Изикард® Н

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІЗІКАРД® H

(IZICARD® H)

Состав

действующие вещества: telmisartan, hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит телміcартану 40 мг и гидрохлортиазиду 12,5 мг

или

1 таблетка содержит телміcартану 80 мг и гидрохлортиазиду 12,5 мг

или

1 таблетка содержит телміcартану 80 мг и гидрохлортиазиду 25 мг.

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), повидон, натрию гидроксид, меглюмин, магнию стеарат, натрию крохмальгликолят(тип А), железа оксид красен(E 172) - который содержится в таблетках с дозированием 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг или железа оксид желт(Е 172) - который содержится в таблетках с дозированием 80 мг/25 мг.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 40 мг/12,5 мг: двухслойные таблетки продовгуватой формы без оболочки один слой белый или почти белый с отпечатком "С31" и второй слой красного цвета. Слой от белого к почти белому цвету содержит вкрапление красного цвета;

таблетки по 80 мг/12,5 мг: двухслойные таблетки продовгуватой формы без оболочки один слой белый или почти белый с отпечатком "С32" и второй слой красного цвета. Слой от белого к почти белому цвету содержит вкрапление красного цвета;

таблетки по 80 мг/25 мг: двухслойные таблетки продовгуватой формы без оболочки один слой белый или почти белый с отпечатком "С33" и второй слой желтого цвета. Слой от белого к почти белому цвету содержит вкрапление желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики.

Код АТХ С09D А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ІЗІКАРД® H - это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит антагонист рецепторов ангиотензина II(телмисартан) и тиазидний диуретик(гидрохлортиазид). Комбинация этих компонентов имеет дополнительный антигипертензивный эффект, уменьшая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно. ІЗІКАРД® H, при применении один раз на сутки в пределах терапевтических доз, приводит к эффективному и медленному снижению артериального давления.

Телміcартан - это специфический антагонист рецепторов ангиотензина II(субтип АТ1). Имея очень высокое родство с данным субтипом рецепторов, телмисартан замищуе ангиотензин ІІ из его связей из АТ1-рецепторами. Не проявляет никакого частичного агонистического влияния на АТ1-рецептори. Телміcартан избирательно связывается из
АТ1-рецепторами. Связывание является долговременным. Телміcартан не проявляет родства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее изученные АО-рецепторы. Телміcартан не ингибуе ренин плазмы крови человека и не блокирует ионные каналы. Телміcартан не ингибуе ангиотензинпревращающий фермент(АПФ, киназа II, фермент, который также разрушает брадикинин). Поэтому не следует ожидать потенцирования брадикининсупроводжуючих побочных эффектов.

Препарат в дозе 80 мг почти полностью подавляет гипертензивное действие ангиотензина ІІ у человека. Действие препарата длится свыше 24 часов и отмечается до 48 часов.

После первой дозы телміcартану антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3-х часов. Максимальное снижение артериального давления оказывается через
4-8 недели после начала лечения и поддерживается при долговременной терапии. Гипотензивный эффект удерживается постоянно в течение 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часы перед приемом следующей дозы. Это подтверждается измерениями артериального давления в точке максимального эффекта и непосредственно перед приемом следующей дозы(отношение наименьших и максимальных показателей выше 80 % после приема доз 40 мг и 80 мг телміcартану в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований).

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолический, так и диастоличний давление без влияния на частоту сердечных сокращений. Антигипертензивная эффективность телміcартану спивставна с такой других классов антигипертензивных препаратов(продемонстрировано в ходе клинических исследований при сравнении телміcартану из амлодипином, атенололом, еналаприлом, гидрохлортиазидом, лозартаном и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телміcартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые предшествовали лечению, без вероятности синдрома отмены.

В ходе клинических исследований сравнения двух схем антигипертензивной терапии, случаи сухого кашля были значительно меньшими у пациентов, которые применяли телмисартан, чем в тех, кто принимал ингибиторы АПФ.

