Кальцию Фолинат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КАЛЬЦИЮ ФОЛІНАТ

(CALCIUM FOLINATE)

Состав

действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит кислоты фолиновой 10 мг(в виде кальция фолинату);

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или свитло-жовтий раствор.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для устранения токсичных эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Кальцию фолинат являются кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он есть активным метаболитом фоллиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальцию фолинат часто применяется для профилактики токсичных эффектов или нейтрализации действия антагонистов фоллиевой кислоты(в частности метотрексату). Кальцию фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальцию фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фоллиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов в организме. Он является источником возобновленного тетрагидрофолату, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником разных коферментних форм фоллиевой кислоты.

Кальцию фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацилу. 5-фторурацил ингибуе тимидилатсинтазу(ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальцию фолинат усиливает ингибування тимидилатсинтази благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолинату сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальцию фолинат являются рацематом. Активным энантиомером является L- форма
( L- формилтетрагидрофолат, L- 5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты есть 5-метилтетрагидрофолиева кислота, трансформация происходит преимущественно в печенке и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения кальция фолинату неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения(фолиновой кислоты, D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минуты после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетичной кривой
L- 5-формилтетрагидрофолату и 5-метилтетрагидрофолату представляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг∙хв/л и 129 ± 11 мг∙хв/л. Неактивный D- изомер присутствующий в высшей концентрации, чем L- 5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения представляет 32-35 минуты для активной L- формы и 352-485 минуты для неактивной D- формы.

Период полувыведения активных метаболитив представляет около 6 часов(при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80-90 % дозы екскретуеться с мочой(в виде 10-формилтетрагидрофолату и других неактивных метаболитив), 5-8 % дозы екскретуеться с калом.

Клинические характеристики

Показание

- Как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату при его приложении в средних и высоких дозах;

- как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты;

- в составе комбинированной цитотоксической терапии из 5-фторурацилом(как биохимический модулятор активности 5-фторурацилу);

- для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фоллиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фоллиевой кислоты.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или к другим компонентам препарата.

Перніціозна анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12.

Особенные меры безопасности

Кальцию фолинат можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно.

Запрещается интратекальне применение препарата!

Допускается лишь одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или свитло-жовтим. Если раствор мутен или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кальцию фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фоллиевой кислоты(например, ко-тримоксазолу, пириметамину).

Кальцию фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов(фенобарбиталу, фенитоину, примидону, сукцинамидив), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических нападений(поскольку фолаты являются одним из кофакторов, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантив в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолинату и 5-фторурацилу усиливается как терапевтическое, так и токсичное действие 5-фторурацилу.

Особенности применения

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должен осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальцию фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Много цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз(в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, которые принимают фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиди, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических нападений в результате снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим пристальный клинический надзор, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолинату в сочетании с 5-фторурацилом

Кальцию фолинат может усиливать токсичное действие 5-фторурацилу, особенно на летних и ослабленных больных. Самыми частыми проявлениями токсичного действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитувальними. При необходимости снижения доз вследствие токсичных эффектов при комбинированном приложении
5-фторурацилу и кальцию фолинату дозы 5-фторурацилу надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать к полному исчезновению симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности(какая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального следствия), пациенты с диареей должны находиться под пристальным надзором к полному исчезновению соответствующих симптомов. Особенная осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать низшие начальные дозы 5-фторурацилу летним пациентам и тем, которые раньше получали лучевую терапию.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальцию фолинатом следует контролировать уровни кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Применение кальция фолинату в сочетании с метотрексатом

Рекомендации для предотвращения токсичных эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексату.

Кальция фолинат не защищает от токсичных эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом(например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях). У пациентов с задержкой элиминации метотрексату на ранней фазе высшая вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсичных эффектов, связанных с применением метотрексату. Почечная недостаточность(какая развилась в процессе терапии метотрексатом или имелась к началу лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексату, потому в таких случаях может быть необходимым применения кальция фолинату в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолинату, поскольку это может повлечь снижение противоопухолевой активности метотрексату, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолинату после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов фоллиевой кислоты(например метотрексату) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолинату. С увеличением интервала времени между введением метотрексату и кальция фолинату эффективность последнего как антидоту снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсичного действия необходимо всегда проверять, или не принимает пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют из метотрексатом(например влияют на элиминацию метотрексату или его связывание с белками плазмы крови).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет свидетельств того, что кальцию фолинат может оказывать вредное влияние в случае применения в период беременности, однако адекватные данные относительно применения кальция фолинату для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фоллиевой кислоты назначаются в период беременности или кормления груддю(что возможно лишь когда ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений на применение кальция фолинату для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсичного действия метотрексату.

