом пользы грудного выкармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины.
Новорожденные, матери которых в ІІІ триместре принимали антипсихотические препараты(в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы та/або симптомы отмены. В новорожденных наблюдались такие побочные реакции: возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новонарожени должны находиться под тщательным надзором.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку кветиапин главным образом действует на центральную нервную систему, пациентам не рекомендуется руководить автомобилем или другими механизмами, пока не будет определено индивидуальной чувствительности к такому влиянию.

Способ применения и дозы

Для каждого показания существуют разные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначено дозирование, которое отвечает его состоянию.

Кетилепт® Ретард следует применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целыми, не разламывая, не розжовуючи и не измельчая их.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренного к тяжелой степени при биполярном расстройстве

Препарат Кетилепт® Ретард следует применять по крайней мере за 1 час до приема еды. Суточная доза в начале терапии представляет 300 мг в первый день и 600 мг на второй день. Рекомендованная суточная доза - 600 мг, однако если клинически обоснованно, дозу можно повысить до 800 мг на сутки. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз : от 400 мг до 800 мг на сутки - в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в корректировке дозы.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Препарат Кетилепт® Ретард следует применять перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения представляет 50 мг(в 1-й день), 100 мг(на 2-й день), 200 мг(на 3-й день) и 300 мг(на 4-й день). Рекомендованная суточная доза - 300 мг. Не наблюдается дополнительного преимущества в группе применения 600 мг сравнительно с группой 300 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Доза 600 мг может быть эффективными для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы к минимальной - 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве

Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение препарата Кетилепт® Ретард при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать принимать Кетилепт® Ретард в той же дозе перед сном. Дозу препарата Кетилепт® Ретард можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 мг до 800 мг/сутки, в зависимости от клинического ответа пациента и переносимости. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись самые низкие эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения тяжелых депрессивных эпизодов при ТДР.

Кетилепт® Ретард следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии представляет 50 мг в 1-й и на 2-й день, и 150 мг - на 3-й и 4-й день. В ходе короткодлительных исследований сопутствующей терапии(из амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, есциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 и 300 мг/сутки и при дозе 50 мг/сутки - в ходе кратковременного исследования монотерапии. При применении высших доз препарата риск развития побочных реакций увеличивается. Тому врачу следует убедиться, что для лечения применяется самая низкая эффективная доза, начиная с 50 мг/сутки. Увеличение дозы с 150 до 300 мг/сутки должно основываться на оценке состояния пациента.

Перевода из кветиапину во врачебной форме, таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества

Пациентов, которых лечат отдельными дозами кветиапину в форме таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества можно перевести на Кетилепт® Ретард в эквивалентной общей суточной дозе, которую следует принимать 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержание клинического ответа может быть необходимым период титрования дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может возникнуть потребность в более медленном титровании дозы препарата Кетилепт® Ретард, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем та, что применяют младшим пациентам. Средний плазменный клиренс кветиапину был снижен на 30 − 50 % у лиц пожилого возраста сравнительно с младшими пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сутки. Дозу можно увеличивать постепенно на 50 мг/сутки до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения. Пациентам пожилого возраста с депрессивными эпизодами при ТДР прием следует начинать с 50 мг/сутки в 1−3-й день, увеличивая дозу до 100 мг/сутки на 4-й день и 150 мг/сутки на 8-й день. Нужно применять самую низкую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сутки. Если, исходя из оценки состояния пациента, необходимое увеличение дозы до 300 мг/сутки, этого не следует делать раньше, чем через 22 дни лечения.

У пациентов возрастом свыше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не исследовались.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печенки

Кветіапін активно метаболизуеться в печенке. Поэтому препарат Кетилепт® Ретард следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печенки, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печенки следует начинать с дозы 50 мг/сутки. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сутки до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа пациента и переносимости.

Деть.

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его приложения этой возрастной группе.

Передозировка

Сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапину. При передозировке большинство пациентов или имели побочные явления, или полностью выздоравливали. Сообщалось о летальном следствии после передозировки 13,6 г кветиапину. Во время постмаркетингового применения сообщения о передозировке кветиапину, что приводили к летальному следствию, запятой или удлинению интервала QT, были очень редкими. Кроме того, при передозировке кветиапину были зарегистрированы такие явления: удлинение интервала QT, судорожные нападения, эпилептический статус, рабдомиолиз, притеснение дыхания, задержка мочи, спутывание сознания, бреда та/або ажитация.

У пациентов с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки(см. раздел "Особенности применения").

