Иринотекан

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ІРИНОТЕКАН

(IRINOTECAN)

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлориду тригидрату - 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит(D- сорбит), кислота молочная, кислота хлористоводородная концентрированная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор свитло-жовтого цвета, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Іринотекан.

Код АТX L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Іринотекан есть полусинтетическим производным камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который выступает в качестве специфического ингибитора ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксильной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической сравнительно с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфическим к S- фазы клеточного цикла.

Даны, что иринотекан и SN - 38 in vitro не распознаются в значительной степени Р-глікопротеїном мультирезистентным белком, и делают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицину и винбластину. Больше того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей(аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Іринотекан также эффективный против опухолей, что експресують мультирезистентный белок Р-глікопротеїн(винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности иринотекану наиболее значимым фармакологическим действием является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика. Выраженность основных проявлений токсичности, которые наблюдались при применении иринотекану(например лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболиту SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекану и метаболиту SN - 38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разнообразных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в участке промотора; этот вариант имеет название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты анализа цели свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлена.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На сегодня недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика. Даны, что у пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы представлял 15 л/год/м2, а объем распределения в равновесном состоянии(Vss) равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели равнялся 12 хв, во второй фазе - 2,5 часы, а период полувыведения равнялся 14,2 часы. Выведение SN - 38 имеет двухфазный характер, а средняя длительность периода полувыведения этого соединения равняется 13,8 часы. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме представляли 7,7 мкг/мл для иринотекану и 56 г/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) представляли 34 мкг-год/мл и 451 нг-год/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерные выражены индивидуальные изменения фармакокинетичних характеристик.

Есть информация, что экспозиция иринотекану(СРТ- 11) и SN - 38 растет пропорционально дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro представляет приблизительно 65 % для иринотекану и приблизительно 95 % для SN - 38.

Даны, что больше чем 50 % введенной внутривенно дозы иринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с желчью) и 22 % - с мочой.

Каждый из 2-х нижеозначенных путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы :

- гидролиз под действием карбоксилестерази по образованию активного метаболиту SN - 38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгату через печенку и почками(менее чем 0,5 % дозы иринотекану). Считают, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неизменен иринотекан представляет основную фракцию препарата в плазме крови. Дальше в порядке снижения количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Лишь SN - 38 делает значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы клиренс иринотекану снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекану пациентам с нормальными показателями функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой, когда предыдущую химиотерапию для лечения распространенного заболевания не применяли;

· как монотерапия, когда установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом Іринотекан применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, что експресуе рецепторы к эпидермальному фактору роста, пациентам, которые раньше не получали лечения метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Іринотекан применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) Іринотекан применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание.

· Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику(см. раздел "Особенности применения").

· Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата Іринотекан.

· Период кормления груддю.

· Уровень билирубина выше верхней между нормы больше чем в 3 разы.

· Тяжелая недостаточность костного мозга.

· Состояние здоровья за индексом ВОЗ >2.

· Сопутствующее лечение зверобоем.

Особенные меры безопасности.

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Іринотекан следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным. В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательным образом вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.

Утилизация. Все материалы, которые применяются для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского заведения, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Особенности применения.

Применять Іринотекан следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеозначенных случаях Іринотекан необходимо применять лишь после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков :

- лечение пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем 2 общего положения за индексом ВОЗ;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея. Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, которая возникает больше чем через 24 часы после применения иринотекану, и в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стульев представляет 5 дни с момента введения иринотекану. Пациенты должны, не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на выходном уровни определены гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стульев пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Іринотекан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диарее своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Іринотекан.

Рекомендованное на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамиду(4 мг на первое приложение и по 2 мг через каждые 2 часы). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стульев. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамід в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше, чем 48 часы в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться меньше чем 12 часы.

В случае когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в таких случаях:

- диарея, которая сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая хранится в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамиду.

Лоперамід не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови. В течение лечения препаратом Іринотекан рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клетки/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушение со стороны печенки. На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы. Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекану(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы(см. раздел "Противопоказания").

