Иритеро

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІРИТЕРО

(IRITERO)

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлориду тригидрату 20 мг;

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг или 100 мг иринотекану гидрохлорида тригидрату;

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: cвітло- желтого цвета водный раствор без видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан является полусинтетической производной камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоізомерази І. В большинстве тканей иринотекану гидрохлорид с помощью карбоксилестерази метаболизуеться к метаболиту SN, - 38, который превышает за своей активностью иринотекан и является более цитотоксическим, чем иринотекан, относительно некоторых клеточных линий опухолей. Притеснение ДНК-топоізомерази И иринотеканом или SN - 38 повреждает одинцепную ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичнисть иринотекану. Было выявлено, что эта цитотоксическая активность зависит от времени и является специфической относительно S- фазы митозу.

Кроме противоопухолевой активности Іринотекану, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекану заключается в ингибуванни ацетилхолинэстеразе.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в участке промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаємозвʼязку между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлено.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить учитывая то, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На данное время недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

После введения иринотекану в дозе 100-750 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается дво- или трифазова плазменная элиминация иринотекану. Средний плазменный клиренс - 15 л/год/м2, объем распределения в равновесном состоянии(Vss) - 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы во время первой фазы трифазовой модели представлял 12 хв, во время второй фазы - 2,5 часы, во время третьей фазы - 14,2 часы. Плазменная элиминация SN - 38 была двофазовой со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часы.

Связывание с белками плазмы представляет приблизительно 65 % для иринотекану гидрохлорида и 95 % для метаболиту SN - 38.

Больше 50 % дозы иринотекану, введенного внутривенно, выделяется в неизмененном виде, 33 % выделяется с калом, в основном через желчь, 22 % - с мочой.

Клиренс иринотекану уменьшается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией(концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 разы выше верхнего предела нормы). У этих пациентов доза иринотекану 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, какая сравнимая с такой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными показателями функции печенки.

Интенсивность наиболее выраженных токсичных эффектов иринотекану(например лейконейтропении и диареи) повʼязана с влиянием(площадь под кривой "концентрация-время") неизмененного иринотекану и его метаболиту SN - 38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью(уменьшение количеству лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой "концентрация-время" иринотекану и его метаболиту SN - 38 при монотерапии.

Клинические характеристики

Показание

Лечение распространенного колоректального рака :

· в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, которые не получали предыдущую химиотерапию;

· как монотерапия в случае, если установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом Іритеро применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, что експресуе рецепторы к эпидермальному фактору роста, пациентам, которые раньше не получали лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Іритеро применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) Іритеро застосовувють как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

· Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику(см. раздел "Особенности применения");

· наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата Іритеро;

· уровень билирубина в крови, что в 3 разы превышает верхний предел нормы;

· выраженное притеснение костно-мозгового кроветворения;

· общее положение пациента > 2(за классификацией ВОЗ);

· период кормления груддю;

· совместимое приложение с препаратами зверобоя;

· совместимое приложение с вакцинами против желтой лихорадки(риск летальной генерализуемой реакции на вакцину).

В случае комбинированного приложения из цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином см. дополнительно противопоказания, приведенные в инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особенные меры безопасности

При приготовлении и введении Іритеро следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его след немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ НЕОБХОДИМО ОСУЩЕСТВЛЯТЬ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ!

Концентрат для раствора для инфузий следует использовать сразу после открытия.

Придерживаясь асептических условий, из флакона с помощью откалиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или в флакон, который содержит или 0,9 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует потом тщательным образом перемешать, вращая флакон вручную.

Если после растворения концентрата в флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и срок хранения раствора к моменту его введения несет пользователь, однако время не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 ºС.

Уничтожение.

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервово-мʼязовой передачи не может быть исключена. Поскольку иринотекан имеет антихолинестеразну активность, возможное увеличение длительности нервово-мʼязовой блокады при применении суксаметонию, а также возможное антагонистичное взаимодействие относительно нервово-мʼязовой передачи при одновременном приложении с недеполяризующими миорелаксантами.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, которые индуктируют СYР3А(например карбамазепину, фенобарбиталу или фенитоину), приводит к уменьшению эффективности иринотекану, SN - 38, глюкурониду SN - 38 и снижение фармакодинамичного эффекта. Следует с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, что не индуктируют ферменты, по меньшей мере в течение недели к началу лечения иринотеканом.

Было установлено, что одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту APC на 87 %, а AUC метаболиту SN - 38 росла на 109 % в сравнении с применением иринотекану как монотерапии.

