Кветирон 100

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КВЕТИРОН 25

(QuetiROn 25)

КВЕТИРОН 100

(QuetiROn 100)

КВЕТИРОН 200

(QuetiROn 200)

Состав

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит кветиапину фумарату в перечислении на 100 % сухое вещество кветиапин 25 мг, 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кальцию гидрогенфосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят, повидон, магнию стеарат; оболочка: Opadry II White(Кветирон 25, Кветирон 200) (полиетиленгликоль, спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид(Е 171)), Opadry II Yellow(Кветирон 100) (полиетиленгликоль, спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид(Е 171), хинолиновий желтый(Е 104), железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кветирон 25: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Кветирон 100: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с черточкой.

Кветирон 200: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с черточкой.

Фармакотерапевтична группа.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства

Механизм действия.

Кветіапін - атипичное антипсихотическое средство. Кветіапін и активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с разными типами нейромедиаторних рецепторов. Кветіапін и норкветиапин имеют высокую селективность к рецепторам серотонину(5-НТ2) и рецепторов допамина D1 и D2 в головном мозге. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью до 5-НТ2 рецепторов относительно рецепторов D2 считается такими, которые способствуют клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Кветирон сравнительно с типичными антипсихотическими препаратами. Кветіапін и норкветиапин также имеют высокое родство с гистаминергическими и α1-адренергическими рецепторами, но меньшее родство из α2-адренорецепторами и серотониновими 5-НТ1А-рецепторами.

Кветіапін не имеет родства из холинергичними мускариновими рецепторами или бензодиазепиновими рецепторами, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое родство до несколько подтипов мускаринових рецепторов, что может объяснять антихолинергични(мускарину) эффекты.

Інгібування норкветиапином(NET), а также частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецептори может способствовать терапевтической эффективности препарата Кветирон в качестве антидепресанта.

Фармакодинамика.

Известно, что кветиапин активный в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избежание.

Кветіапін блокирует агонистическое влияние на допамин, который подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологичных исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитив допамина, нейрохимическую экспрессию блокирования рецепторов D2.

Известно, что в ходе доклинических исследований, во время которых проверялась тенденция к развитию экстрапирамидных симптомов, кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов.

Кветіапін после длительного приложения не приводил к чрезмерной чувствительности допаминових D2- рецепторов.

Кветіапін в дозах, эффективных для блокады допаминових D2- рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Для кветиапину после него длительного введения была продемонстрированная селективность для лимбической системы, которая проявлялась способностью блокировать деполяризацию в А10 мезолимбичних нейронах, но не в А9 нигростриарних нейронах, в которых содержится допамин.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Кветіапін после перорального введения хорошо всасывается и активно метаболизуеться. При приеме после еды не происходит значительного изменения биодоступности кветиапину.

При равновесном состоянии максимальная молярная концентрация активного метаболиту норкветиапин представляет 35 % концентрации кветиапину.

Фармакокинетика кветиапину и норкветиапину в пределах одобренного диапазона доз является линейной.

Распределение.

С белками плазмы связывается приблизительно 83 % кветиапину.

Метаболизм.

Кветіапін активно метаболизуеться в печенке, использование радиоактивно меченого кветиапину выявило, что менее 5 % кветиапину не метаболизуеться и выводится в неизмененном виде с мочой или фекалиями. В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапину, предопределенный цитохромом P450. Образование и выведение норкветиапину происходит преимущественно с участием изоферменту CYP3A4.

Кветіапін и некоторые его метаболити(включая норкветиапин) в условиях in vitro делают слабую ингибуючу действую на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, которая в 5-50 разы превышала концентрацию, которая достигается при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг на сутки.

На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что сопутствующее введение кветиапину с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, предопределенного цитохромом P450.

Выведение.

Период полувыведения кветиапину и норкветиапину представляет соответственно приблизительно 7 часы и 12 часы. Приблизительно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % - с фекалиями.

Средняя молярная фракция свободного кветиапину и активного метаболиту N- дезалкилкветиапину, которая выводится с мочой, представляет < 5 % введенной дозы.

Особенные популяции.

Пол.

Фармакокинетика кветиапину у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста.