Тошнота и блюет. Перед началом каждого курса лечения препаратом Іринотекан рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и блюет. Пациенты с блюет, который сопровождается отсроченной диареей, нуждаются госпитализации в кратчайший срок для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергичний синдром. При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекану, связывают с антихолистеразной активностью начального соединения иринотекану. Предусматривается, что при применении высших доз иринотекану частота их возникновения будет расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергичним синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата Іринотекан рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания. Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных относительно легких, лучевую терапию и колониестимулюючи факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска к началу и во время лечения иринотеканом следует тщательным образом наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Екстравазація. Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста. В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печенки, пациентам пожилого возраста дозу препарата Іринотекан следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику. Пациенты не должны применять Іринотекан к исчезновению обструкции кишечнику(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма в результате тошноты, блюет или диареи. Кроме того, приходили сообщения об одиночных случаях нарушения функции почек в результате синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия.

Пациенты, которым раньше проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, имеют повышенный риск появления миелосупресии после введения иринотекану. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию(например облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может понадобиться корректировка дозы препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Расстройства со стороны сердца. После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, которые имели множественные факторы риска в добавление к основному новообразованию, применению иринотекану в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений(легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекану) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций, и даже к инфекциям с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые применяют иринотекан. Позволяется применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Другие факторы. Поскольку этот препарат содержит D- сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев по завершению лечения пациентам следует применять средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(такими как кетоконазол) или индукторами(такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности. Данных относительно применения иринотекану беременным женщинам нет. Даны об исследовании на животных, в поступи было продемонстрировано, что иринотекан делает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, не следует применять Іринотекан во время беременности, за исключением неотложной потребности.

Женщины, которые могут забеременеть. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию. Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В ходе исследований на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления груддю. Неизвестно, или выделяется иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, кормление груддю следует приостановить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Іринотекан и рекомендовать им при возникновении отмеченных выше симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора. Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Іринотекан следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе к или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирают откалиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Іринотекан из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательным образом перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы препарата. При монотерапии препарат Іринотекан обычно назначают 1 раз на 3 недели. В то же время пациентам, которым может быть необходимо более тщательное наблюдение или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение) : рекомендованная доза препарата Іринотекан представляет 350 мг/м2 поверхности тела, которые вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения) : эффективность и безопасность применения препарата Іринотекан в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по такой схеме дозирование(см. раздел "Фармакодинамика") : Іринотекан и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза препарата Іринотекан представляет 180 мг/м2 поверхности тела, которые вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 минуты 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии ФК или 5-ФУ. Обычно применяют такую же дозу иринотекану, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекану. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы. Іринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Іринотекан и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеозначенных побочных реакций дозу препарата Іринотекан та/або 5-ФУ следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичнисть(нейтропения 4 степени, фебрильна нейтропения(нейтропения 3-4 степени, которая сопровождается лихорадкой 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения(4 степени));

- негематологическая токсичность(3-4 степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении Іринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки.

Длительность лечения. Лечение препаратом Іринотекан следует продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Монотерапия. Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 начальную дозу препарата Іринотекан необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата Іринотекан представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 разы рекомендованная доза препарата Іринотекан представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять Іринотекан(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата Іринотекан в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек. Применять Іринотекан пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетичних исследований при участии пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются более интенсивного надзора(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Даны о передозировке, которая может иметь летальное следствие, при применении доз препарата, что приблизительно вдвое превышают рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное пидтримуюче лечение, чтобы предотвратить обезвоживание в результате диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Даны относительно побочных реакций были получены в ходе исследований препарата иринотекана у пациентов с метастатическим колоректальным раком; частота их появления нижеприведена. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение похожих побочных реакций.

Самыми распространенными(≥ 1/10) дозолимитуючими побочными реакциями иринотекану являются отсроченная диарея(возникает больше чем через 24 часы после введения препарата) и расстройства со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения есть дозолимитуючим токсичным эффектом. Нейтропения имела оборотный характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов представляло 8 дни.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергичний синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и разные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, что возникали в течение инфузии препарата или на протяжении первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Монотерапия.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто(> 1/10), часто(от > 1/100 к < 1/10), нечасто(от > 1/1000 к < 1/100), редко(> 1/10000 к < 1/1000) и очень редко(< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время монотерапии препаратом(по схеме 350 мг/м2 каждые 3 недели), :

- Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильна нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергичний синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, блюет, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: аллопеция(оборотная).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз(АЛТ и АСТ), повышения уровня билирубина, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций(при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций из контроля диареи. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась в 14 %. Среднее время до появления жидких стульев после инфузии препарата представляло 5 дни.

Тошнота и блюет имели тяжелый ход в приблизительно 10 % пациентов, которые получали протиблювальни препараты.

Запор наблюдался в менее чем 10 % пациенты.

Нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень хода(количество нейтрофилов < 500 клетки/мм3) наблюдалась в 22,6 % пациентов. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, в 18 % количество нейтрофилов была менее 1000 клеток/мм3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клетки/мм3.

Полное возобновление показателей обычно длилось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась в 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5,3 % пациентов(1,1 % всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному следствию.

Об анемии сообщалось приблизительно в 58,7 % пациентов(8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения(< 100000 клетки/мм3) наблюдалась у 7,4% пациентов(1,8% всех циклов терапии), среди которых в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы терапии) количество тромбоцитов были на уровне < 50000 клетки/мм3.

У почти всех пациентов возобновление показателей длилось до 22 дней.

Острый холинергичний синдром.

Транзиторный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов, которые получали монотерапию.

Астения имела тяжелый ход в меньше, чем 10 % пациенты, которые получали монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением препарата не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась в 12 % пациентов, которые получали монотерапию.

Лабораторные анализы.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациенты соответственно в случае отсутствия прогрессирующих метастазов в печенке.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекану или наоборот. Во время комбинированной терапии из цетуксимабом приходили сообщения о дополнительных побочных реакциях, которые ожидаются при применении цетуксимабу(например угревая сыпь в 88 % случаи). Информация относительно побочных реакций комбинированного применения иринотекану и цетуксимабу также приведена в инструкции для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Дальше приведены побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, которые получали капецитабин в комбинации из иринотеканом, в добавление к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высшей частотой сравнительно с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций : тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций : реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильна нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабину приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Дальше приведены побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести, о которых сообщалось у пациентов, которые получали капецитабин в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом, в добавление к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высшей частотой сравнительно с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабину и бевацизумабу приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии 3 степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумабу к болюсной дозе препаратов іринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии 3/4 степени, - диареи и лейкопении, сравнительно с пациентами, которые получали только болюсну дозу иринотекан /5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии из бевацизумабом приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Были проведенные исследования применения препарата иринотекана в комбинации из 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Известно, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени за шкалой Национального института рака, которые, возможно или наверное, связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов за MedDRA: кровь и лимфатическая система, шлунково- кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Дальше приведены побочные реакции, что, возможно или наверное, были связаны с применением препарата и о которых сообщалось в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м2 в комбинированной терапии из 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время комбинированной терапии с препаратом(по схеме 180 мг/м2 каждые 2 недели), :

- Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильна нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: уменьшение аппетиту.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергичний синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, блюет, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: аллопеция(оборотная).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз(АЛТ и АСТ), повышения уровня билирубина, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций(при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций из контроля диареи. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9 %.

Тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались с низшей частотой(в 2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Запор в результате применения препарата та/або лоперамиду наблюдался в 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень хода(количество нейтрофилов < 500 клетки/мм3) была в 9,8 % пациентов. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, в 67,3% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток/мм3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клетки/мм3. Полное возобновление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась в 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2,1 % пациентов(0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному следствию.

Анемия наблюдалась в 97,2 % пациентов(2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл). Тромбоцитопения(< 100000 клетки/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени(< 50000 клетки/мм3) не наблюдалось.

Острый холинергичний синдром.

Транзиторный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4 % пациентов, которые получали комбинированную терапию.

Астения имела тяжелый ход в 6,2 % пациентов, которые получали комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением препарата не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2 % пациентов, которые получали комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение(1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациенты соответственно в случае отсутствия прогрессирующих метастазов в печенке. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко приходили сообщения о повышении уровня амилазы та/або липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и блюет.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось относительно применения препарата по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применения иринотекану сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях, которые связаны с использованием препарата, : боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения поступи, спутывание сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферази, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания(стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления(артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное следствие) (см. раздел "Особенности применения")

Післяресстраційие наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций в периоде писляреестрацийного наблюдения неизвестна(невозможно установить на основе существующих данных)

Инфекции и инвазия : псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа(Clostridium difficile), сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма : обезвоживание(в результате диареи и блюет), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства вещания, которые преимущественно имели оборотный характер и в некоторых случаях были связаны с холинергичним синдромом, который наблюдался под время или сразу после инфузии иринотекану, парестезия.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия(под время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостатність*.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения : интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочного инфильтрата, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто(сообщалось о случаях таких ранних эффектов как одышка(см. раздел "Особенности применения")); одышка(см. раздел "Особенности применения"), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщалось о случаях илеуса без предыдущего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был усложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечнику.