В ходе исследования "Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта"(PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, которые недавно перенесли инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телміcартану сравнительно с плацебо, 0,70 % и 0,49 % соответственно [RR 1,43(доверительный интервал 95 % 1,00-2,06)]; частота сепсиса с летальным следствием была выше среди пациентов, которые принимали телмисартан(0,33 %), сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(0,16 %) [RR 2,07(95 % доверительный интервал 1,14-3,76)].

Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телміcартану может иметь случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.

Гидрохлортиазид - это тиазидний диуретик, производное сульфонамиду. Механизм антигипертензивного действия тиазидних диуретиков до сих пор не полностью выяснен. Тіазидні диуретики влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцях, тем же непосредственно повышают экскрецию натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных объемах. Благодаря диуретическому влиянию гидрохлортиазиду уменьшается объем плазмы, повышается активность ренину в плазме крови, повышается секреция альдостерону с соответствующим увеличением выведения калия и бикарбонатов с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. Возможно, через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) совместимое назначение телміcартану способствует обратному процессу потери калию, связанному с этими диуретиками. При применении гидрохлортиазиду начало диуреза наступает через 2 часы, максимальный эффект достигается приблизительно через 4 часы, тогда как действие длится приблизительно 6-12 часы. Эпидемиологические испытания выявили, что долговременное лечение гидрохлортиазидом уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований установлена кумулятивная дозозависимая связь между приемом гидрохлортиазиду и риском возникновения немеланомного рака кожи(НРШ) - базальноклитинной(БКК) и плоскоклеточной(ПКК) карциномы. В исследовании были определены 71 533 случаи БКК и 8 629 случаи ПКК из выборок в 1 430 833 и 172 462 лица соответственно. Соотношение шансов для БКК при применении гидрохлортиазиду в высоких кумулятивных дозах - от 50 000 мг(≈ 5-6 годы при ежедневном приеме по 25 мг) сложило - 1,29(доверительный интервал(ДІ, 95%) - 1,23 - 1,35), а для ПКК - 3,98(ДІ - 3,68 - 4,31). Четкая связь между кумулятивной дозой и частотой проявлений наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. В другом исследовании показано наличие возможной связи между раком губы(РГ, вариация ПКК) и приемом гидрохлортиазиду : 633 случаи РГ сравнивались с контрольной группой в 63 067 лица через использование стратегии отбора образцов риска. Соотношение шансов РГ при длительном приеме гидрохлортиазиду в сравнении с общей популяцию сложило - 2,1(ДІ - 1,7 - 2,6). При кумулятивной дозе в 25 000 мг(≈ 3 годы при ежедневном приеме по 25 мг) соотношения шансов увеличивалось до 3,9(ДІ - 3,0 - 4,9), а при наивысших кумулятивных дозах в 100 000 мг(≈ 10-12 годы при ежедневном приеме по 25 мг) - до 7.7(ДІ - 5.7 - 10.5). (см. также раздел "Особенности применения").

Влияние фиксированной комбинации телмисартан/гидрохлортиазид на летальность и сердечно-сосудистые заболевания неизвестен.

Фармакокинетика.

Одновременное применение гидрохлортиазиду и телміcартану не влияет на фармакокинетику каждого из препаратов у здоровых людей.

Всасывание.

Телміcартан. После перорального применения пик концентрации телміcартану в крови достигается через 0,5-1,5 часы. Абсолютная биодоступность телміcартану в дозе 40 мг и 160 мг представляет 42 % и 58 % соответственно. Прием еды незначительно снижает биодоступность телміcартану, снижение площади под кривой "концентрация-время"(AUC) для телміcартану варьирует от приблизительно 6 % (доза 40 мг) до приблизительно 19 % (доза 160 мг). Через 3 часы после применения концентрация в плазме одинакова и не зависит от того, как принимают телмисартан - натощак или с едой. Считается, что небольшое снижение AUC не вызывает уменьшения терапевтической эффективности. Фармакокинетика телміcартану, предназначенного для перорального приложения, является нелинейной при увеличении дозы от 20 мг до 160 мг с повышением концентрации в плазме крови(Сmax и AUC), которая превышает пропорциональное. Телміcартан не накапливается в значительной степени в плазме крови при повторных назначениях.