Следует быть осторожными при совместимом применении ингибиторов(кетоконазол) или индукторов(рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, что метаболизуються системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекану и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекану(см. раздел "Особенности применения").

Зверобой(Hypericum perforatum).

В небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, в плазме крови на 42 %. Зверобоя снижает уровень SN - 38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобоя одновременно с иринотеканом(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение 5-фторурацилу/фоллиевой кислоты в комбинированной терапии из иринотеканом не изменяет фармакокинетику последнего.

Атазанавіру сульфат.

Одновременное применение атазанавиру сульфата, ингибитора СYР3А4 и UGT1A1, может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачи должны брать это к сведению, когда назначают комбинацию отмеченных препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Одновременное приложение запрещено

Вакцины против желтой лихорадки: риск летальной генерализуемой реакции на вакцину.

Одновременное приложение не рекомендовано

Живые ослабленные вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки) : риск системного, возможно летального, заболевание(например инфекций). Этот риск повышается у пациентов, иммунитет которых подавлен главным заболеванием. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину(полиомиелит).

Фенитоин: риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под воздействием фенитоину.

Лекарственные средства, одновременное применение которых нуждается осторожности

Циклоспорин, такролимус: чрезмерное угнетение иммунитета с риском пролиферации лимфоцитов.

Не существует доказательств влияния цетуксимабу на профиль безопасности иринотекану или наоборот.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику иринотекану и его активного метаболиту SN - 38. Однако это не исключает никакого повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Особенности применения

Применять Іритеро следует исключительно в специализированных заведениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, в следующих случаях Іритеро нужно назначать лишь в случае, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

· пациентам с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2(за шкалой ВОЗ);

· в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

При применении Іритеро как монотерапии схема дозирования представляет 1 раз на 3 недели. Однако схема дозирования 1 раз в неделю возможна для пациентов, которые нуждаются дальнейшего тщательного наблюдения или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Поздняя диарея.

Пациенты должны знать о риске появления поздней диареи, которое может возникать больше чем через 24 часы после введения Іритеро и в любое время перед следующим циклом. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию на участок брюшной полости и таза, пациенты, в которых раньше отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым положением(общее положение ≥ 2 за классификацией ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрозой для жизни, особенно в случае сопутствующей нейтропении.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье, которое содержит электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендованная противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах(4 мг на первый прием, потом по 2 мг каждые 2 часы). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не больше 48 часов через риск паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, которая сопровождается нейтропенией(количество нейтрофилов < 500 клетки/мм3), кроме противодиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме антибиотикотерапии, необходимая госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, которая сопровождается лихорадкой; тяжелая диарея(что нуждается внутривенной гидратации); диарея, что длится больше 48 часов невзирая на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамід не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, в которых поздняя диарея уже наблюдалась в предыдущих циклах лечения. Пациентам, в которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу Іритеро. Рекомендованная доза препарата - 125 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 хв 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего 2 недели перерыв.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсичного влияния на систему крови. Таким пациентам рекомендовано регулярно проводить полный анализ крови.

Гематология.

В течение лечения препаратом Іритеро рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, которая сопровождается лихорадкой(температура > 38 ºC и количество нейтрофилов ≤ 1000 клетки/м3), необходимо срочно лечить в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении Іритеро рекомендуется снизить дозу. У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить анализ крови.

Печеночная недостаточность.

Исследования функции печенки необходимы перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5-3 разы выше верхнего предела нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови через снижение клиренса иринотекану и, следовательно, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, в которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы.

Тошнота и блюет.

Перед каждым введением препарата Іритеро рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациентов с блюет в сочетании с поздней диареей необходимо срочно госпитализировать.

Острый холинергичний симптом.

При появлении острого холинергичного синдрома необходимо ввести атропину сульфат(0,25 мг подкожно), если нет противопоказаний к такому лечению.

Следует быть осторожными относительно пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергичний синдром, рекомендуется профилактически применять атропину сульфат с дальнейшим введением Іритеро.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, принадлежат применения препаратов, токсичных относительно легких, лучевая терапия и колониестимулюючи факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска к началу и во время лечения иринотеканом следует тщательным образом наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Екстравазація.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

Через снижение биологических функций, в частности функции печенки, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы препарата Іритеро для этой группы пациентов.

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику.

Пациентов не следует лечить препаратом Іритеро к полному устранению кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Нарушение со стороны сердца.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(таких как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Применение живых или живых атенуйованих(ослабленных) вакцин пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов для химиотерапии(включая иринотекан) иммунитетом может привести к тяжелым, в т.о. летальных инфекций. Следует избегать вакцинации с помощью живых вакцин пациентов, которые получают иринотекан. Убитые или инактивированные вакцины могут быть применены, однако ответ на эти вакцины может быть снижен.