Со стороны кожи и подкожной ткани : кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований : повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, что преимущественно связана с диареей и блюет, очень редко приходили сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз(ACT и АЛТ) в случае отсутствия прогрессирующих метастазов печенки.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани : сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием та/або гиповолемией, которая развилась в результате тяжелой желудочно-кишечной токсичности*, почечная недостатність*.

Со стороны сосудов: гіпотензія*.

* Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, которые перенесли обезвоживание в результате диареи та/або блюет, или сепсиса.

Срок пригодности. 2 годы из даты изготовления in bulk. Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Избегать замораживания.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка. По 5 мл(100 мг) препарата в флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Київмедпрепарат"

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ИРИНОТЕКАН

(IRINOTECAN)

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата - 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит(D- сорбит), кислота молочная, кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор светло-желтого цвета, свободный вот видимых механических включен.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Иринотекан.

Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором ДНК- топоизомеразы І. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединения SN - 38, которое является более активным относительно очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Подавление ДНК- топоизомеразы I под действием иринотекана или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым вот времени и специфическим для S - фазы клеточного цикла.

Есть данные, что иринотекан и SN - 38 in vitro не распознаются в значительной мере Р-гликопротеином, мультирезистентным белком, и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей в мышей(аденокарцинома пролив поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин(винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности иринотекана, наиболее значимым фармакологическим действием является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика. Выраженность основных проявлен токсичности, имевших место при применении иринотекана(например лейкопения и диарея), связанп с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболита SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN - 38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN- 38-глюкуронида(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок у области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного черточка возникновения гематологической токсичности(3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана(> 150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, являющимся известными гомозиготой по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлен гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводит исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода относительно целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика. Есть данные, что в пациентов, получавших иринотекан в дозах вот 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана носит двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы составлял 15 л/год/м2, а объем распределения в равновесном состоянии(Vss) равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели равнялся 12 мин., во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равнялся 14,2 часа. Выведение SN - 38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг/мл иринотекана и 56 г/мл SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой(AUC) составляли 34 мкг-ч/мл и 451 нг-ч/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Есть информация о том, что экспозиция иринотекана(СРТ- 11) и SN - 38 возрастает пропорционально дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит вот количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro составляет примерно 65 % для иринотекана и приблизительно 95 % для SN - 38.

Есть данные, что более 50 % введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с желчью) и 22 % - с мочей.

Каждый из 2-х нижеприведенных путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12 % дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN - 38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгата через пекут и почками(менее чем 0,5 % дозы иринотекана). Считают, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Только SN - 38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

В пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. В пациентов этой группы введение 200 мг/м2 поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Клинические характеристики

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой, когда предшествующую химиотерапию для лечения распространенного заболевания, не применяли;

· как монотерапия, когда установленный режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Иринотекан применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактора роста пациентам, ранее не получавшим лечения метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Иринотекан применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином(с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

· Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника(см. раздел "Особенности применения").

· Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к дорогому из вспомогательных компонентов препарата Иринотекан.

· Период кормления грудью.

· Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

· Тяжелая недостаточность костного мозга.

· Состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2.

· Сопутствующее лечение зверобоем.

Особые меры безопасности

Подобно вторым противоопухолевым препаратам, Иринотекан следует готовит к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным. При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.

Утилизация. Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку Иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также оказывающие антихолинэстеразное действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки сульфаметония и противодействовать нейромышечной блокировке недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A(например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN - 38 и SN- 38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключается в снижении AUC для SN - 38 и SN- 38-глюкуронида на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижения уровня экспозиции иринотекана и эго метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Есть информация о том, что одновременное применение кетоконазола приводит к снижению AUC метаболита APC на 87 %, а AUC метаболита SN - 38 снижается на 109 % по сравнению с применением иринотекана как монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы(например кетоконазол) или индукторы(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводит к изменению интенсивности метаболизма иринотекана(см. раздел "Особенности применения"). Есть данные о том, что при введении иринотекана в дозе 350 мг/м2 поверхности тела в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг наблюдается снижение концентрации SN - 38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN - 38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN - 38. Врачам следует учесть эту возможность при одновременном назначении этих 2 препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тробмоемболичних представлен. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показан к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К, необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Иринотекан.

- Вакцина против желтой лихорадки - из-за черточка развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Иринотекан.