Гидрохлортиазид. После перорального применения препарата ІЗІКАРД® H пек концентрации гидрохлортиазиду в крови достигается через 1-3 часы. Через совокупную ренальну экскрецию гидрохлортиазиду абсолютная биодоступность представляет приблизительно 60 %.

Распределение.

Телміcартан. Телміcартан активно связывается с протеинами плазмы(> 99,5 %), главным образом с альбумином и альфа-1-кислим гликопротеином. Объем распределения представляет приблизительно 500 л.

Гидрохлортиазид. Гидрохлортиазид связывается с протеинами плазмы на 68 %, объем распределения представляет 0,83-1,14 л/кг.

Биотрансформация.

Телміcартан метаболизуеться путем конъюгации до формирования фармакологически неактивного ацилглюкурониду. Глюкуронід исходного соединения есть единственным метаболитом, что был идентифицирован у человека. После применения одной дозы 14С-міченого телміcартану глюкуронид продемонстрировал приблизительно 11 % измеренной радиоактивности в плазме. Цитохром Р450 изоензимив к метаболизму телміcартану не привлекается.

Гидрохлортиазид в организме человека не метаболизуеться.

Выведение.

Телміcартан. После внутривенного или перорального применения 14С-міченого телміcартану большая часть дозы(> 97 %) выводится с калом путем билиарной экскреции. Только незначительный объем был выявлен в моче. Общий плазменный клиренс телміcартану после перорального назначения представляет > 1500 мл/минуту. Конечный период полувыведения представляет больше 20 часов.

Гидрохлортиазид выделяется почти полностью в неизмененном виде с мочой. Приблизительно 60 % пероральной дозы выводится в течение 48 часов. Ренальний клиренс представляет приблизительно 250-300 мл/минуту. Конечный период полувыведения представляет 10-15 часы.

Особенные категории больных.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телміcартану не отличается у молодых пациентов и у пациентов пожилого возраста.

Пол. Концентрация телміcартану в плазме крови у женщин в целом в 2-3 разы выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень снижения артериального давления у женщин существенно не растет, как и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в корректировке дозы нет.

У женщин наблюдается тенденция к больше, чем у мужчин, концентрации гидрохлортиазиду в плазме крови, но клинического значения это не имеет.

Пациенты с нарушениями функций почек. Почечная экскреция не влияет на выведение телміcартану. Принимая во внимание небольшой опыт применения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина - 30-60 мл/хв, в среднем почти 50 мл/хв), необходимости в корректировке дозы для этих пациентов нет. Телміcартан не выводится при гемодиализе. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлортиазиду уменьшается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/хв период полувыведения гидрохлортиазиду растет. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения представляет приблизительно 34 часы.

Пациенты с нарушениями функции печенки. Фармакокінетичні исследования у пациентов с нарушениями печенки выявили рост абсолютной биодоступности почти до 100 %. Период полувыведения у этих пациентов не изменялся.

Клинические характеристики

Показание

Артериальная гипертензия.

ІЗІКАРД® H в фиксированной дозовой комбинации показан для применения, если прием телміcартану как монотерапию не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Гиперчувствительность к другим производным сульфонамида.

Холестатические и билиарные обструктивные нарушения.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Одновременное применение ІЗІКАРД® H и алискиренвмисних продуктов противопоказано больным сахарным диабетом или с почечной недостаточностью(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).

Анурия, тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.

Симптомна гиперурикемия(подагра).

Беременность или период, когда женщина планирует беременность.

Кормление груддю.

Детский возраст(до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Литий.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ зарегистрировано оборотное повышение концентрации лития в сыворотке крови и повышения его токсичности. О таких случаях взаимодействию сообщали при применении антагонистам рецепторов ангиотензина II(АРА ІІ). Одновременное применение лития и препарата ІЗІКАРД® H не рекомендуется. Если назначение этой комбинации считается необходимым, при одновременном приложении следует тщательным образом контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, ассоциируемые с потерей калия и гипокалиемией(например другие диуретики, которые выводят калий, слабительные средства, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицини, карбеноксолони, пенициллин G натрия, салициловая кислота и производные).