Применение 5-фторурацилу в период беременности и кормления груддю противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом.

Более детальная информация по этому поводу приведена в инструкции для медицинского применения метотрексату, других антагонистов фоллиевой кислоты и 5-фторурацилу.

Неизвестно, или екскретуеться кальцию фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления груддю в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Нет сведений о влиянии.

Способ применения и дозы

Кальцию фолинат можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальне применения препарата!

Все отмечены дальше дозы приведены в расчете на фолинову кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/хв, принимая во внимание содержимое кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальціумфолінатний защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолинату зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексату, по соответствующей информации целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальцию фолинат следует вводить парентеральный пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25-50 мг необходимо вводить лишь парентеральный, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолинату в желудочно-кишечном тракте.

Кальціумфолінатний защита является необходимым в случае применения метотрексату в дозах свыше 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразным - при дозах метотрексату 100-500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведены рекомендации относительно применения кальция фолинату взрослыми, пациентами пожилого возраста и детям.

Дозы и длительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсичного действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексату. Обычно кальцию фолинат вводят в дозе 15 мг(6-12 мг/м2 поверхности тела) через 12-24 часы(не позже чем через 24 часы) после начала инфузии метотрексату. Потом такие же дозы кальция фолинату вводят каждые 6 часы в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 часы после начала инфузии метотрексату измеряют остаточную концентрацию метотрексату в крови. Если она меньшая за 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексату превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальцию фолинат вводят в отмеченных ниже дозах каждые 6 часы еще в течение 48 часов или к достижению концентрации метотрексату < 0,05 мкмоль/л:

при концентрации метотрексату ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

при концентрации метотрексату ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

при концентрации метотрексату ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В добавление к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексату(поддержание высокого диуреза, залуження мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют разные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом, однако преимущество какой-то из них доныне не доказана. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и летних пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Даны о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальцию фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а потом - 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальцию фолинат вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолинату.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дни курса ежедневно вводят кальцию фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе
200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а потом сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальцию фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацилу и интервалов между его введением, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитувальних токсичных эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции для медицинского применения 5-фторурацилу. Снижение доз кальция фолинату не нужно.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применения кальция фолинату как антидота антагонистов фоллиевой кислоты триметрексату, триметоприму и пириметамину

Профилактика токсичных эффектов триметрексату : кальцию фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексату. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в течение 5-10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часы(суточная доза 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м2 поверхности тела 4 разы на сутки через ровные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолинату корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексату.

Лечение передозировки триметрексату : в случае передозировки(какое возможно при дозах триметрексату свыше 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолинату) терапию триметрексатом прекращают и вводят внутривенно кальцию фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часы в течение трех суток.

Профилактика токсичных эффектов триметоприму : после прекращения терапии триметопримом вводят кальцию фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсичных эффектов пириметамину : при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолинату применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фоллиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда не возможен или не эффективный пероральный прием фоллиевой кислоты(например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Деть. Кальцию фолинат применяют детям как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты.

Передозировка

При применении кальция фолинату в дозах, значительно выше рекомендованных, негативных последствий не отмечалось. Однако кальцию фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фоллиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацилу в сочетании с кальцию фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацилу.

Побочные реакции

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 - < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000 - < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000 - < 1/1000), одиночные(< 1/10000).

Побочные эффекты при применении за всеми показаниями

Со стороны нервной системы

Редко распространены: увеличение частоты эпилептических нападений.

Со стороны пищеварительного тракта

Редко распространены: желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолинату в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Нераспространены: лихорадка.

Со стороны иммунной системы

Одиночные: аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидни реакции.

Со стороны психики

Одиночные: бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолинату в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии из 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном приложении усиливается токсичность 5-фторурацилу.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены: тошнота и блюет.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень распространены: воспаление слизистых оболочек(тяжелые).

Кальция фолинат не усиливает другие токсичные эффекты 5-фторурацилу(в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены: тяжелая диарея и дегидратация, что требуют госпитализации пациента, в одиночных случаях даже с летальным следствием.

Срок пригодности. Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 2 годы.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 °С до 8 °С.

Несовместимость. Была выявленная несовместимость(выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолинату с растворами дроперидолу, фоскарнету и метотрексату.

