Карбохоп

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАРБОХОП

(CARBOHOPE)

Состав:

действующее вещество: карбоплатин;

1 флакон содержит карбоплатину 150 мг или 450 мг;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный ком или порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбоплатин - противоопухолевое средство, которое являет собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатину сравнима с активностью цисплатину относительно широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм его противоопухолевого действия связан с притеснением синтеза нуклеиновых кислот, который приводит к гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов связана также с его влиянием на иммунную систему организма.

Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественное подобие механизмов действия карбоплатину и цисплатину. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с эффектом укорачивания ДНК. Также он вызывает образование межниточных и внутриниточных сшивок в ДНК.

Фармакокинетика.

Концентрация карбоплатину и свободной платины в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Начальный период полувыведения свободной платины представляет приблизительно 1-2 часы, а терминальный период полувыведения - 3-6 часы. Общая платина характеризуется подобным начальным периодом полувыведения, но терминальный период полувыведения у нее более длителен(приблизительно 24 часы). При повторных введениях дозы в течение 4 дней подряд накопления платины в плазме не наблюдается. Приблизительно 85 % платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

В плазме крови концентрация платины в составе молекулы карбоплатину значительно превышает концентрацию свободной платины. Карбоплатин связывается с белками плазмы крови и медленно выводится из организма, в основном почками. 30 % введенной дозы выводится в неизмененном виде. У пациентов с клиренсом креатинина свыше 60 мл/хв приблизительно 60-80 % примененной дозы выводится с мочой в течение 12 часов после введения.

Клинические характеристики.

Показание.

Эпителиальный рак яичников и мелкоклеточный рак легких, как монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к компонентам препарата или к другим соединениям платины. Тяжелая миелосупресия. Недавняя значительная кровопотеря. Нарушение функции почек(клиренс креатинина ≤ 20 мл/хв). Нарушение слуха. Опухоли, которые кровоточят.

Особенные меры безопасности

Лечение карбоплатином следует осуществлять под надзором врача-онколога в условиях специализированного стационара при наличии средств для адекватного мониторинга состояния пациента.

При приготовлении и введении раствора препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо соблюдать осторожность и пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательным образом смыть раствор из кожи водой с мылом, а слизистые оболочки промыть водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При комбинированной терапии карбоплатином в сочетании с другими миелосупрессивными препаратами подавления функции костного мозга усиливается.

Одновременная терапия таких нефротоксических или ототоксичных препаратов, как аминогликозиды, ванкомицин, капреомицин и диуретики, может повышать или заострять нефротоксическое действие карбоплатину, в том числе изменение клиренса креатинина.

Не рекомендуется одновременное применение карбоплатину с инактивированными вирусными вакцинами. Одновременное применение живых ослабленных вакцин противопоказано через риск системного заболевания, которое может привести к летальному следствию.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатину. Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергично из етопозидом и виндесином.

Карбоплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием осадка черного цвета. Поэтому при применении карбоплатину, как во время приготовления раствора, так и при его введении, следует избегать использования игл, шприцев, катетеров и инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части.

При приеме пероральных антикоагуляционных средств необходимо усилить МНВ-моніторинг через вероятность взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатину.

Снижение уровня фенитоину в сыворотке крови наблюдается при одновременном применении карбоплатину и фенитоину. Это может привести к повторному возникновению судорог и нуждаться увеличения дозы фенитоину. Одновременное приложение не рекомендовано из фенитоином и фосфенитоином.

При одновременном приложении с циклоспорином следует соблюдать осторожность, поскольку возможный рост иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Особенности применения.

Постоянный контроль за возможными токсичными эффектами при лечении карбоплатином обязательный.

Регулярно(1 раз в неделю), а также перед каждым введением карбоплатину стоит осуществлять контроль форменных элементов периферической крови и лабораторных показателей функции почек и печенки.

Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Больных нужно проинформировать о возможности стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут наблюдаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

С появлением респираторных симптомов(сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявления легочного инфильтрата при рентгенологическом исследовании) лечения карбоплатином нужно приостановить к исключению наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы, как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечнику, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, могут быть предопределены выраженной диареей или блюет, особенно при применении карбоплатину в комбинации из 5-фторурацилом.

Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда - с летальными последствиями. Больных с алергийними реакциями на другие соединения платины в анамнезе стоит контролировать на наличие алергийних симптомов. В случае реакции на карбоплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение карбоплатину в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае екстравазации инфузию нужно немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Дозу препарата, которая осталась, ввести в другую вену.

Пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения карбоплатином.

Миелосупрессивное действие карбоплатину в значительной степени зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и длительное подавление функции костного мозга обычно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, которые получают сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином необходимо тщательным образом оценивать функцию почек. Обычно длительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Введение карбоплатину вызывает тромбоцитопению, лейкопению и анемию. Явление анемии является частым и кумулятивным и очень редко нуждается трансфузийной терапии.

Отдельные прерывистые курсы инъекций карбоплатину не следует повторять, пока количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов не вернется к норме и не менее чем через 4 недели после предыдущего курса.

Тяжесть миелосупресии растет у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности, цисплатином, и/или имеют нарушение функции почек. Начальные дозы инъекций карбоплатину для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатину с другими миелосупрессивными видами лечения должен быть очень тщательным образом спланирован относительно доз и сроков, чтобы возвести к минимуму нежелательные адитивни эффекты.

Пациенты с тяжелым подавлением функции костного мозга могут нуждаться трансфузийной терапии.

Редко карбоплатин вызывает симптомы нейротоксичного поражения - парестезию, снижение глубоких сухожильных рефлексов, ототоксичные явления. Частота и тяжесть побочных эффектов более высока у больных в возрасте от 65 лет и пациентов, которые раньше лечились цисплатином.

Премедикация антиеметиками может помочь уменьшить частоту и тяжесть тошноты и блюет, вызванных карбоплатином.

Карбоплатин есть мутагенным in vitro и in vivo. Канцерогенный потенциал карбоплатину не исследовался, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатину на систему кроветворения является выраженнее и долговременной, чем у пациентов с нормальной функцией почек, потому для этой группы риска терапия карбоплатином должна проводиться с особенной осторожностью.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатину в дозах, выше, чем рекомендованные, у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение возобновляется полностью или в значительной степени после прекращения терапии.

Во время применения комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста были более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем младшие пациенты. Назначая дозу, следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается. Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентов, которые получали карбоплатин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако эффективность таких вакцин может быть уменьшенной.

При лечении очень высокими дозами карбоплатину отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциируемых с нефротоксическими поражениями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления груддю через высокую токсичность.

Во время терапии карбоплатином кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния препарата на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Учитывая сообщение о случаях таких нежелательных эффектов, как галлюцинации, тревожность, страхи, астения, судорожные нападения, нарушения зрения во время лечения карбоплатином, пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендованная доза препарата для ранее не леченых взрослых с нормальной функцией почек представляет 400 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 4 недели. Препарат вводить путем короткой внутривенной инфузии длительностью 15-60 минуты. Курс можно повторять не раньше чем через 4 недели после предыдущего введения та/або пока содержимое нейтрофилов не будет представлять 2 × 109/л, а содержимое тромбоцитов - 100× 109/л.

Пациентам с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии и/или лучевой терапии, больным с тяжелым общим положением карбоплатин рекомендуется назначать в начальной дозе 300-320 мг/м2 поверхности тела. Для больных возрастом свыше 65 лет, в зависимости от общего положения здоровья, может быть нужное уменьшение дозы на начальном этапе или при дальнейшем лечении.

При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержимое форменных элементов крови для корректировки дозы в следующих курсах лечения.

Нарушение функции почек. При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатину необходимо уменьшать в соответствии с показателями скорости клубочковой фильтрации.

Соответствующие рекомендации приведены в таблице 1.

Таблица 1

Комбинированное лечение. Оптимальное применение карбоплатину с другими миелосупрессивными препаратами требует корректировки доз в зависимости от режима и схемы лечения.

Определение дозы за формулой.

Дозы карбоплатину можно рассчитать с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации(ШКФ) больного и желательной площади под фармакокинетичной кривой(ППК).