Средний клиренс кветиапину у пациентов пожилого возраста на 30-50 % меньше, чем у пациентов возрастом 18-65 годы.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов со значительным нарушением функции почек(клиренс креатинина менее 30 мл/хв/1,73 м2) средний клиренс кветиапину в плазме снижается приблизительно на 25 %, но индивидуальные величины клиренса остаются в пределах диапазона, характерных для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печенки.

У пациентов с поражением печенки(компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапину в плазме крови снижается приблизительно на 25 %. Поскольку в печенке происходит широкий метаболический распад кветиапину, то у пациентов с нарушением функции печенки может увеличиваться концентрация кветиапину в плазме, и потому для пациентов этой группы может быть нужная коррекция дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть.

Существуют фармакокинетични данные получены у детей, которые принимали 400 мг кветиапину дважды на день. При получении терапевтической дозы уровни початовой соединения кветиапину у детей и подростков(10-17 годы) были в целом подобными взрослым, хотя Cmax у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкетиапину были выше, приблизительно 62 % и 49 % у детей(10-12 годы), и 28 % и 14 % у подростков(13-17 годы) соответственно сравнительно с взрослыми.

Клинические характеристики

Показание

Шизофрения.

Биполярные расстройства, включая:

- маниакальные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами;

- большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, в которых маниакальные нападения поддавались лечению кветиапином.

Противопоказание

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольни противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кветирон следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, которые действуют на центральную нервную систему. В связи с этим во время лечения категорически запрещено употребление алкоголя.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают другие лекарства, которые имеют антихолинергични(мускарину) эффекты(см. раздел "Особенности применения").

CYP 3А4 является ключевым ферментом, который участвует в цитохром Р450-опосередкованому метаболизме кветиапину. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев совместимое применение кветиапину(25 мг) и кетоконазолу(ингибитор CYP 3A4) привело к повышению AUC кветиапину в 5-8 разы. Таким образом, совместимое применение кветиапину с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение лечения кветиапином.

Известно, что во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапину, который назначали к и во время лечения карбамазепином(индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепину существенно повышало клиренс кветиапину.

Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапину(что измерялось за площадью AUC) до уровня, который представлял в среднем 13 % от экспозиции во время применения самого кветиапину, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться низшие концентрации в плазме крови, которая может повлиять на эффективность терапии кветиапину.

Одновременное применение кветиапину и фенитоину(индуктора микросомальних ферментов печенки) приводит к повышению клиренса кветиапину до 450 %. Для пациентов, которые принимают индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапину преобладает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Доза кветиапину может быть снижена при отмене фенитоину, карбамазепину или других индукторов печеночных ферментов или при замене препаратом, который не имеет индуктирующего влияния на микросомальни ферменты печенки(например вальпроат натрию).

После сопутствующего введения кветиапину и таких антидепрессантов как имипрамин(известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин(известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6), не происходило значительного изменения фармакокинетики кветиапину.

Фармакокинетика кветиапину существенно не изменяется при одновременном приложении из рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапину и тиоридазину приводит к повышению клиренса кветиапину приблизительно на 70 %.

Фармакокинетика кветиапину существенно не изменяется при одновременном приложении из циметидином, который является ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика лития при одновременном назначении кветиапину не изменяется.

Фармакокинетика вальпроату натрия и кветиапину при одновременном приложении не изменяется. Известно, что в ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, которые получали натрию вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличения количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, которая принимала оба препарата сравнительно с группами, которые получали эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапину с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или продлевают интервал QT, например другими нейролептическими средствами, антиаритмичными средствами класса ІА и III, галофантрином, левометадилу ацетатом, мезоридазином, тиоридазином, пимозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетрону мезилатом, мефлоквином, сертиндолом или цисапридом.

У больных, которые принимали кветиапин, отмечались случаи хибнопозитивних результатов ферментного имуноанализу на наличие метадона и трицикличних антидепрессантов.

Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового имуноанализу с помощью обновительного хроматографического метода.

Особенности применения

Поскольку кветиапин показан для лечения нескольких показаний, следует тщательным образом рассмотреть профиль безопасности препарата учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Деть(в возрасте до 18 лет).