Кальция фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. Ампулы желтого цвета по 3 мл или по 5 мл, по 5 или 100 ампулы в пачке, или по 5 ампулы в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель/Заявитель. Частное акционерное общество "Лекхім-Харків".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности/местонахождения заявителя та/або представителя заявителя.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцького, дом 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ

(CALCIUM FOLINATE)

Состав

действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит кислоты фолиновой 10 мг(в виде кальция фолината);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло- желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Кальция фолинат является кальциевой солью
5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Вон является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты(в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки вот действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Вон является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходит блокаду антагонистов фолатов и служит источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу(ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) при этом нижет.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L- форма
( L- формилтетрагидрофолат, L- 5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты являются 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения(фолиновой кислоты, D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой
L- 5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг∙мин/л и 129 ± 11 мг∙мин/л. Неактивный D- изомер присутствует в большей концентрации, чем L- 5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения составляет 32-35 минут для активной L - формы и 352-485 минут для неактивной D - формы.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов(при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80-90 % дозы выводится с мочей(в виде 10-формилтетрагидрофолата и вторых неактивных метаболитов), 5-8 % дозы выводится с калом.

Клинические характеристики

Показания

- Как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при эго применении в средних и высоких дозах;

- как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и вторыми антагонистами фолиевой кислоты;

- в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом(как биохимический модулятор активности 5-фторурацила);

- для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фолиевой кислоты.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или вторым компонентам препарата.

Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12.

Особые меры безопасности.

Кальция фолинат можно вводит только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата!

Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Вон должен быть прозрачным, бесцветным или светло- желтым. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты(например, ко-тримоксазола, пириметамина).

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов(фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов(так как фолаты являются одним из кофакторов, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Особенности применения

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и вторых анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз(в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

В больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после эго отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пожилых и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующим. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии
5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать к полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо вот их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности(которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента к летальному исхода), пациенты с диареей должны находится под тщательным наблюдением к полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.

Рекомендуется назначат более низкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, которые ранее получали лучевую терапию.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначат препараты кальция.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает вот токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом(например вот нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или эго метаболитов в почечных канальцах). В пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и вторых токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность(развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся к началу лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и тот же системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты(например метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает пациент ли другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом(например влияют на элиминацию метотрексата или эго связывание с белками плазмы крови).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нэт свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности и кормления грудью(что возможно только когда ожидаемая польза терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений на применение кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Подробная информация по этому поводу приведена в инструкции по медицинскому применению метотрексата, вторых антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, экскретируется кальция ли фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат может применяться в период кормления грудью согласно терапевтическим показаниям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами.

Нэт сведений о влиянии.

Способ применения и дозы

Кальция фолинат можно вводит только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное применение препарата!

Все указанные нижет дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят вот доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протокола лечения метотрексатом.

Кальция фолинат следует вводит парентеральный пациентам с синдромом мальабсорбции или вторыми желудочно- кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25-50 мг необходимо вводит только парентеральный, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолинатом в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита является необходимой при применении метотрексата в дозах более 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразным - при дозах метотрексата
100-500 мг/м2 поверхности тела.

Нижет приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат вводят в дозе 15 мг(6-12 мг/м2 поверхности тела) через 12-24 часа(не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введен можно перейти на пероральный прием препарата у виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если оная меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в следующих дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или к достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата(поддержание высокого диуреза, ощелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них не доказано. Нижет описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем - 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой инфузии.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость у коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между эго введениями, в зависимости вот состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводит внутривенно в течение
5-10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов(суточная доза 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать внутрь по 20 мг/м2 поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости вот симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки(которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекращают и вводят внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов в течение трех суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут. к нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах вот 5 до 50 мг/сут., в зависимости вот количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективен пероральный прием фолиевой кислоты(например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Дети.

Кальция фолинат применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и вторыми антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, каких-либо негативных последствий не отмечали. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень распространенные(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 - < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000 - < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000 - < 1/1000), единичные(< 1/10000).

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы

Редко распространенные : увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительного тракта

Редко распространенные : желудочно- кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Редко распространенные : лихорадка.

Со стороны иммунной системы

Единичные: аллергические реакции, в том числе крапивница, анафилактоидные реакции.

Со стороны психики

Единичные: бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит вот схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространенные : тошнота и рвота.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень распространенные : воспаление слизистых оболочек(тяжелые).

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила(в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространенные : тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

Срок годности. Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 2 года.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение не менее 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводит сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, за длительностью и условиями эго хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре вот 2 °С до 8 °С.

Несовместимость. Была обнаружена несовместимость(выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фоскарнета и метотрексата.

Кальция фолинат не следует смешивать со вторыми лекарственными средствами.

Упаковка. Ампулы желтого цвета по 3 мл или по 5 мл, по 5 или 100 ампулы в пачке, или по 5 ампулы в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель/Заявитель. Частное акционерное общество "Лекхим-Харьков".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности/местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Украина, 61115, Харьковская обл., огород Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.