- Живые аттенуированные вакцины(за исключением вакцины против желтой лихорадки), из-за черточка развития системных заболеваний с возможным летальным исходом(например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается в пациентов со сниженным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

- Фенитоин, из-за черточка обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за черточка усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Нижеприведенные лекарственные средства применять вместе с препаратом Иринотекан следует с осторожностью.

- Циклоспорин, такролимус, из-за черточка чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Есть данные, что результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и эго активного метаболита SN - 38. Однако это не исключает дорогого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Особенности применения

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях Иринотекан необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков:

- лечение пациентов с факторами черточка, в частности пациентов с показателем 2 общего состояния по индексу ВОЗ;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд будут ли придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея. Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, которая возникает более чем через 24 часа после применения иринотекана, и в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляет 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны без промедления сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного черточка развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может составлять угрозу для жизни, особенно если оная сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводит соответствующее противодиарейное лечение. Проводит противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан.

Рекомендованное на сегодняшний день противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида(4 мг на первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводит в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно продолжаться менее 12 часов.

В случаях когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов нижет 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в таких случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациенту необходимо проводит регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови. Во время лечения препаратом Иринотекан рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура > 38 ° C и количество нейтрофило ≤ 1000 клеток/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). В пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлен гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводит клинический анализ крови.

Нарушения со стороны печени. На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводит печеночные пробы. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза см. раздел "Противопоказания".

Тошнота и рвота. Перед началом каждого курса лечения препаратом Иринотекан рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, требуют госпитализации в кратчайший срок для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром. При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергического синдрома(ранняя диарея в сочетании со вторыми признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводит 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения, будет расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата Иринотекан рекомендовано проводит профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания. Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводит к летальному исходу. К факторам черточка, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациентов с имеющимися факторами черточка к началу и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация. Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводит с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложит лед.

Пациенты пожилого возраста. В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника. Пациенты не должны применять Иринотекан к исчезновения обструкции кишечника(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия.

Пациентам, которым ранее проводили облучение органов малого таза / брюшной полости, имеют повышенный риск появления миелосупрессии после введения иринотекана. Врачи с осторожностью должны применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивной лучевую терапию(например облучения> 25 % костного мозга в течение 6 недель к началу лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Расстройства со стороны сердца. После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно в пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, вторыми известными факторами черточка развития заболеваний сердца и в пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Соответственно, пациенты с известными факторами черточка нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов черточка, поддающихся регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов.

В пациентов, которые имели множественные факторы черточка в дополнение к основному новообразованию иринотекана, в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений(легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, применяющих иринотекан. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного черточка развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые ранее подвергались масштабному облучению, следует с осторожностью. В зависимости вот выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозированию.

Другие факторы. Поскольку этот препарат содержит D- сорбит, эго нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

В пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также в пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

На протяжении лечения и в течение по меньшей мере 3-х месяцев после окончания лечения пациентам следует применять средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами(такими как кетоконазол) или индукторами(такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности. Данных относительно применения иринотекана беременным женщинам нет. Есть данные об исследованиях на животных, в ходе которых было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, не следует применять Иринотекан во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности на протяжении лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию. Информация относительно влияния иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В ходе исследований на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает иринотекан ли в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций в детей, которых кормят грудью, кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иринотекан и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводит в периферическую или центральную вену.

Подготовка к внутривенному введению раствора. Подобно вторым препаратам, вводимым путем инъекции, раствор препарата Иринотекан следует готовит с соблюдением требований асептики. Если во флаконе к или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащие 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы препарата. При монотерапии препарат Иринотекан обычно назначают 1 раз в 3 недели. Одновременно пациентам, которым может быть необходимо более тщательное наблюдение или которые находятся в группе повышенного черточка развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, ранее получавших лечение) : рекомендованная доза препарата Иринотекан составляет 350 мг/м2 поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, ранее не получавших лечения) : эффективность и безопасность применения препарата Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по такой схеме дозирования(см. раздел "Фармакодинамика") : иринотекан и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза препарата Иринотекан составляет 180 мг/м2 поверхности тела, вводимых путем инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии ФК или 5-ФУ. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводит не ранее чем через 1 время после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы. Иринотекан следует вводит после адекватного исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 по шкале NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи. В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Иринотекан и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости вот проявлен побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеприведенных побочных реакций дозу препарата Иринотекан и/или 5-ФУ следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичность(нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения(нейтропения 3-4 степени, сопровождающаяся лихорадкой 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения(4 степени));

- негематологическая токсичность(3-4 степени).