Кветіапін не рекомендуется для применения детям(в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных относительно применения этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапину показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых(см. раздел "Побочные реакции"), частота некоторых нежелательных явлений является выше у детей, чем во взрослых(повышенный аппетит, рост уровня пролактину в сыворотке крови, блюет, ринит, головокружение), или экстрапирамидные симптомы и раздражительность, а также определялось повышение артериального давления, что раньше не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует отметил также, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое дозревание не изучались в течение периода свыше 26 недель. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапином с участием пациентов детского возраста лечения кветиапином сопровождалось повышенной, сравнительно с плацебо, частотой экстрапирамидных симптомов(ЕПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании(см. раздел "Побочные реакции").

Суицид/суицидальни мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия, ассоциируемая с повышенным риском возникновения суицидальних мыслей, самоповреждений и суицида(событий, связанных с суицидом). Такой риск хранится к установлению выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, по состоянию пациентов следует тщательным образом наблюдать до времени появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может расти на ранних этапах улучшения. Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином в виду известных факторов риска при заболевании, относительно которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует принимать такие же меры предосторожностей, которых придерживаются при лечении депрессивных эпизодов. Пациенты со связанными с суицидом явлениями в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальних мыслей к началу лечения, имеют высший риск суицидальних мыслей или суицидальних попыток и нуждаются тщательного мониторинга во время лечения. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессивных лекарственных средств при участии взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидальной поведения на фоне лечения антидепрессантами сравнительно с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательный надзор за пациентами и, в частности, теми, кто имеет высокий риск, должен сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов(но тех, кто за ними присматривает) нужно предупредить о необходимости мониторинга относительно клинического ухудшения, суицидальной поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Экстрапирамидные симптомы.

Известно, что в ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов(ЕПС) сравнительно с плацебо у пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством(см. раздел "Побочные реакции"). Применение кветиапину ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или таким, которое вызывает дистрес, беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с высшей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, в которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардитивна дискинезия.

При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения кветиапину. Симптомы тардитивной дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Сонливость.

Лечение кветиапином ассоциирует с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация(см. раздел "Побочные реакции"). Сообщалось, что в ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких к умеренным за интенсивностью. Относительно пациентов с биполярной депрессией, в которых возникает сонливость, может быть необходимым наблюдения в течение 2 недель после появления сонливости или до той поры, пока исчезнут симптомы, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия.

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, тахикардией, синкопе у некоторых пациентов(см. раздел "Побочные реакции"), что, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм(падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Кветіапін нужно назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистым заболеванием, цереброваскулярным заболеванием или при других состояниях, которые могут повлечь артериальную гипотензию.

Кветіапін может повлечь ортостатическую гипотензию, особенно во время начального периода постепенного увеличения дозы. Если это случится, то нужно уменьшить дозу или скорость постепенного увеличения дозы. Режим медленного титрования может быть рассмотрен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Синдром ночного апноэ.

Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, которые принимали кветиапин, потому следует с осторожностью применять кветиапин пациентам с чрезмерной массой тела/ожирениям, пациентам мужского пола, пациентам, которые получают сопутствующую терапию антидепрессантами.

Судорожные нападения.

Не отмечалось разнице в частоте судорожных нападений между пациентами, которые принимали кветиапин, и теми, кто получал плацебо. Нет данных о случаях судорог у пациентов с эпилепсией. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных нападений в анамнезе(см. раздел "Побочные реакции").

Злокачественный нейролептический синдром.

Проведение антипсихотического лечения, включая лечение кветиапином, может сопровождаться развитием злокачественного нейролептического синдрома(см. раздел "Побочные реакции"). Клинические проявления синдрома включают гипертермию, изменен психический статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы и увеличения уровня креатинфосфокинази. В таких случаях лечения кветиапином нужно прекратить и провести соответствующее симптоматическое лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз.