Доза(мг) =3D Бажана ППК(мг/мл∙хв) ×[ШКФ(мл/хв) + 25]

Соответствующие рекомендации приведены в таблице 2.

Таблица 2

Примечание. Необходимо обратить внимание на то, что дозы за формулой Кальверта рассчитываются в мг, а не мг/м2.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Для растворения 150 мг или 450 мг препарата содержимое флакона разводят соответственно в 15 мл или 45 мл стерильной воды для инъекций или 5 % раствора декстрозы для инъекций, или 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций для получения раствора карбоплатину с концентрацией 10 мг/мл. Флакон стряхивают к полному растворению лиофилизированного порошка. В дальнейшем перед внутривенным введением приготовленный раствор разводят к концентрации 0,5 мг/мл с помощью 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора хлорида натрия.

Алюминий вступает в реакцию из карбоплатином с образованием осадка, в результате чего активность действующего вещества уменьшается. В связи с этим не следует использовать иглу или систему для внутривенного введения с алюминиевыми частями, которые могут контактировать с этим лекарственным средством, для приготовления раствора карбоплатину или его введения пациенту.

Деть.

Безопасность и эффективность применения карбоплатину детям не установлены, потому карбоплатин не применяют пациентам этой возрастной категории.

Передозировка.

Передозировка препарата может приводить к развитию выраженной миелосупресии, а также к нарушению функции печенки и почек, потери зрения.

Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Гемотрансфузия и пересадка костного мозга могут помочь уменьшить интенсивность побочных эффектов со стороны системы кроветворения.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазия : инфекционные осложнения.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы) : вторичные новообразования на фоне терапии.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : острая промиелоцитна лейкемия, недостаточность костного мозга. Мієлосупресія является дозолимитуючим фактором при лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатином в максимально переносимых дозах - тромбоцитопения(минимальное количество тромбоцитов < 50 × 109/л). Количество тромбоцитов в крови обычно снижается к минимуму через 14-21 день и возобновляется в течение 35 дней после введения препарата. Подавление функции костного мозга может быть тяжелее и длительным у пациентов с нарушениями функции почек, больных, которые раньше получали химио- и/или лучевую терапию, с ослабленным общим положением здоровья и в возрасте от 65 лет. В случае монотерапии карбоплатином в рекомендованных дозах с рекомендованной периодичностью введения миелосупресия обычно является оборотной и некумулятивной.

Лейкопения. Возобновление количества лейкоцитов обычно происходит несколько медленнее сравнительно с тромбоцитами - в течение 42 дней после введения препарата(минимальное количество лейкоцитов наблюдается через 14-28 дни).

Нейтропения(количество гранулоцитов < 1 × 109/л); фебрильна нейтропения.

Анемия с уровнями гемоглобина < 11 г/дл у пациентов с нормальными начальными показателями.

Лечение карбоплатином может быть продолжено лишь тогда, когда количество тромбоцитов представляет не менее 100 × 109/л, а лейкоцитов - 4 × 109/л. Если же количество клеток меньшее этих уровней, необходимо прекратить терапию к возобновлению нормальных значений показателей(обычно через 5-6 недели). В тяжелых случаях может быть необходимой пидтримуюча трансфузийна терапия, переливание крови. Во избежание глубокой миелосупресии, повторные курсы лечения карбоплатином не следует проводить раньше, чем через 4 недели.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель, одышка, респираторные расстройства, фиброз легких, который проявляется ощущением сжатия грудной клетки и диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота без блюет; блюет. Отмеченные симптомы обычно проходят в течение 24 часов после введения карбоплатину. Они могут быть ослаблены с помощью антиеметикив. Боль в животе, диарея или запор, уменьшение массы тела; мукозити, стоматиты, воспаления пищевода, анорексия. Нарушение вкуса, отсутствие аппетита.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: периферическая нейропатия. В большинстве больных симптомы нейротоксичного поражения ограничиваются парестезией и снижением глубоких сухожильных рефлексов. Частота и тяжесть побочных эффектов более высока у лиц пожилого возраста и пациентов, которые раньше лечились цисплатином. Парестезия, имеющаяся к началу терапии карбоплатином, может усиливаться в процессе лечения карбоплатином.