Функциональное состояние.

У пациентов с плохим функциональным состоянием растет риск побочных эффектов при применении иринотекану. Специальных рекомендаций для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной оʼсоединяемой группы онкологии(СОГО) следует придерживаться в соответствии с избранным режимом дозирования. Пациентам с функциональным статусом 3 и 4 применения иринотекану противопоказано. В случае применения иринотекану/5-фторурацилу или 5-фторурацилу/лейковорину в ходе сравнительных клинических исследований показатели госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболий, прекращения первого цикла лечения и раннего летального следствия были выше у пациентов с начальным функциональным статусом 2 сравнительно с такими у пациентов со статусом 0 и 1.

Рак желудка.

У больных раком желудка растет риск миелосупресии и других проявлений токсичности при лечении иринотеканом. Для лечения таких пациентов следует применять низшие стартовые дозы препарата.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые раньше испытывали масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от избранной схемы лечения для этой группы пациентов возможны особенные рекомендации относительно дозирования.

Другие факторы.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(такими как кетоконазол) или индукторами(такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Во время применения препарата и по крайней мере в течение 3 месяцев после прекращения терапии необходимо пользоваться противозачаточными средствами.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, которые перенесли диарею, блюет или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Применение в период беременности или кормления груддю

Период беременности.

Данных относительно применения иринотекану беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан делает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекану, не следует применять Іритеро в период беременности, за исключением неотложной потребности.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения. Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Период кормления груддю.

Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, или проникает иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, на время лечения препаратом Іритеро кормления груддю следует прекратить.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированные случаи негативного влияния иринотекану на репродуктивную функцию в потомства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Іритеро и рекомендовать им при возникновении отмеченных выше симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения лишь взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендованные дозы.

Как монотерапию препарат Іритеро обычно следует назначать 1 раз на 3 недели. В то же время пациентам, которые нуждаются более тщательного наблюдения или принадлежат к группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, может быть приемлемая еженедельная схема применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение) : рекомендованная доза препарата представляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения) : эффективность и безопасность применения препарата в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по такой схеме дозирование(см. раздел "Фармакодинамика") : иринотекан и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза иринотекану представляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацилу. Обычно следует применять такую же дозу иринотекану, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекану. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы.

Іритеро следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Іритеро и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения повʼязаних с лечением побочных реакций.

При развитии таких побочных реакций дозу препарата Іритеро та/або 5-ФУ следует уменьшить на 15-20 %:

− гематотоксичнисть(нейтропения 4 степени, фебрильна нейтропения(нейтропения 3-4 степени, которая сопровождается лихорадкой 2‑4 степени), тромбоцитопения и лейкопения 4 степени);

− негематологическая токсичность 3-4 степени.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки.

Длительность лечения.

Лечение препаратом Іритеро необходимо продолжать к оʼективного прогресс заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Монотерапия.

· Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 начальную дозу препарата Іритеро необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому у этой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

· Для пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата Іритеро представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

· Для пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы рекомендованная доза препарата Іритеро представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

· Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять Іритеро(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата Іритеро в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять Іритеро пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетичних исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются более интенсивного наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Препарат предназначен для лечения лишь взрослых пациентов.

Передозировка

Были полученные сообщения о передозировках, которые могут иметь летальное следствие, при применении доз препарата, что приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекану нет ни одного известного антидота. Следует начать интенсивное пидтримуюче лечение для того, чтобы предотвратить дегидратации в результате диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекану из цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимабу(например, акнеподибни высыпание 88 %).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумабу к схеме лечения болюсним іринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести сравнительно с пациентами, которые получали лишь болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумабу.

При лечении пациентов комбинацией капецитабину и иринотекану побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести : тромбоз/эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести : реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3-4 степеней тяжести : фебрильна нейтропения.

Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести : нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связаны с применением иринотекану, сообщалось для 765 пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и для 145 пациентов, которые получали иринотекан в комбинации из 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата, является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу препарата Іритеро.

· Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения иринотекану.

· Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 3,9 % пациентов.

· Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

· Монотерапия: тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, которые получали антирвотные средства.