Известно, что в ходе исследований с применением кветиапину нечасто возникала тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах нескольких месяцев после начала лечения кветиапином(см. раздел "Побочные реакции"). Четкой зависимости от дозы не наблюдалось. Во время постмаркетинговых исследований после прекращения лечения кветиапином лейкопения и нейтропения проходили. Возможные факторы риска развития нейтропении включают предыдущее наличие у пациента сниженного количества лейкоцитов и наличие в анамнезе пациента нейтропении, вызванной любым препаратом. Для пациентов с количеством нейтрофилов < 1×109/л лечения кветиапином нужно прекратить. Необходимо провести наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекции и для определения количества нейтрофилов(пока количество не будет превышать 1,5× 109/л).

Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска.

Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных факторов склонности, а также у пациентов с лихорадкой незъясованого генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении симптомов, которые отвечают агранулоцитозу или инфекции(например повышение температуры, слабость, вялость или головокружение), в любой период лечения кветиапином.

Антихолінергічний(мускариновий) синдром.

Норкветіапін, активный метаболит кветиапину, имеет умеренное или высокое родство до несколько подтипов мускаринових рецепторов, что может объяснять антихолинергичний(мускариновий) синдром. Это способствует возникновению побочных реакций, которое отображает антихолинергични эффекты при одновременном применении кветиапину и других препаратов, которые имеют антихолинергични эффекты в условиях передозировки. Кветіапін следует с осторожностью применять пациентам, которые получают лекарства, которые имеют антихолинергични(мускарину) эффекты. Кветіапін следует с осторожностью применять пациентам с патологией мочеиспускания(задержка мочи), значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью, повышенным внутриглазным давлением или закритокутовой глаукомой.

Сопутствующее применение индукторов ферментов печенки.

Сопутствующее применение кветиапину и сильного индуктора ферментов печенки, например, карбамазепину или фенитоину, значительно снижает концентрации кветиапину в плазме крови, которая может уменьшить эффективность терапии кветиапином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентам, которые получали индукторы ферментов печенки, нужно начинать лечение, только если врач считает, что польза от применения кветиапину преобладает риск прекращения лечения индуктором ферментов печенки. Важно, чтобы изменение лечения таким индуктором проводилось постепенно, и в случае необходимости индуктор можно заменить препаратом, который не имеет индуктирующего влияния на ферменты печенки(например вальпроатом натрию).

Увеличение массы тела.

У пациентов, которым проводили лечение кветиапином, наблюдались случаи увеличения массы тела, и потому нужно контролировать массу тела и в случае клинической необходимости проводить коррекцию согласно соответствующим рекомендациям для применения антипсихотических средств(см. раздел "Побочные реакции").

Гипергликемия.

В редких случаях сообщалось о появлении гипергликемии та/або развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или запятой(см. раздел "Побочные реакции"). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, которое могло быть благоприятным фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль согласно соответствующим рекомендациям для применения антипсихотических средств. За пациентами, которым проводится лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, нужно проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия и слабость), а за пациентами с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета нужно проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Нужно регулярно контролировать массу тела.

Липиды.

Описанные случаи увеличения уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, а также уменьшения уровня холестерину липопротеидов высокой плотности(см. раздел "Побочные реакции"). При изменении уровня липидов нужно проводить лечение согласно клиническим показаниям.

Метаболический риск.

Учитывая изменения, которые наблюдались во время клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы крови и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов(включая пациентов с нормальными начальными показателями), при котором следует назначить соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Увеличение интервала QT.

При проведении клинических исследований применения кветиапину в соответствии с инструкцией не сопровождалось стойким увеличением абсолютной величины интервала QT. В рамках постмаркетингового применения удлинения интервала QT было зафиксировано при приеме терапевтических доз(см. раздел "Побочные реакции") и при передозировке(см. раздел "Передозировки"). Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапину пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с продленным интервалом QT в семейном анамнезе. В случае назначения кветиапину, как и других нейролептических средств, одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал QТс, необходимо соблюдать осторожность(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом увеличения интервала QТс, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемиею, а также пациентам с увеличением интервала QТ в семейном анамнезе.

Кардиомиопатия и миокардит.

Были сообщения о возникновении кардиомиопатии и миокардита при приеме кветиапину в постмаркетинговом исследовании, однако причино-наслідковий связь из кветиапином не была установлена. Перед применением кветиапину пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует оценить пользу над потенциальным риском.

