Интеленс®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІНТЕЛЕНС®

(INTELENCE®)

Состав

действующее вещество: etravirine;

1 таблетка содержит 100 мг етравирину;

вспомогательные вещества: гипромелоза; целлюлоза микрокристаллическая; кремнию диоксид коллоидный безводен; натрию кроскармелоза; магнию стеарат; лактоза, моногидрат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые овальные таблетки с гравировкой "Т125" с одной стороны и "100" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения, ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Код АТX J05A G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Етравірин является ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптази(ННІЗТ) вируса иммунодефицита человека - ВІЛ- 1. Етравірин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-залежну и ДНК-залежну активность ДНК-полімерази, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro.

Етравірин является активным относительно изолятов ВІЛ- 1 дикого типа в Т-клітинних линиях и первично инфицированных клетках со средними значениями ЕС50 от 0,9 до 5,5 нМ. Етравірин имеет противовирусную активность относительно широкого круга представителей группы М ВІЛ- 1(субтипы А, В, С, D, E, F, G) и первично инфицированных изолятов группы О ВІЛ- 1, для которых его средняя эффективная концентрация(ЕС50) варьирует от 0,3 до 1,7 нМ и от 11,5 до 21,7 нМ соответственно. Хотя in vitro етравирин активный относительно ВІЛ- 2 дикого типа со средними значениями ЕС50 от 5,7 до 7,2 нМ, лечение инфекции ВІЛ- 2 етравирином не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных. Етравірин хранит активность против штаммов ВІЛ- 1, резистентных к нуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази/ингибиторов протеазы. Также етравирин демонстрирует кратность изменения(FC) в ЕС50 ≤ 3 против 60 % из 6 171 клинического изолята, резистентного к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази.

Резистентность.

Эффективность етравирину, связанная с резистентностью к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази, в основном анализировалась из етравирином в комбинации из дарунавиром/ ритонавиром(DUET - 1 и - 2). Ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показали высший барьер резистентности сравнительно с другими классами антиретровирусных препаратов. Контрольные точки для сниженной эффективности етравирину(>2 етравиринасоцийованих мутаций в начале) использовали, когда етравирин применяли в комбинации с ингибиторами протеазы. Эти контрольные точки могут быть ниже в комбинированной антиретровирусной терапии, которая не включает ингибиторы протеазы.

В Фазе ІІІ исследований DUET - 1 и DUET - 2 мутациями, которые чаще возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом, лечение комбинациями, которые содержали етравирин, были V108I, V179F, V179I, V181C и Y181I, которые обычно возникали на фоне других численных мутаций, резистентных к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази. Во всех других исследованиях, которые проводили из Інтеленс® у ВІЛ-1-інфікованих пациентов, чаще всего возникали следующие виды мутаций : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Перекрестная резистентность.

Пациентов, в которых с вирусологической точки зрения режим лечения, что содержал етравирин, оказался неэффективным, не рекомендуется лечить ефавиренцом та/або невирапином.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства изучались на взрослых здоровых добровольцах и на ВІЛ-1-інфікованих пациентах(взрослые и дети), которых уже лечили раньше. У больных на ВІЛ- 1 концентрации етравирину были ниже(35-50 %), чем у здоровых добровольцев.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность етравирину неизвестна из-за отсутствия внутривенной формы. После приема внутренне с едой максимальная концентрация етравирину в плазме крови достигается в течение 4 часов. У здоровых добровольцев абсорбция етравирину не изменялась при сопутствующем приеме внутренне ранитидину или омепразолу, лекарственных средств, которые повышают желудочный рН.

Влияние еды на абсорбцию.

Системное влияние(AUC) етравирину снижалось приблизительно на 50 % при применении Інтеленс® натощак в сравнении с применением препарата после еды. Поэтому Інтеленс® следует применять после приема еды.

Распределение.

In vitro почти 99,9 % етравирину связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином(99,6 %) и с α1-кислым гликопротеином(97,66-99,02 %). Распределение етравирину в других жидкостях организма(например, цереброспинальная жидкость, секрет половых путей) у людей не изучали.

Биотрансформация.

Эксперименты in vitro с микросомами печенки человека показали, что етравирин преимущественно поддается окиснювальному метаболизму под действием печеночных изоферментов семьи CYP450(CYP3А) и меньшей мерой под действием изоферментов семьи CYP2С, а вслед за этим происходит глюкуронидация.

Элиминация.