При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией телмисартан/гидрохлортиазид рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Отмеченные лекарственные средства могут усиливать влияние гидрохлортиазиду на уровень калия в плазме крови.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень натрия и повлечь гиперкалиемию.

Как и другие лекарственные средства, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему(РААС), телмисартан может вызывать гиперкалиемию. Этот риск может расти при комбинировании с другими лекарственными средствами, которые могут также провоцировать гиперкалиемию (калийсодержащие заменители соли, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, АРА ІІ, нестероидные противовоспалительные средства (НПЗЗ) (включая селективные ингибиторы
ЦОГ- 2), гепарин, имуносупресанти(циклоспорин или такролимус) и триметоприм).

Частота гиперкалиемии зависит от ассоциируемых факторов риска. Риск повышается при применении приведенных выше терапевтических комбинаций. Этот риск особенно высок при комбинировании с калийзберигаючими диуретиками и заменителями соли, которые содержат калий. Сочетание, например, с ингибиторами АПФ или НПЗЗ создает меньший риск при условии строгого соблюдения предостережений при применении.

При применении отмеченных лекарственных средств вместе с комбинацией телмисартан/гидрохлортиазид рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Исходя из опыта применения других лекарственных средств, которые подавляют РААС, одновременное применение отмеченных лекарственных средств может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и потому не рекомендуется.

Лекарственные средства, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке крови.

При применении препарата ІЗІКАРД® H с препаратами, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке крови(например гликозиды дигиталиса, антиаритмичные препараты) и лекарственными средствами, которые провоцируют мерцание желудочков сердца(включая некоторые антиаритмичные препараты) или гипокалиемию, которая является провоцирующим фактором мерцания желудочков, :

- антиаритмичные лекарственные средства Іа класса(например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные лекарственные средства ІІІ класса (например амиодарон, соталол, дофетелид

ибутелид);

- некоторые антипсихотики(например тиоридазин, хлорпромазин, левопромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие(например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин ІV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин ІV).

Рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ.

Гликозиды дигиталиса.

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, способствуют возникновению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом.

Дигоксин.

При одновременном применении телмисартану с дигоксином, отмечали повышения средних значений пиковой концентрации(49 %) и минимальной концентрации(20 %) дигоксина в плазме крови. В начале терапии, во время корегування дозы и при отмене терапии телміcартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, для того, чтобы поддерживать уровень в терапевтических пределах.

Другие антигипертензивные препараты.

Телміcартан может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов. Клинические данные показали, что двойная блокада РААС при применении комбинации ингибиторов АПФ, АРА II или алискирену связана с высшей частотой таких побочных эффектов как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции(в том числе острой почечной недостаточности) сравнительно с применением одного РААС-діючого агента.

Антидиабетические лекарственные средства(пероральные препараты и инсулин).

Может возникнуть потребность в коррекции дозы антидиабетического лекарственного средства.

Метформин.

Метформин следует применять с осторожностью через риск возникновения лактатацидозу при одновременном приложении из гидрохлортиазидом.

Холестирамінова и холестиполова смолы.

Абсорбция гидрохлортиазиду ослабляется в присутствии анионообменных смол.

Нестероидные противовоспалительные препараты.

НПЗЗ(а именно: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ- 2, неселективные НПЗЗ) могут уменьшить диуретическую, натрийуретичну и антигипертензивное действие тиазидних диуретиков и антигипертензивный эффект АРА II. У пациентов с обезвоживанием или пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек одновременное применение АРА II и агентов, которые подавляют циклооксигеназу, может повлечь ухудшение почечной функции, с возможным развитием острой почечной недостаточности, которая обычно является оборотной. Такую комбинацию препаратов следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале терапии комбинацией и на периодической основе пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию, проводить тщательный контроль функции почек.

Раміприл.

В ходе клинического исследования при приеме комбинации телмисартану и рамиприлу отмечалось увеличение площади под кривой "концентрация-время"(AUC0 - 24) и максимальной концентрации в плазме крови(Cmax) рамиприлу и рамиприлату в 2,5 разы. Клиническое значение такого явления не установлено.