Пациентам старше 65 течение при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения. Лечение препаратом Иринотекан следует продолжать к объективного прогрессирования заболевания или к развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печени.

Монотерапия. Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан необходимо определять по уровню билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). В таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем больше на 50 % клиренс иринотекана снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата Иринотекан составляет 350 мг/м2 поверхности тела. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендованная доза препарата Иринотекан составляет 200 мг/м2 поверхности тела.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять Иринотекан(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата Иринотекан в комбинации со вторыми препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек. Применять Иринотекан пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку в таких пациентов гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Дети. Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Есть данные о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, которые примерно вдвое превышают рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводит максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Данные по побочным реакциям были получены в ходе исследований препарата иринотекана в пациентов с метастатическим колоректальным раком; частота их появления приведенная нижет. При применении препарата для вторых показан, кроме колоректального рака, ожидается появление подобных побочных реакций.

Самыми распространенными(≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея(возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушение со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время к достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными эго симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии препарата или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Монотерапия.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто(> 1/10), часто(вот> 1/100 к <1/10), нечасто(вот> 1/1000 к <1/100), редко(> 1 / 10000 к <1/1000) и очень редко(<1/10000). В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Побочные реакции, о которых сообщалось при монотерапии препаратом(по схеме 350 мг / м2 каждые 3 недели) :

- Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция(оборотная).

- Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз(АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций(при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 14 %. Среднее время к появления жидкого стула после инфузии препарата составил 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно в 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался в менее чем 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения(количество нейтрофилов <500 клеток / мм3) наблюдался в 22,6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 18 % количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась в 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались примерно в 10,3 % пациентов(2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5,3 % пациентов(1,1 % всех циклов терапии) в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщалось примерно в 58,7 % пациентов(8 % с уровнем гемоглобина <8 г / дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина <6,5 г / л).

Тромбоцитопения(<100 000 клеток / мм3) наблюдалась в 7,4 % пациентов(1,8 % всех циклов терапии), среди которых в 0,9 % пациентов(0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов была на уровне <50000 клеток / мм3.

Во многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение менее чем в 10 % пациентов, получавших монотерапию.

Причинно-следственная связь между этим явлением и применением препарата не была четко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась в 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нэт никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, которые ожидаются при применении цетуксимаба(например угревую сыпь в 88 % случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз / эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось в пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия, ишемия / инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии 3 степени был основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозы препаратов иринотекан / 5-ФУ / ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии 3/4 степени - диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан / 5-ФУ / ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения препарата иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Известно, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно- кишечный тракт, кожа и подкожная ткачества.

Далее приведены побочные реакции, что, возможно или наверняка, были связаны с применением препарата и о которых сообщалось в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг / м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ / ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщалось при комбинированной терапии с препаратом(по схеме 180 мг / м2 каждые 2 недели) :

- Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: уменьшение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция(оборотная).

- Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз(АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций(при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с низкой частотой(в 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения препарата и / или лоперамида наблюдался в 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения(количество нейтрофилов <500 клеток / мм3) был в 9,8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 67,3 % количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась в 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно в 2 % пациентов(0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2,1 % пациентов(0,5 % всех циклов терапии) в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась в 97,2 % пациентов(2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г / дл). Тромбоцитопения(<100 000 клеток / мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени(<50000 клеток / мм3) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение в 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением препарата не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение(1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось в 0 %, 0 %, 0 % и 1% пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось о применении препарата по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях иринотекана сообщалось о следующих дополнительные побочных реакциях, связанных с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боли в грудь, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно- сосудистые заболевания(стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления(артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел "Особенности применения").

Послерегистрационное наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна(невозможно установит на основе существующих данных)

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа(Clostridium difficile), сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание(вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: нарушения речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезии.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия(во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность *.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко(сообщалось о случаях таких ранних эффектов как одышка(см. раздел "Особенности применения")); одышка(см. раздел "Особенности применения"), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщалось о случаях илеусом без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно- кишечный кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз(ACT и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались в пациентов с инфицированием и / или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности * почечная недостаточность *.

Со стороны сосудов: гипотензия *.

* Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались в пациентов, перенесших обезвоживания вследствие диареи и / или рвоте, или сепсиса.

Срок годности. 2 года с даты изготовления in bulk. Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Избегать замораживания.

Несовместимость. Не смешивать со вторыми лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка. По 5 мл(100 мг) препарата во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО "Киевмедпрепарат"

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности. 01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.