После приема внутренне дозы меченого 14С-етравірину 93,7 % и 1,2 % принятой дозы оказывались в калении и моче соответственно. На долю неизмененного етравирину в калении приходилось 81,2-86,4 % принятой дозы. Неизменен етравирин в калении - врачебная субстанция, которая не всосалась. В моче неизменен етравирин не оказывался. Конечный период полувыведения етравирину представлял приблизительно 30 - 40 часы.

Особенные категории пациентов

Деть(в возрасте от 6 лет).

Фармакокинетика етравирину 101 пациент в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 16 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что распределение етравирину в дозах, зависимых от массы тела(5,2 мг/кг массы тела дважды на сутки), был спивставним с распределением у взрослых при приеме етравирину в дозе 200 мг 2 разы на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть(в возрасте до 6 лет).

Фармакокинетика етравирину у пациентов в возрасте до 6 лет на данное время исследуется. На данное время недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозирование для детей в возрасте до 6 лет и с массой тела менее 16 кг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокінетичний анализ отдельных групп ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика етравирину незначительно отличается в вековом диапазоне(от 18 до 77 лет), с участием 6 пациенты возрастом старшие 65 годы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пол.

Между мужчинами и женщинами не было выявлено значительных отличий фармакокинетики етравирину. В исследование были включены ограниченное количество женщин.

Расовая принадлежность.

Фармакокінетичний анализ етравирину у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что нет отличий в распределении етравирину между европеоидами, латиноамериканцами и негроидами. Фармакокинетика представителей других рас не была достаточно оценена.

Печеночная недостаточность.

Етравірин метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой. Во время исследования, в котором сравнивались 8 пациенты с легкой степенью нарушения функции печенки(класс А за шкалой Чайлда-П'ю), 8 пациенты из контрольной группы и 8 пациенты с умеренной степенью нарушения функции печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю), оказалось, что после многократных доз фармакокинетични параметры етравирину не изменялись у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки. Концентрации несвязанного вещества не оценивались. Можно ожидать увеличения концентрации несвязанного вещества. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печенки(категория С за шкалой Чайлда-П'ю) фармакокинетику препарата Інтеленс® не изучали, потому применение Інтеленс® не рекомендуется данной категории пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або вирусом гепатита С.

Фармакокінетичний анализ исследований отдельных групп пациентов DUET - 1 и DUET - 2 показал сниженный клиренс(потенциально ведет к усилению действию и изменению профиля безопасности) препарату Інтеленс® у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В та/або вирусом гепатита С. С учетом недостаточности данных относительно пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В та/або С, следует с осторожностью применять Інтеленс® пациентам этой группы.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику етравирину не изучали. Результаты исследования баланса массы с меченым 14С-етравірином показали, что с мочой елиминуеться менее 1,2 % примененной дозы. Неизменен етравирин в моче не выявлен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию етравирину является минимальным. Поскольку етравирин имеет очень высокую способность связываться с белками плазмы крови, он вряд ли может удаляться из организма в любых значительных количествах путем гемодиализа или перитонеального диализа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность и послеродовой период.

В клиническом исследовании оценивали применение етравирину в дозе 200 мг дважды на сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами 15 беременным женщинам в ІІ и ІІІ триместрах беременности, а также в послеродовой период. Общая экспозиция етравирину после приема в дозе 200 мг дважды на сутки в составе антиретровирусной терапии в целом была выше в период беременности сравнительно с послеродовым периодом. Для несвязанного етравирину такие повышении концентрации были менее значимыми.

У женщин, которые получали етравирин в дозе 200 мг дважды на сутки, наблюдались высшие средние значения Cmax, AUC12год., но Cmin в период беременности сравнительно с послеродовым периодом. В течение ІІ и ІІІ триместров беременности средние значения этих параметров были подобными. Значение Cmin, Cmax и AUC12год общего етравирину были соответственно у 1,2; 1,4 и в 1,4 раза более высокими в ІІ триместре от таких в послеродовом периоде, и в 1,1; 1,4 и в 1,2 раза более высокими в течение ІІІ триместру беременности от таких в послеродовом периоде.