Вазопрессорные амины(например норадреналин).

Действие вазопрессорных аминов может быть уменьшено.

Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц(например тубокурарин).

Действие недеполяризующих миорелаксантов скелетных мышц может быть усилено гидрохлортиазидом.

Лекарственные средства, которые применяют для лечения подагры(например пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).

Может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, которые способствуют выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может быть необходимым увеличения дозы пробенециду или сульфинпиразону. Одновременное применение тиазиду может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соле кальция.

Тіазидні диуретики могут повысить уровень кальция в сыворотке крови в результате снижения экскреции. В случае необходимости назначения добавок кальция следует проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу.

Блокаторы Беты и диазоксид.

Гіперглікемічна действие блокаторов беты и диазоксиду может быть усилена тиазидами.

Антихолінергічні лекарственные средства(например атропин, бипериден) могут увеличить биодоступность тиазидних диуретиков путем повышения гастроинтестинальной моторики и степени опорожнения желудка.

Амантадин.

Тіазиди могут увеличить риск косвенного действия, вызванной амантадином.

Цитотоксические лекарственные средства(например циклофосфамид, метотрексат).

Тіазиди могут уменьшить ренальну экскрецию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Учитывая фармакологические свойства ожидается, что баклофен и амифостин могут усиливать гипотензивное действие всех антигипертензивных лекарственных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться применением алкоголя, барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Салицилаты.

При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Метилдопа.

Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазиду и метилдопи.

Циклоспорин.

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений наподобие подагры.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов.

Через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидних желез.

Карбамазепин.

Учитывая риск симптомной гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодосодержащие контрастные средства.

В случае индуктируемой диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодосодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются регидратации к введению йодосодержащих препаратов.

Амфотерицин В(для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства.

Гидрохлортиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Особенности применения

Беременность.

Не следует начинать терапию АРА II в период беременности. Пока не будет считаться целесообразной терапия АРА II, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, которые имеют установленный профиль безопасности относительно применения в период беременности. При установлении беременности прием АРА II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Нарушение функции печенки.

ІЗІКАРД® H не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью, потому что телмисартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телміcартану в печенке. ІЗІКАРД® H следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печенки или с прогрессирующим заболеванием печенки, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а даже незначительные изменения водно-солевого баланса могут привести к печеночной запятой. Клинический опыт применения препаратов с данной комбинацией действующих веществ для лечения пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует.

Почечная гипертензия.

Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют медицинские препараты, которые влияют на РААС.

Почечная недостаточность и трансплантация почки.

ІЗІКАРД® H не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Отсутствующий опыт относительно назначения препаратов с данной комбинацией действующих веществ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или с недавно трансплантированной почкой. Через небольшой опыт применения данной комбинации действующих веществ для лечения пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью рекомендуется периодический мониторинг уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функций почек может возникнуть азотемия, связанная с тиазидними диуретиками.

Сниженный объем циркулирующей крови(ОЦК) та/або гипонатриемия.

Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости та/або натрия в результате диуретической терапии, солевых ограничений в диете, диареи или блюет. Перед применением препарата ІЗІКАРД® H такие состояния необходимо корректировать.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию(в том числе острой почечной недостаточности).

Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирену не рекомендуется.

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна происходить только под надзором специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, которые нуждаются стимуляции РААС.

У пациентов, сосудистый тонус которых и функция почек зависят главным образом от активности РААС(например у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженной болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, которые влияют на РААС, может быть связано с острой артериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или изредка - острой почечной недостаточностью.

Первичный альдостеронизм.

Пациенты с первичным альдостеронизмом в целом не реагируют на антигипертензивные препараты, которые действуют путем блокады РААС. Поэтому применение препарата ІЗІКАРД® H не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и относительно других вазодилататорив, необходима особенная осторожность при лечении пациентов, которые страдают на стеноз аорты и митрального клапана или обструктивную гипертрофическую кардиомиопатию.

Метаболическое и эндокринное действие.