В целом симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Специфического антидота к кветиапину нет. В тяжелых случаях следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая возобновление и поддержание проходности дыхательных путей, обеспечения адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны центральной нервной системы(ЦНС), включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмину(1 − 2 мг) под непрерывным Экг-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапину следует применять соответствующие мероприятия, такие как внутривенное введение жидкости та/або применение симпатомиметиков(следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренореципторив может углубить гипотонию в условиях блокирования альфа-адренорецепторив, вызванного кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка(после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе со слабительным средством. Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны длиться к полному выздоровлению пациента.

Побочные реакции

При приеме кветиапину чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость в рту, головная боль, симптомы отмены(в случае прекращения применения препарата), повышения уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышения уровня общего холестерина(особенно холестерину ЛПНЩ), снижения уровня холестерина ЛПВЩ, увеличения массы тела, снижения уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и применение других антипсихотических средств, применения кветиапину сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Со стороны крови и лимфатической системы : снижение уровня гемоглобіну23, уменьшения количеству нейтрофилов, повышения уровня еозинофілів28, лейкопенія1, 29, тромбоцитопенія14, анемия, агранулоцитоз27, нейтропенія1.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность(в том числе аллергические реакции кожи); анафилактическая реакція6.

Со стороны эндокринной системы: гіперпролактинемія16, снижение общего Т425, снижение свободного Т425, снижение общего Т325, повышение уровня тиреотропного гормона(ТТГ), 25,снижения свободного Т325, гіпотиреоїдизм22, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания : повышение уровней триглицеридов в сыворотке крові11, 31, повышение общего холестерина (особенно холестерину ЛПНЩ) 12,31, снижение холестеринуЛПВЩ18, 31, повышение массы тіла9, 31, усиление аппетита, повышения уровня глюкозы в крови к уровням гіперглікемії7, 31, гіпонатріємія20, сахарный діабет1, 5,6, метаболический синдром30.

Со стороны психики: необычные сны и ночные кошмары, суицидальни мысли и суицидальна поведінка21

сомнамбулизм и связаны с этим явления, такие как разговоры во сне, а также и расстройства питания.

Со стороны нервной системы: запаморочення4, 17, сонливість2, 17, головная боль, экстрапирамидные симптоми1, 22, дизартрия, судоми1, синдром беспокойных ног, тардитивна дискінезія1, 6, непритомність4, 17.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахікардія4, пальпітація24, пролонгация интервала QT1, 13,19, брадикардія33; ортостатическая гіпотензія4, 17; венозная тромбоемболія1.

Со стороны органов зрения : нечеткость зрения.

Со стороны сечевидильной системы: задержка мочеиспускания.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: диспное24, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость в рту; запор, диспепсия, блювання26, дисфагія8

панкреатит1, кишечная непроходимость/илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛT) в сыворотке крові3, повышение уровней гамма-глютамилтранспептидаза(гамма-ГТ3), повышения уровня аспартатаминотрансферази (АСТ) 3 в сыворотке крови; жовтяниця6, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани :

ангионевротический набряк6, синдром Стівенса -Джонсона6, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния : синдром отмены препарата в новонароджених32, неонатальная абстиненция.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : сексуальная дисфункция; приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : симптомы отмены (прекращения применения) 1,10, легкая астения, периферический отек, раздражительность, пирексия; злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей : повышение уровня креатининфосфокинази в крові15.

( 1) См. раздел "Особенности применения".

( 2) Сонливость может возникать в течение первых 2-х недель лечения и она обычно исчезает при удлинении применения кветиапину.

( 3) Асимптоматичное повышение(отклонение от нормы >3×ВМН) уровней трансаминаз(АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ

( глютамилтрансферази) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапину. Такое повышение было обычно оборотным при продолжении лечения кветиапином.

( 4) Как и другие антипсихотические лекарственные средства, которые блокируют альфа1-адренергічні рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, некоторых пациентов - обмороком, особенно в течение периода подбора начальной дозы(см. раздел "Особенности применения").

( 5) Очень редко сообщалось об обострении имеющегося сахарного диабета.

( 6) Подсчет частоты этих побочных реакций проводился лишь на постмаркетинговых данных применения кветиапину, при применении кветиаприну во врачебной форме с быстрым высвобождением.

( 7) Уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл(≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл(≥ 11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

( 8) Рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапину сравнительно с плацебо наблюдался только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

( 9) Увеличении массы тела на > 7 % сравнительно с начальным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

( 10) Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, : бессонница, тошнота, головная боль, диарея, блюет, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю прекращения лечения.

( 11) Уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл(≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥ 18 годы) или ≥ 150 мг/дл(≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты возрастом < 18 годы) как минимум, в одном случае.