· Комбинированная терапия: наблюдалась низшая частота развития тошноты и блюет тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Были описанные случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением иринотекану та/або лоперамиду, наблюдались со следующей частотой:

· монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

· комбинированная терапия: 3,4 % пациенты.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечнику. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов представляла 8 дни как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

· Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов < 500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 18 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 7,6 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось для 6,2 % пациентов в 1,7 % циклы лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы лечения). Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному следствию. Приблизительно для 58,7 % пациентов сообщалось об анемии(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). В 7,4 % пациентов(1,8 % циклы) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 100000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы) количество тромбоцитов снижались до ≤ 50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22 дня.

· Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % из отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов < 500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 2,7 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 7‑8 дня. В 3,4 % пациентов и в 0,9 % циклы лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному следствию. В 97,2 % пациентов сообщалось об анемии(в 2,1 % уровень гемоглобина был меньшим за 8 г/дл). Тромбоцитопения(< 100000 тромбоциты/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов и в 21,8 % циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов < 50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия.

У пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергичний синдром.

Временный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов, которые при монотерапии, и в 1,4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и разнообразны другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии иринотекану. Эти симптомы исчезали после введения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной взаимосвязи с применением иринотекану не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии, и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или по ее завершению.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекану случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Аллопеции обратного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидних реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней трансаминаз(9,2 % пациенты), щелочной фосфатазы(8,1 % пациенты) или билирубина(1,8 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и мало временный характер.

В 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней АЛТ(15 % пациенты), АСТ(11 % пациенты), щелочной фосфатазы(11 % пациенты) или билирубина(10 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степенью тяжести и мало временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось, соответственно, в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента. Случаев повышения 4 степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы та/або липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде были получены очень редкие сообщения о временных расстройствах языка, связанных с применением иринотекану.

Клинические исследования.

· Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 100-125 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.

Применения иринотекану оценивали в 3 исследованиях при участии 304 пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки, что после курса лечения, который базировался на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5(1,6 %) летальные последствия были потенциально связаны с применением лекарственного средства. В этих 5 пациенты наблюдалась совокупность реакций(миелосупресия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечнику, накопление жидкости, стоматит, тошнота, блюет, диарея и дегидратация), которые являются известными эффектами иринотекану. В других 9 пациенты развилась нейтропеническая лихорадка(определяется как сочетание нейтропении 4 степени за NCI и лихорадки 2 или выше степени). Пациенты выздоровели после проведения пидтримуючеи терапии.

81 пациент(26,6 %) был госпитализирован через развитие реакций, расцененных как связаны с применением иринотекану. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея(с тошнотой та/або блюет или без), нейтропения/лейкопения(с диареей та/або лихорадкой или без), а также тошнота та/або блюет. В течение цикла лечения и в дальнейших циклах коррекция дозы иринотекану осуществлялась базируясь на индивидуальной переносимости лечения пациентами. Самыми частыми основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациенты(4,3 %) прекратили применение иринотекану через развитие побочных реакций.

· Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 300-350 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 3 недели.

В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, который прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3(1 %) летальных случаи(инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60 % пациенты, которые получали иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате возникновения серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекану. Возникновение побочных реакций стало причиной прекращения применения иринотекану в 8 % пациентов.

· Перечень побочных реакций.

- Связаны, по мнению исследователей, с применением лекарственного препарата побочные реакции(степеней 1-4 за NCI), которые были зарегистрированы в больше чем 10 % из 304 участников 3-х исследований применения препарата 1 раз в неделю, приведены в таблице ниже за группами за системами органов и в порядке снижения частоты.

* Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушение со стороны сосудов.

Побочные реакции 3 или 4 степеней, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях с схемами дозирования 1 раз в неделю или на 1 раз на 3 недели(N=3D620), перечисленные в таблицах ниже.

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в больше чем 10 % пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях, :

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в 1-10 % пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, :

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в менее чем 1 % пациента, который участвовал в клинических исследованиях, :

В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакциях, связанных с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют отмеченные выше критерии(реакции 1- 4 степеней за NCI, которые встречаются в больше чем 10 % участники, или явления 3-4 степеней за NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями являются ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Післяреєстраційне наблюдения.

· Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

· Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был усложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

· Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

· Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидних реакций.

· Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

· Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, сообщалось о нарушении вещания, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения вещания связывали с холинергичним синдромом, который развивался во время инфузии иринотекану или в течение короткого времени после инфузии.

· Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

· Исследование.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет. Очень редко сообщалось о повышении уровней трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением приведенных в разделе "Особенные меры безопасности".

Упаковка

По 2 мл(40 мг) или по 5 мл(100 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юніт- VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін- 509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.