Клинические характеристики

Показание

Інтеленс® в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и другими антиретровирусными лекарственными средствами, показанный для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, - ВІЛ- 1, у взрослых пациентов и детей с массой тела от 30 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Данное показание основывается на анализе 48 недели 2-х клинических исследований ІІІ фазы, при участии взрослых пациентов, которые получали интенсивную терапию, во время каких Інтеленс® исследовался в комбинации с оптимизированным фоновым режимом, который включал применение дарунавиру/ритона веру. Показания для детей основываются на анализе 48 недели неконтролируемых исследований, ІІ фазы испытаний антиретровирусных лекарственных средств у детей(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

Гиперчувствительность к етравирину или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию етравирину в плазме крови.

Етравірин метаболизуеться изоферментами CYP3А4, CYP2С9 и CYP2С19, а его метаболити поддаются глюкуронидации под воздействием фермента

уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази. Лекарственные средства, которые индуктируют CYP3А4, CYP2С9 и CYP2С19, могут убыстрять клиренс етравирину, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови.

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые подавляют CYP3А4, CYP2С9 и CYP2С19, могут замедлять клиренс етравирину, в результате чего увеличивается его концентрация в плазме крови.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет етравирин.

Етравірин является слабым индуктором изоферменту CYP3А4. Одновременное применение препарата Інтеленс® и препаратов, что преимущественно метаболизуються CYP3А4, может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови и, следовательно, ослаблять или сокращать их терапевтические эффекты.

Кроме того, етравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP2С19. Етравірин также является слабым ингибитором Р-глікопротеїну. Одновременное применение етравирину и препаратов, что метаболизуються преимущественно CYP2С9 и CYP2С19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме крови и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты или изменять профиль их побочных реакций.

Уже известные взаимодействия с выборочными антиретровирусными и другими препаратами и те, которые допускаются, приведенные в таблице 1.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между етравирином и лекарственными средствами, которые применяются одновременно, отмеченные в таблице 1(увеличение обозначается как "↑", уменьшение - "↓", без изменений - "↔", не исследовалась - "НД", доверительный интервал - "ДІ").

Таблица 1

а Сравнение базируется на предыдущих данных.

Примечание. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств применяли разные врачебные формы та/або дозы етравирину, что приводило к одинаковым концентрациям, потому взаимодействия, какие актуальные для одной врачебной формы, актуальные и для другой.

Деть.

Взаимодействие между етравирином и другими лекарственными средствами изучалась лишь у взрослых пациентов.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать остаточного риска передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом Інтеленс® пациентам следует продолжать придерживаться соответствующих мер безопасности для предотвращения передачи вируса.

Інтеленс® должен быть оптимально комбинированный с другими антиретровирусными лекарственными средствами, которые подавляют активность вируса у пациента.

Сниженная вирусная реакция на етравирин наблюдалась у пациентов со штаммами вируса с имеются тремя или больше следующими мутациями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.

Выводы относительно релевантности мутаций или карт мутаций могут изменяться согласно дополнительным данным, для анализа результатов тестов на резистентность рекомендуется обратиться к современным интерпретационным системам.

Нет доступных данных, кроме данных относительно взаимодействия лекарственных средств, при комбинировании етравирину из ралтегравиром или маравироком(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени.

При лечении препаратом Iнтеленс® возможное возникновение кожных реакций тяжелой степени; есть сообщение об одиночных случаях(<0,1 %) синдрома Стiвенса- Джонсона и мультиформной эритемы. Следует немедленно прекратить применение препарата Iнтеленс® при развитии признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени.

Клинические данные ограничены, нельзя исключать повышенный риск возникновения кожных реакций у пациентов, в которых развивались кожные реакции при лечении ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Следует быть осторожными при применении Інтеленс® этим пациентам, особенно со случаями возникновения тяжелых кожных реакций в анамнезе.

При применении Інтеленсу® наблюдались тяжелые реакции гiперчутливостi, включая(DRESS- синдром - медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН), иногда с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). DRESS- синдром характеризуется высыпаниями, лихорадкой, эозинофилией и системными изменениями(в том числе, но не только: высыпание тяжелой степени или высыпания, которые сопровождаются повышением температуры тела, общее недомогание, повышенная утомляемость, бiль в мышцах и суставах, бульознi поражение, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, еозинофiлiя). Начало таких реакций обычно приходится на 3-6 неделю лечения, результат благоприятен при прерывании лечения или применении кортикостероидной терапии.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Пациентам, в которых диагностируется реакция гиперчувствительности во время терапии, следует немедленно прекратить лечение препаратом Інтеленс®.

Задержка отмены препарата Iнтеленс® после выявления высыпания тяжелой степени может вызывать реакцию, которая угрожает жизни пациента.