Терапия тиазидом может уменьшить толерантность к глюкозе, тогда как у пациентов с диабетом, которые принимают инсулин или антидиабетическую терапию и лечение телміcартаном, может возникнуть гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует контролировать уровень глюкозы в крови; может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемических препаратов. Во время терапии тиазидами может оказаться латентный сахарный диабет. Повышения уровня холестерина и триглицеридов связывают с диуретической терапией тиазидами; однако при применении препарата, который содержит 12,5 мг гидрохлортиазиду, наблюдали минимальное повышение уровня холестерина и триглицеридов или не наблюдали совсем. У некоторых пациентов, которые получают тиазидну терапию, может возникнуть гиперурикемия или явная подагра.

Нарушение электролитного баланса.

Всем пациентам, которые получают терапию диуретиками, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови. Тіазиди, включая гидрохлортиазид, могут повлечь нарушения водно-солевого баланса(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз), которые могут развиться в случае одновременной диареи или блюет. Признаками нарушения водно-солевого баланса является сухость в рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и гастроинтестинальни нарушение, такие как тошнота и блюет.

- Гипокалиемия. Невзирая на то, что в результате применения тиазидних диуретиков может развиться гипокалиемия, сопутствующая терапия телміcартаном может уменьшить проявления гипокалиемии, вызванной диуретиками. Риск гипокалиемии наивысший у больных циррозом печенки, у пациентов со значительным диурезом, у пациентов, которые применяют неадекватные пероральные дозы электролитов, и у пациентов, которые получают сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ.

- Гиперкалиемия. Напротив, через антагонизм рецепторов ангиотензина II(АТ1), вызванный телміcартаном - компонентом препарата ІЗІКАРД® H, может возникнуть гиперкалиемия. Однако клинически значимая гиперкалиемия в результате принятия препаратов с данной комбинацией действующих веществ не была подтверждена документально, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность та/або сердечную недостаточность и сахарный диабет. Калійзберігаючі диуретики, калиевые добавки или заменители соли, которые содержат калий, следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом ІЗІКАРД® H.

- Гіпонатріємія и гипохлоремичний алкалоз. Нет доказательств, что препарат ІЗІКАРД® H будет снижать или предотвращать гипонатриемии, вызванной диуретиками. Дефицит хлора в основном является слабым и обычно не нуждается лечения. В теплое время года у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови.

- Гіперкальціємія. Тіазиди могут уменьшить мочеотделение кальция и повлечь скачкообразное и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови в случае отсутствия известных нарушений обмена кальция. Значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидив перед проведением анализов функции паращитовидной железы.

- Гіпомагніємія. Тіазиди продемонстрировали повышение мочеотделения магния, который может приводить к гипомагниемии.

Расовая принадлежность.

Как и при применении других АРА II, телмисартан, вероятно, менее эффективный для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы, через распространенное низкое рениновий состояние у этой популяции больных с артериальной гипертензией.

Другие.

Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Общие сведения.

Большая вероятность возникновения реакций гиперчувствительности к гидрохлортиазиду возможна у пациентов с наличием аллергии или бронхиальной астмы, но более это достоверно у пациентов с такими заболеваниями в анамнезе. Обострение или активация системного красного вовчака наблюдалась при применении тиазидних диуретиков, включая гидрохлортиазид.

При применении тиазидних диуретиков наблюдались случаи реакций фоточувствительности. Если реакции фоточувствительности возникают во время лечения, рекомендуется прекратить применение препарата. Если считается необходимым повторное применение диуретиков, рекомендуется защищать открытые участки от действия солнца или искусственного ультрафиолетового излучения.

Острая миопия и вторичная закритокутова глаукома.

Гидрохлортиазид, сульфонамид могут вызывать реакцию повышенной чувствительности и, как следствие, острую переходную миопию и острую закритокутову глаукому.

Симптомы включают резкое начало снижения остроты зрения или глазную боль и, как правило, наблюдаются от нескольких часов до недель после начала лечения. Нелеченая острая закритокутова глаукома может привести к необратимой потере зрения. Необходимо отменить лечение гидрохлортиазидом как можно быстрее. Может возникнуть необходимость неотложного медицинского или хирургического лечения в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закритокутовой глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Немеланомний рак кожи.