Отмена лечения.

При резком прекращении применения кветиапину может возникать синдром отмены, который проявляется бессонницей, тошнотой, головной болью, диареей, блюет, головокружением и раздражительностью. Частота этих реакций значительно уменьшается через 1 неделю потом отмены лечения. Поэтому отменять препарат следует постепенно, в течение одного или двух недель(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией.

Кветіапін еще не был одобрен как средство для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. При применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось увеличение риска развития цереброваскулярных побочных явлений приблизительно в 3 разы. Механизм такого увеличения риска остается неизвестным. При применении других антипсихотических средств или другим группам пациентов нельзя исключить увеличение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин нужно применять с осторожностью.

По данным метаанализа атипичных антипсихотикив известно, что пациенты пожилого возраста, которые страдают на психоз, связанный с деменцией, представляют группу повышенного риска летального следствия, сравнительно с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапину в одинаковых популяциях(n=3D710, возраст 83 годы, диапазон 56-99 годы) летальность у пациентов, которые лечились кветиапином, представляла 5,5 % сравнительно с 3,2 % в плацебо-группе. Летальность пациентов во время исследований была по различным причинам, что является ожидаемыми для этой популяции пациентов. Эти данные не установили причинно-следственную связь между лечением кветиапином и летальностью пациентов с деменцией.

Эффекты со стороны печенки.

В случае появления желтухи применения кветиапину нужно прекратить.

Дисфагия.

При применении кветиапину отмечалась дисфагия(см. раздел "Побочные реакции"). Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Венозная тромбоэмболия.

На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии(ВТЕ). Поскольку у пациентов, которые применяют антипсихотические средства, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить к и во время лечения кветиапином пролонгированного действия и принять меры предосторожностей.

Панкреатити.

Сообщалось о случаях панкреатита.

Среди сообщений в маркетинговых отчетах отмечалось, что многие пациенты, хотя и не все, имели факторы, которые, как известно, связанные с панкреатитом, такие как повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребления алкоголя.

Комбинация из вальпроатом или литием.

При умеренных или тяжелых острых маниакальных эпизодах даны о применении кветиапину в комбинации из вальпроатом семинатрию или литием ограничены; однако такое комбинированное лечение хорошо переносилось. Полученные данные указывали на наличие адитивного эффекта через 3 недели(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неправильное приложение и злоупотребление.

Сообщалось о случаях неправильного использования и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, которые в анамнезе имеют злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Повышение плазменных трансаминаз.

Асимптоматичное повышение(переход от нормального к > 3×ULN в любое время) в плазме крови трансаминаз(АЛТ, АСТ) или ГГТ-рівня наблюдалось у некоторых пациентов, которые лечились кветиапином(см. раздел "Побочные реакции"). Это повышение было, как правило, оборотное при продолжении лечение кветиапином.

Одышка и усиленное сердцебиение.

Случаи диспноэ и усиленного сердцебиения часто наблюдались при тахикардии, головокружении, ортостатической гипотензии та/або основных сердечных та/або респираторных заболеваниях(см. раздел "Побочные реакции").

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Безопасность и эффективность препарата в период беременности не установлены, потому препарат Кветирон следует назначать лишь в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение антипсихотических препаратов(включая кветиапин) в течение III триместру беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства та/або синдром отмены, которые могут варьировать за тяжестью и длительностью после родов. Были сообщения об ажитацию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, сонливость, респираторный дистрес-синдром или расстройства питания. Следовательно, новорожденные должны находиться под тщательным надзором.

Степень экскреции кветиапину в грудное молоко не определена, потому необходимо прекратить кормление груддю во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кветіапін может повлечь сонливость и головокружение, потому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с опасными механизмами, а также руководить транспортными средствами.

Способ применения и дозы

Существуют разные дозирования для каждого показания. Дозу препарата и длительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и степени тяжести заболевания.

Для перорального приложения.

Кветіапін можно принимать независимо от приема еды.

Взрослые.

Курсовое лечение шизофрении.

Кветіапін нужно принимать дважды на сутки.

В первые 4 дни терапии суточная доза представляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Начиная с 4-х суток, дозу повышать до достижения необходимого клинического эффекта(в пределах от 300 до 450 мг/сутки). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза препарата Кветирон может представлять от 150 мг до 750 мг.