Нарушение функции центральной нервной системы : нарушение вкуса, галлюцинации, тревожность, страхи, астения, ужасные сновидения, цереброваскулярные расстройства, включая острое нарушение мозгового кровообращения, судорожный синдром, сенсорные нарушения. Симптомы нарушения функций центральной нервной системы могут сопровождать противорвотную терапию. Общая частота неврологических побочных эффектов увеличивалась у пациентов, которые получали комбинированную терапию из карбоплатином. Это может быть связано с большим кумулятивным влиянием.

Со стороны органов зрения : случаи временного нарушения зрения, иногда вплоть до транзиторной потери зрения, на фоне терапии с применением препаратов платины. Чаще всего такие случаи наблюдаются в случае применения высоких доз препарата, при лечении пациентов с нарушенной функцией почек. В период постмаркетинговых исследований сообщалось о возникновении неврита зрительного нерва.

Со стороны органов слуха : ототоксичность, снижение остроты слуха, шум/звон в ушах. При лечении карбоплатином слух может еще ухудшиться у пациентов со сниженной остротой слуха в результате лечения цисплатином. Редко - потеря слуха.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности ферментов печенки, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферази(АСТ), аланинаминотрансферази(АЛТ), общего билирубина. Уровень щелочной фосфатазы увеличивался чаще, чем уровни АСТ, АЛТ и общего билирубина. Большинство из этих расстройств проходили спонтанно в ходе курса терапии. Выраженная печеночная дисфункция(включая острый некроз печенки), которая возникала после применения карбоплатину в дозах, выше рекомендованных.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нефротоксические эффекты обычно не есть дозолимитуючими у пациентов, которые лечатся карбоплатином, и не требуют мер предосторожностей наподобие гидратации большим объемом жидкости или форсированного диуреза. При терапии карбоплатином возможное повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови, а также снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/хв, что свидетельствует о нарушении функции почек. Частота и тяжесть нефротоксических поражений может быть больше среди пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Точно не выяснено, или может соответствующая гидратация предотвратить такие эффекты. При значительных отклонениях результатов почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию карбоплатином. Гиперурикемия, гемолитическо-уремический синдром. Были зафиксированные случаи гематурии и отеков. Болезненное, затрудненное мочеиспускание.

Со стороны иммунной системы: эритематозные высыпания, крапивница, зуд, лихорадка; анафилаксия, анафилактический шок, ангионевротический отек, анафилактоидни реакции, включая бронхоспазм, тахикардию, свистящее дыхание, одышку, артериальную гипотензию, крапивницу, отек и покраснение лица.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, аритмия, цереброваскулярные нарушения, сердечно-сосудистые расстройства, тахикардия, геморрагические осложнения, эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны кожи и ее придатков : аллопеция; эритема, высыпание, зуд, крапивница.

Со стороны репродуктивной системы: азоспермия и аменорея.

Метаболические расстройства: дегидратация, снижение уровней электролитов сыворотки крови(натрию, магнию, калию и кальцию), которые возникали после терапии карбоплатином, однако они не были достаточно выраженными и не вызывали появление клинических признаков или симптомов.

Общие расстройства: озноб, лихорадка, головная боль, общее недомогание, гриппоподобный синдром.

Реакции в месте введения : печиння, покраснение, отек, крапивница, кровоизлияние; болевой синдром; екстравазация; некроз в результате екстравазации.

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Оcкільки алюминий может реагировать из карбоплатином, приводя к образованию осадка или к потере активности препарата, для приготовления и введения раствора карбоплатину не рекомендуется использовать иглы и другое оборудование для внутривенного введения, что содержат детали из алюминия.

Разводить только растворителями, указанными в разделе "Способ применения и дозы".

Не смешивать и не применять одновременно с другими препаратами в одной и той же инфузионной системе.

Упаковка.

По 150 мг или 450 мг препарата в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Гленмарк Дженерікс С.А. / Glenmark Generics S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица 9, № 593, Промышленный парк Пілар - провинция Буэнос-Айрес, Аргентина/

Calle 9, № 593, Industrial Park Pilar - Province of Buenos Aires, Republica Argentina.