Повышение риска НРШ при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазиду было изучено в двух эпидемиологических исследованиях, которые базировались на анализе случаев из Датского национального реестра рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазиду может выступать в качестве возможного механизма развития НРШ.

Пациенты, которые принимают гидрохлортиазид, должны быть проинформированы о риске НРШ и должны регулярно оглядываться на наличие новых поражений кожи. В случае самостоятельного выявления изменений на коже пациенты должны немедленно сообщить об этом врачу.

Для минимизации риска развития НРШ возможное употребление определенных профилактических мер, таких как ограничение влияния солнечного и ультрафиолетового облучения, а в случае невозможности - применения соответствующей защиты кожи. При выявленные подозрительных поражений кожи, их следует немедленно выучить как потенциально злокачественные, включая путем гистологического исследования биопсий. Целесообразность дальнейшего использования гидрохлортиазиду должна быть пересмотрена у пациентов, которые имеют в анамнезе случаи НРШ(см. также раздел "Побочные реакции").

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов :

− препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

− лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидних желез;

− препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение необходимо прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению.

Нет данных относительно применения препарата ІЗІКАРД® H беременным.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения АРА II под время И триместру беременности не окончательные; однако небольшое увеличение риска нельзя исключать.

Пока не будет считаться целесообразной терапия АРА II, пациентов, которые планируют беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, которые имеют установленный профиль безопасности относительно применения в период беременности. При установлении беременности прием АРА II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Лечение АРА II во время ІІ и ІІІ триместру беременности вызывает фетотоксичнисть(послабление почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения АРА II из ІІ триместру беременности рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За младенцами, матери которых принимали АРА II, следует установить тщательный надзор относительно наличия артериальной гипотензии.

Опыт применения гидрохлортиазиду в период беременности ограничен, особенно в течение И триместру.

Гидрохлортиазид проникает сквозь плацентный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлортиазиду, применения препарата во время ІІ и ІІІ триместров может нарушить перфузию плод-плацента и привести к таким внутриутробным и неонатальным эффектам как желтуха, нарушение электролитного равновесия в плода и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при отеках, артериальной гипертензии, предопределенных беременностью, или позднем токсикозе через риск уменьшения объему плазмы и плацентной гипоперфузии без позитивного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять при значительной артериальной гипертензии беременным, за исключением редких случаев, когда невозможно применить другое лечение.

Кормление груддю.

Поскольку отсутствующая информация относительно применения препарата ІЗІКАРД® H в период кормления груддю, не рекомендуется принимать препарат в этот период. Следует оказать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов из лучшее изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлортиазид в незначительных количествах проникает в грудное молоко. Тіазиди в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять образование грудного молока. В случае применения препарата ІЗІКАРД® H в период кормления груддю следует принимать самые низкие возможные дозы.

Фертильность

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартану и гидрохлортиазиду на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автомобилем и другими механизмами необходимо принимать во внимание, что при терапии препаратом ІЗІКАРД® H могут возникать головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы

Препарат Ізікард® H предназначен для долговременного лечения.

Пациенты, в которых артериальное давление неадекватно регулируется телміcартаном как монопрепаратом, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Ізікард® H. Рекомендованная доза - 1 таблетка на сутки.

Таблетки Ізікард® H можно принимать независимо от приема еды, рекомендуется запивать достаточным количеством жидкости.

Пациентов, которые принимают гидрохлортиазид и телмисартан отдельно, можно перевести на Ізікард® H, который содержит те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы компонентов(то есть телмисартану и гидрохлортиазиду). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Меры безопасности перед применением лекарственного средства.

ІЗІКАРД® H следует хранить в запаянном блистере через гигроскопичные свойства таблетки. Таблетки необходимо вынимать из блистера непосредственно перед применением.

Применение в особенных группах пациентов.

Пациенты с нарушениями функций почек.