Пациентам, которые остановили лечение через реакции гиперчувствительности, не следует повторно начинать терапию препаратом Інтеленс®.

Высыпание.

Высыпание у бiльшостi случаев было легким или умеренным, возникало чаще на 2-й неделе терапии i редко наблюдалось после 4-й недели. У бiльшостi случаев высыпание не требует специального лечения i обычно исчезает через 1-2 недели продолжения лечения. Случаи высыпание более частое наблюдались у женщин(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения у гериатрических пациентов ограничен: в фазе ІІІ исследований 6 пациенты в возрасте от 65 лет и 53 пациенты возрастом 56-64 годы принимали Інтеленс®. Тип и частота побочных реакций у пациентов в возрасте от 55 лет были подобны таким у младших пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Беременность.

Учитывая повышенное влияние етравирину в период беременности, следует быть осторожными при применении Інтеленсу® беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами или при сопутствующих заболеваниях, которые в дальнейшем могут привести к увеличению концентрации етравирину.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Печеночная недостаточность.

Етравірин метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой и сильно связывается с белками плазмы крови. Влияние несвязанной фракции ожидается(не исследовался), потому следует с осторожностью применять пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Інтеленс® не исследовали у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности(категория С за шкалой Чайлда-П'ю), потому его приложение не рекомендуется этой группе пациентов.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або вирусом гепатита С.

В результате ограниченных данных следует проявлять осторожность пациентам с сопутствующим заболеванием гепатитом В или гепатитом С. Не исключается потенциальный риск повышения ферментов печенки.

Масса тела и метаболические показатели.

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышения уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с борьбой с заболеванием или с образом жизни. В некоторых случаях наблюдались доказательства связи повышения уровня липидов в крови с лечением, однако нет убедительных доказательств влияния терапии на массу тела. Мониторинг уровней липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Нарушение обмена липидов следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Синдром возобновления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции, что может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением существующих симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Как пример можно навести цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або локализованы микобактериальни инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обзора и, при необходимости, лечения.

Также были сообщения об аутоимунни заболеваниях, ассоциируемых из реактивациею иммунитета(например, болезнь Грейвса). Однако, в соответствии с сообщениями, время появления этих заболеваний колеблется, такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью или долговременным применением комбинированной антиретровирусной терапии. При ощущении боли в суставах, скованности суставов и трудностях при движении пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Не рекомендуется комбинировать етравирин из типранавиром/ритонавиром через фармакокинетичну взаимодействую(76 % уменьшение AUC(площадь под фармакокинетичной кривой "концентрация-время") етравирину), что может значительно уменьшить вирусную реакцию на етравирин. Информацию относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы и лактозна недостаточность.

1 таблетка содержит 160 мг лактозы, потому Інтеленс® нельзя назначать больным с врожденной непереносимостью галактозы, лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

При принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения Вич-инфекции у беременных женщин и, как следствие, уменьшения риску передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание даны, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования етравирину с участием беременных женщин не проводились. У беременных крыс наблюдался трансплацентарный переход препарата Інтеленс®, но неизвестно, или он будет наблюдаться у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого негативного влияния етравирину на ход беременности, эмбрионное развитие, роды и постнатальное развитие.

На основе данных, полученных из исследований на животных, риск образования мальформаций маловероятен у людей. Клинические данные не указывают на повышенный риск, но являются очень ограниченными.

Кормление груддю

Неизвестно, или способен етравирин проникать в грудное молоко женщин. Через возможность передачи ВИЧ от матери к ребенку, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от кормления груддю при любых обстоятельствах.

Фертильность

Доныне нет данных относительно влияния етравирину на фертильность человека. При применении препарата Інтеленс® у крыс не было влияния на спаривание или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Інтеленс® не делает или оказывает незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Частота таких побочных реакций как сонливость или вертиго в группе Інтеленс® была подобной такой в группе плацебо(см. раздел "Побочные реакции"). Нет доказательств, что Інтеленс® может изменять скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, однако следует принять во внимание профиль побочных реакций.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач с опытом лечения Вич-инфекции.

Інтеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Способ применения

Для перорального приложения.

Пациенты, которые не могут проглотить таблетку Інтеленс® целой, могут растворить ее в стакане воды. После растворения таблетки раствор следует хорошо перемешать и немедленно выпить. Стакан следует ополоснути водой несколько раз и воду после каждого ополискування полностью выпить для обеспечения приему всей дозы.