( 12) Уровень холестерина ≥240 мг/дл(≥6,2064 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥18 годы) или ≥200 мг/дл(≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты возрастом <18 годы) как минимум в одном случае.

Повышение уровня холестерина ЛПНЩ ≥ 30 мг/дл(≥ 0,769 ммоль/л) встречалось очень часто.

Среднее значение среди пациентов с таким повышением было 41,7 мг/дл(1,07 ммоль/л).

( 13) См. текст ниже, как отмечено в нижеперечисленных пунктах.

( 14) Тромбоциты ≤ 100×109/л как минимум в одном случае.

( 15) Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышениях уровня креатинфосфокинази в крови не связаны с злокачественным нейролептическим синдромом.

( 16) Уровень пролактину(пациенты возрастом > 18 годы) : > 20 мкг/л(> 869,56 пкмоль/л) мужчины; > 30 мкг/л(> 1304,34 пкмоль/л) у женщин - в любое время.

( 17) Может привести к падению.

( 18) Холестерин ЛПВЩ : < 40 мг/дл(1,025 ммоль/л) у мужчин; < 50 мг/дл(1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.

( 19) Длительность интервала QT от < 450 мсек до ≥ 450 мсек с увеличением на ≥ 30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапину среднее изменение и количество пациентов, которые имели отклонение клинически значимого уровня, подобны в группах кветиапину и плацебо.

( 20) Отклонение от >132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

( 21) Случаи суицидальних мыслей и суицидальной поведения наблюдались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом(см. разделы "Особенности применения" и " Фармакологические свойства").

( 22) См. раздел "Фармакологические свойства".

( 23) Снижения уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл(8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤ 12 г/дл(7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось в 11 % пациентов, которых лечили кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. У пациентов среднее максимальное уменьшение уровня гемоглобину в любое время представляло 1,50 г/дл.

( 24) Эти явления часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии та/або главных сердечных/респираторных заболеваний.

( 25) Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 представляло < 0,8 пкмоль/л и отклонение ТТГ представляет > 5 мМО/л.

( 26) Согласно увеличению частоты случаев блюющего у пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы).

( 27) Отклонение уровня нейтрофилов от ≥ 1,5×109/л к < 0,5×109/л в любое время в течение лечения.

( 28) Отклонение уровня эозинофилов представляло > 1×109 клетки/л.

( 29) Отклонение уровня лейкоцитов представляло ≤ 3×109 клетки/л.

( 30) Согласно сообщениям относительно метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапину.

( 31) Во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали усиление метаболических факторов, которые негативно влияют на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды.

( 32) См. Раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

( 33) Может ассоциироваться с гипотензией та/або обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях относительно побочных реакций брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапину.

Случаи продленного интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного незъясованого летального следствия, остановки сердца и аритмии типа "torsade de pointes" наблюдались при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими для этого класса препаратов.

Деть.

Отмечены выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, имеют место и у детей.

Побочные реакции наблюдались во время проведения клинических исследований кветиапином у детей.

В таблице ниже предоставлены побочные реакции, которые имели высшую частоту возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдались у взрослых больных.

Побочные реакции расположенные в зависимости от их частоты возникновения за такими категориями: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 к <1/10); нечасто(≥1/1000 к <1/100); редко(≥1/10000 к <1/1000) и очень редко(<1/10 000).

1. Уровни пролактину(пациенты <18 годы) : >20 мкг/л(>869,56 пкмоль/л) у пациентов мужского пола;

> 26 мкг/л(>1130,428 пкмоль/л) у пациентов женского пола в любое время.

Менее 1 % пациента имело уровень пролактину >100 мкг/л.

2. По результатам краткосрочных(3 - 6 недели) плацебо-контролируемых исследований при участии детей и подростков, наблюдались отклонения артериального давления от звательный значимого уровня, а именно или повышение на >20 мм рт. в. систолического или на >10 мм рт. ст. диастоличного артериального давления(критерии адаптированы национальным институтом здравоохранения).

3. Примечание: частота отвечает такой, которая наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с разными клиническими проявлениями у детей и подростков сравнительно с взрослыми.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. По 6 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1. ЗАО Фармацевтический завод ЕГІС, Венгрия.

2. ФАРМАТЕН С.А., Греция.

3. ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ С.А., Греция.

Местонахождение производителя и адрес места проведения его деятельности

1. 1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелді, 118-120, Венгрия.

2. Дервенакіон 6, Палліні Аттика 15351, Греция.

3. Індастріал Парк Сапес, Префектура Родопі, блок №5, Родопі 69300, Греция.