Максимальная суточная доза препарата Кветирон для лечения шизофрении - 750 мг.

Курсовое лечение маниакальных эпизодов, ассоциируемых с биполярными расстройствами.

Кветіапін нужно принимать дважды на сутки.

Суточная доза в первые 4 сутки лечения представляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем дозу повышать(но не более чем на 200 мг ежедневно) до 800 мг/сутки, начиная с 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может представлять от 200 до 800 мг/сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг на сутки.

Максимальная суточная доза препарата Кветирон для лечения маниакальных эпизодов - 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами.

Кветіапін следует применять 1 раз в сутки перед сном.

Суточная доза в первые 4 сутки лечения представляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Рекомендованная суточная доза - 300 мг. Известно, что в ходе клинических исследований не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг сравнительно с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективными для отдельных пациентов. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы к минимальной - 200 мг. Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами.

Для предупреждения следующих маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение кветиапину при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение в той же дозе. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента в пределах диапазона суточной дозы от 300 мг до 800 мг, которую назначать 2 разы на сутки. Важно, чтобы для пидтримуючеи терапии применяли самые низкие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста кветиапин, как и другие антипсихотические средства, нужно назначать с осторожностью, особенно в начале лечения. Может быть необходимо более медленное титрование дозы кветиапину, а суточная терапевтическая доза должна быть ниже, чем та, которая применяется молодым пациентам, в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента. Средний плазменный клиренс кветиапину был снижен на 30-50 % у пациентов пожилого возраста сравнительно с младшими пациентами.

Эффективность и безопасность не были оценены у пациентов возрастом свыше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства.

Нарушение функции печенки и почек.

Корректировка дозы необязательна пациентам с почечной недостаточностью.

Кветіапін активно метаболизуеться в печенке, потому пациентам с печеночной недостаточностью Кветирон необходимо применять с осторожностью, особенно в начальный период лечения.

Пациентам с нарушением функций печенки следует начинать с дозы 25 мг/сутки. Доза увеличивается ежедневно на 25-50 мг/сутки до достижения эффективной дозы, зависимые от клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Деть.

Данных относительно безопасности и эффективности кветиапину, что свидетельствовали бы в пользу применения препарата детям, недостаточно, потому кветиапин не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы.

Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Передозировка может привести к пролонгации интервала QT, судорог, эпилептического статуса, рабдомиолизу, притеснение дыхания, задержки мочи, спутанного сознания, бреда та/або возбуждения, запятой и летального следствия.

Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь увеличенный риск появления эффектов передозировки.

Лечение.

Cпецифічного антидота не существует.

В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, а также возобновлять и контролировать проходность дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, деятельность сердечно-сосудистой системы.

Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмину(1-2 мг) под непрерывным Экг-мониторингом. Но это лечение не рекомендовано в качестве стандартного через негативные эффекты физостигмину на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать лишь тогда, когда отсутствующие аберрации на ЭКГ. Нельзя использовать физостигмин в случае наличия аритмии, блокады сердца любой степени, или расширения комплекса QRS.

В случае тяжелой передозировки возможное промывание желудка, но не позже чем через 1 час после приема препарата, применения активированного угля.

В случае передозировки кветиапину и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, таких как внутривенное введение жидкости та/або симпатомиметиков.

Следует избегать приема адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокади, вызванной кветиапином.

В случае тяжелой передозировки возможное промывание желудка(после интубации, если пациент потерял сознание), но не позже чем через час после приема препарата, применения активированного угля вместе со слабительным средством.

Тщательный медицинский контроль за состоянием пациента должен длиться к его полному выздоровлению.

Побочные реакции

При приеме кветиапину чаще всего могут наблюдаться: сонливость, головокружение, сухость в рту, головная боль, синдром отмены, высокий уровень триглицеридов в сыворотке крови, увеличения уровня общего холестерина в сыворотке крови, увеличения массы тела, уменьшения уровня гемоглобину и экстрапирамидные симптомы.

Другие возможные побочные реакции.