Взрослые.

Рекомендованная доза - 200 мг(2 таблетки по 100 мг) 2 разы на сутки перорально после приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть(с массой тела от 30 кг).

Рекомендованная доза для детей с массой тела не менее 30 кг отмечена в Таблице 2. Інтеленс® принимать перорально после приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Таблица 2

Если пациент забыл принять следующую дозу препарата Інтеленс® и вспомнил об этом не позже как через 6 часы после обычного приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и потом принять следующую дозу в обычное для него время. Если миновало свыше 6 часов после обычного приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Деть(с массой тела менее 30 кг).

Безопасность и эффективность применения Інтеленсу® детям до 6 лет и массой тела менее 16 кг не установлены. Теперь не имеет доступных данных. Детям с массой тела от 16 кг до 30 кг не применяют этот препарат в таблетках по 100 мг из-за невозможности точного дозирования.

Беременность и послеродовой период.

Опираясь на ограниченные доступные данные, корректировка дозы Інтеленсу® в период беременности и в послеродовой период не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Есть ограниченная информация относительно применения препарата Інтеленс® пациентам в возрасте от 65 лет(см. раздел "Фармакокинетика"), потому его след с осторожностью применять пациентам этой возрастной группы.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции печенки(категории Но и В за шкалой Чайлда-П'ю) коррекция дозы не нужна. Інтеленс® следует с осторожностью применять пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточности. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности(категория С за шкалой Чайлда-П'ю) фармакокинетика етравирину не изучалась, потому применение препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности не рекомендуется(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть.

Препарат в данной врачебной форме можно применять детям с массой тела не менее 30 кг.

Передозировка

Нет данных относительно симптоматической передозировки Інтеленсом®, но вполне возможно, что самой частой побочной реакцией при передозировке Інтеленсом® будет: высыпание, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота при передозировке препаратом Інтеленс® нет. Лечение передозировки состоит из проведения общей пидтримуючеи симптоматической терапии, которая включает мониторинг основных физиологичных показателей и наблюдения за клиническим состоянием пациента. При необходимости етравирин можно удалить из желудка, вызвав блюет или применить активированный уголь. Етравірин имеет способность связываться с белками плазмы крови, потому диализ, скорее всего, не приведет к значительному удалению из организма активной субстанции.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности базируется на всех данных, полученных от 1203 пациентов, которые участвовали в Фазе ІІІ плацебо-контролируемых испытаний DUET, - 1 и DUET - 2, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, 599 из которых получали Інтеленс® в дозе 200 мг 2 разы на сутки. Во время этих исследований средняя длительность применения препарата Інтеленс® представляла 52,3 недели.

Самыми частыми побочными реакциями, о которых сообщалось во время Фазы ІІІ исследований(частота ≥ 10 % в группе Інтеленс®) любой степени тяжести, были высыпание(19,2 % в группе Інтеленс® и 10,9 % в группе плацебо), диарея(18 % в группе Інтеленс® и 23,5 % в группе плацебо), тошнота(14,9 % в группе Інтеленс® и 12,7 % в группе плацебо) и головная боль

( 10,9 % в группе Інтеленс® и 12,7 % в группе плацебо). Частота прерывания лечения в виду побочной реакции представляла 7,2 % в группе пациентов, которые принимали Інтеленс®, и 5,6 % в группе плацебо. Самой частой побочной реакцией, которая приводила к прерыванию лечения, были высыпания(2,2 % в группе Інтеленс® и 0 % в группе плацебо).

Высыпания были по большей части от легкого к умеренной степени тяжести, чаще макулярные, макулопапулярни и эритематозные, по большей части возникали на 2-й неделе лечения, редко наблюдались на 4-й неделе. Высыпания по большей части проходили самостоятельно за 1-2 недели при продолжении лечения(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения высыпаний была выше у женщин сравнительно с мужчинами в группе Інтеленс® в ходе испытаний DUET. Не было разницы между полами в степени тяжести или прерывании лечения через высыпание. Клинические данные ограничены, и нельзя исключить риск возникновения кожных реакций у пациентов, которые раньше уже лечились ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази и в которых возникали кожные реакции(см. раздел "Особенности применения").