Частоту побочных реакций определенно таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥1/100 к <1/10); нечасто(≥1/1000 к <1/100); редкие(≥1/10000 к <1/1000); одиночные(<1/10000); неизвестно(частоту невозможно определить на основе существующих данных).

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - снижение гемоглобіну22; часто - лейкопенія1, 28, снижение количества нейтрофилов, повышения уровня еозинофілів27; нечасто - нейтропенія1, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитів13; редкие - агранулоцитоз26.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность(включая аллергические реакции кожи); одиночные - анафилактическая реакція5.

Со стороны эндокринной системы: часто - гіперпролактинемія15, снижение общего Т424, снижение свободного Т424, снижение общего Т324, повышение ТТГ24; нечасто - уменьшение свободного Т325, гипотиреоз; гіпотиреоїдизм21; одиночные - нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и метаболизма : очень часто - повышение уровня триглицеридов в сыворотке крові10, 30, повышение общего холестерина (особенно холестерину ЛПНЩ) 11,30, снижение уровня липопротеина высокой щільності7, 30, увеличение массы тіла8, 30; часто - повышение аппетита, увеличения уровня глюкозы до величин, характерных для гіперглікемії6, 30; нечасто - гіпонатріємія19, сахарный діабет1, 5, обострение диабета; редкие - метаболический синдром29.

Со стороны психики: часто - аномальные сны, ночные кошмары, суицидальни мысли и поведінка20; редкие - сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.

Со стороны нервной системы: очень часто - запаморочення4, 16, сонливість2, 16, головная боль, экстрапирамидные симптоми1, 21; часто - дизартрия; нечасто - судоми1, синдром беспокойных ног, поздняя дискінезія1, 5, потеря свідомості4, 16.

Кардиальные нарушения: часто - тахікардія4, усиленное серцебиття23; нечасто - удлинение интервала QT1, 12,18, брадикардія32.

Сосудистые нарушения: часто - ортостатическая гіпотензія4, 16; редкие - венозная тромбоемболія1.

Со стороны органов зрения : часто - нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - задишка23; нечастые - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - сухость в рту; частые - запор, диспепсия, блювання25;
нечасто - дисфагія7; редкие - панкреатит1, кишечная непроходимость.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - увеличение уровня трансаминаз(аланінамінотрансфераза3, гамма-глутамілтрансфераза3); нечасто - увеличение уровня аспартатамінотрансферази3; редкие - жовтяниця5, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей : одиночные - ангионевротический набряк5, синдром Стівенса-Джонсона5; частота неизвестна - токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: одиночные - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - задержка мочеиспускания.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния : частота неизвестна - синдром отмены препарата в новонароджених31.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - половая дисфункция; редкие - приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения: очень часто - симптомы відміни1, 9; часто - легкая астения, периферические отеки, раздражительность, гипертермия; редкие - злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия.

Лабораторные показатели: редкие - повышение уровня креатинфосфокінази7.

Примечания:

1 - см. раздел "Особенности применения";

2 - сонливость может отмечаться в первые две недели лечения и, как правило, исчезает при длительном применении кветиапину;

3 - асимптоматичное повышение(сдвиг от нормы к >3ХВМН в любое время) уровней трансаминаз(АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ(глютамилтрансферази) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапином. Такие повышения были обычно оборотными при продолжении лечения кветиапином.

4 - как и другие антипсихотические лекарственные средства, которые блокируют α1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов - обмороком, особенно в течение периода подбора начальной дозы(см. раздел "Особенности применения").

5 - подсчет частоты этих побочных реакций проводился лишь на постмаркетинговых данных применения кветиапину, во врачебной форме с быстрым высвобождением.

6 - уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл(≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл(≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

7 - рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапину сравнительно с плацебо наблюдался только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

8 - основано на >7 % увеличении массы тела сравнительно с начальным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

9 - симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены, : бессонница, тошнота, головная боль, диарея, блюет, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю прекращения лечения.

10 - уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл( ≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥18 годы) или ≥150 мг/дл(≥1,694 ммоль/л) (пациенты возрастом <18 годы), как минимум в одном случае.