Классифицирование побочных реакций

Побочные реакции умеренной или более сильной интенсивности, которые возникали у пациентов, которые применяли Інтеленс®, возведены в таблице 3(фоновый режим обозначается как ФР). Отклонения лабораторных показателей от нормы, которые считались побочными реакциями, приведены после таблицы 3. Побочные реакции классифицированы за системами органов и частотой. Частота побочных реакций классифицирована как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10 случаи) и нечасто(≥ 1/1000, < 1/10). Частоту побочных реакций, как "редко" и "очень редко", невозможно определить из-за количества пациентов, которые участвовали в испытаниях DUET.

Таблица 3

Среди дополнительных побочных реакций умеренной интенсивности в ходе других испытаний наблюдались ангионевротический отек, мультиформна эритема и геморрагический инсульт(не больше 0,5 % больных). Редко наблюдался синдром Стівенса-Джонсона(< 0,1 %) и очень редко - токсичный эпидермальный некролиз(< 0,01 %).

Лабораторные исследования.

Среди отклонений лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥ 2 % пациентов во время лечения в группе Інтеленс® сравнительно с группой плацебо, соответственно, были: повышение уровня амилазы(8,9 % против 9,4 %), креатинина(2 % против 1,7 %), липазы(3,4 % против 2,6 %), общего холестерина(8,1 % против 5,3 %), липопротеина низкой плотности(7,2 % против 6,6 %), триглицеридов(9,2 % против 5,8 %), глюкозы(3,5 % против 2,4 %), аланин-аминотрансферази(АЛТ) (3,7 % против 2 %), аспартат-аминотрансферази(АСТ) (3,2 % против

2 %), снижения количества нейтрофилов(5 % против 7,4 %) и общего количества лейкоцитов

( 2 % против 4,3 %).

Отдельные побочные реакции

Метаболические показатели.

Увеличение массы тела, а также повышение уровней липидов и глюкозы, в крови может наблюдаться во время антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Синдром возобновления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции(синдром возобновления иммунитета). Также были сообщения об аутоимунни заболевании(например, болезнь Грейвса); однако период этих сообщений изменялся, потому данные случаи могут наступать через много время после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей Вич-инфекцией или долговременным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Деть(в возрасте от 6 лет)

Показания для детей основываются на анализе 48 недели неконтролируемых исследований ІІ фазы испытаний антиретровирусных лекарственных средств у детей.

Оценка безопасности у детей основана на анализе данных 48 недели двух неконтролируемых исследований ІІ фазы. В исследовании PIANO участвовали 101 ВІЛ- 1 инфицированный ребенок с опытом антиретровирусной терапии, в возрасте от 6 - 18 лет и массой тела по меньшей мере 16 кг, которые получали Інтеленс® в комбинации с другими антиретровирусными средствами(см. раздел "Фармакологические свойства"). В целом профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых. Сообщалось о случаях высыпаний, чаще у девушек, чем у ребят(13/64 [20,3 %] сравнительно с 2/37 [5,4 %]), также были случаи прекращения терапии через высыпание(4/64 [6,3 %] у девушек сравнительно с 0/37 [0 %] у ребят) (см. раздел "Особенности применения"). Самое частое высыпание были от слабо выраженных к умеренным, макулярный/папулезного типа, чаще всего возникали во время 2-й недели лечения. Высыпания главным образом были самовиликовними и, как правило, исчезали в течение 1 недели продолжения терапии.

Дополнительная информация об особенных группах больных.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або С.

В результате анализа данных исследований DUET - 1 и DUET - 2 было установлено, что частота побочных реакций со стороны печенки была больше у ко-інфікованих пациентов, которые лечились препаратом Інтеленс®, сравнительно с ко-інфікованими пациентами в группе плацебо. Інтеленс® следует с осторожностью применять этим пациентам.

Побочные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде

При применении Інтеленс® сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая препарат-залежни кожные реакции, которые сопровождались эозинофилией и системными проявлениями. Эти реакции гиперчувствительности характеризовались высыпаниями, лихорадкой, и иногда поражением органов(включая, но не ограничиваясь тяжелыми высыпаниями и высыпаниями, которые сопровождались лихорадкой, общей слабостью, повышенной утомляемостью, болью в мышцах и суставах, пузырями, ранами в рту, конъюнктивитом, гепатитом, эозинофилией).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не выбрасывать пакетики с осушителем.

Упаковка.

По 120 таблетки в флаконах из полиэтилена высокой плотности, закрытых крышкой полипропилена, для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке; флакон содержит пакетики с осушителем(силикагелем).

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.