11 - уровень холестерина ≥240 мг/дл(≥6,2064 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥18 годы) или ≥ 200 мг/дл(≥5,172 ммоль/л) (пациенты возрастом <18 годы) как минимум в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНЩ ≥30 мг/дл(≥0,769 ммоль/л) возникали очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением было 41,7 мг/дл(1,07 ммоль/л).

12 - см. текст ниже.

13 - тромбоциты ≤100х109/л как минимум в одном случае.

14 - согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышениях уровня креатинфосфокинази в крови не связаны с злокачественным нейролептическим синдромом.

15 - уровень пролактину(пациенты возрастом >18 годы) : >20 мкг/л(>869,56 пкмоль/л) мужчины; >30 мкг/л(>1304,34 пкмоль/л) женщины - в любое время.

16 - может привести к падению.

17 - холестерин ЛПВЩ : <40 мг/дл(1,025 ммоль/л) мужчины; <50 мг/дл(1,282 ммоль/л) женщины в любое время.

18 - количество пациентов, в которых изменялась длительность интервала QTC от <450 мсек до ≥450 мсек с повышением на ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапину среднее изменение и количество пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, подобны в группах кветиапину и плацебо.

19 - сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

20 - случаи суицидальних мыслей и суицидальной поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

21 - см. раздел "Фармакологические свойства".

22 - снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл(8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл(7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось в 11 % пациентов, которых лечили кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное уменьшение уровня гемоглобину в любое время представляло 1,50 г/дл.

23 - эти события часто случались на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии та/або главных сердечных/респираторных заболеваний.

24 - на основе отклонения от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 представляло <0,8х НМН(пкмоль/л) и отклонение ТТГ представляет >5 мМО/л в любое время.

25 - согласно увеличению частоты случаев блюющего у пациентов пожилого возраста(≥65 годы).

26 - отклонение нейтрофилов от > =3D 1,5х109/л от базового к <0,5х109/л в любое время в течение лечения.

27 - основано на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов представляло >1х109 клетки/л в любое время.

28 - основано на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов представляло ≤3х109 клетки/л в любое время.

29 - согласно сообщениям побочных реакций относительно метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапину.

30 - во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали усиление более одного раза метаболических факторов, которые негативно влияют на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды(см. раздел "Особенности применения").

31 - см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

32 - может возникнуть во время или близко от начала терапии и ассоциироваться с гипотензией та/або обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях относительно побочных реакций брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапину.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала QT на ЭКГ, желудочковой аритмии, полиморфной желудочковой тахикардии(torsade de pointes), внезапного незъясованого летального следствия, остановки сердца, и такие эффекты есть класспецифичними.

Деть

Отмечены выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с высшей частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдали у взрослых пациентов.

Частоту побочных реакций определенно таким образом: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 к <1/10); нечасто(≥1/1000 к <1/100); редко(≥1/10000 к <1/1000) и очень редко(<1/10000).

Со стороны эндокринной системы: очень часто - повышение уровня пролактину1.

Со стороны обмена веществ и метаболизма : очень часто - повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - экстрапирамидные симптоми3; часто - синкопе.

Сосудистые нарушения: очень часто - повышение артериального тиску2.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - блюет.

Общие расстройства: часто - дратівливість3.

Примечания:

1 - уровни пролактину(пациенты <18 годы) : >20 мкг/л(>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л(>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1 % пациента имело повышение уровню пролактину >100 мкг/л.

2 - на основе отклонения выше клинически значимых пределов(адаптированы Национальным Институтом Здравоохранения критерии) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастоличного артериального давления в любое время, полученного из краткосрочных(3-6 недели) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3 - примечание: частота отвечает такой, которая наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с разными клиническими проявлениями у детей и подростков сравнительно с взрослыми.

Срок пригодности

3 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

Кветирон 25: по 30 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке;

Кветирон 100: по 10 таблетки в блистере; по 1або 3, или 6 блистеры в картонной пачке;

Кветирон 200: по 10 таблетки в блистере; по 1 или 3 или 6 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "Фарма Старт".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 03124, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться к отделу фармаконагляду

ООО "Фарма Старт" по адресу: бул. Ивана Лепсе, 8, г. Киев, 03124

тел/факс:+38 044 281 2333.