Рекомендуется проводить периодический мониторинг функции почек.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функций печенки суточная доза препарата ІЗІКАРД® H не должна превышать дозу 40 мг/12,5 мг. ІЗІКАРД® H не назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функций печенки. Следует с осторожностью назначать тиазиди пациентам с нарушениями функций печенки.

Пациенты пожилого возраста.

Нет потребности у коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Деть.

Препарат не применять в педиатрической практике.

Передозировка

Информация относительно передозировки телміcартаном ограничена. Степень удаления гидрохлортиазиду путем гемодиализа неизвестна.

Симптомы.

Самыми вероятными ожидаемыми проявлениями передозировки телміcартану являются артериальная гипотензия и тахикардия; также наблюдались брадикардия, головокружение, блюет, повышение креатинина сыворотки крови и острая почечная недостаточность. Передозировка гидрохлортиазидом связано со снижением уровня электролитов в сыворотке крови(гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза. Самыми распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазму мʼязей та/або к обострению сердечной аритмии, что связаны с одновременным применением препаратов дигиталиса или определенных антиаритмичных препаратов.

Лечение.

Телміcартан не удаляется с помощью гемодиализа. Следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение при возникновении симптомов передозировки должно быть симптоматическим и пидтримуючим. Терапия зависит от времени приема таблетки и тяжести симптомов. Предложенные мероприятия включают стимуляцию блюющего та/або промывание желудка. Также может быть полезным применение активированного угля. Следует проводить мониторинг уровня электролитов и креатинина в сыворотке крови. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует положить на спину в положение "с поднятыми ногами" и оказать помощь с применением солевых и плазмозамещающих растворов.

Побочные реакции

Характеристика профиля беспечности.

В целом частоту сообщений о побочных реакциях для препаратов с данной комбинацией действующих веществ можно сравнить с количеством сообщений отдельно для телмисартану в ходе рандомизированного контролируемого исследования с привлечением 1471 пациент, которые получали комбинацию телмисартану и гидрохлортиазиду(835 пациенты) или только телмисартан(636 пациенты). Количество побочных эффектов не является дозозависимым и не имеет взаимосвязи из статью, возрастом или расой пациентов.

Побочной реакцией, которая часто наблюдалась, было головокружение.

Характеристика побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, которые были выявлены в ходе клинических исследований комбинации телміcартану и гидрохлортиазиду и наблюдались чаще, сравнительно с плацебо. Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических испытаний, но могут возникнуть во время лечения данной комбинацией действующих веществ и базируются на опыте применения телміcартану или гидрохлортиазиду отдельно, также нижеприведенные.

Побочные реакции отмеченные за частотой возникновения:

очень часто(≥ 1/10)

часто(≥ 1/100 - < 1/10)

нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100)

редко(≥ 1/10000 - < 1/1000)

очень редко(< 1/10000)

неизвестно(нельзя установить из имеющихся данных).

Побочные реакции классифицировались за органами и системами в соответствии со сроками MedDRA.

Инфекции и инвазия : редко - бронхит, фарингит, синусит.

Со стороны иммунной системы: редко - усиление или активация системного красного вовчака.

Со стороны психики: нечасто - тревожность; редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - синкопе, парестезия; редко - бессонница, нарушение сна.

Со стороны органов зрения : редко - нарушение зрения, преходящая нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - вертиго.

Кардиальные расстройства: нечасто - тахикардия, аритмия.

Сосудистые расстройства: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - диспноэ; редко - респираторный дистрес-синдром(включая пневмонит и отек легких).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - диарея, сухость в рту, метеоризм; редко - абдоминальная боль, запор, диспепсия, блюет, гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - нарушение функции печенки/расстройства функции печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : редко - ангионевротический отек(также с летальным следствием), эритема, зуд, высыпание, повышение потовыделения, обрызгивалʼянка.

Со стороны мʼязово-скелетного аппарата : нечасто - боль в спине, судороги мʼязей, миалгия; редко - артралгия, судороги икроножных мʼязей, боль в ногах.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция.

Метаболические изменения и нарушения питания : нечасто - гипокалиемия; редко - гиперурикемия, гипонатриемия.

Общие нарушения: нечасто - боль в грудной клетке; редко - гриппоподобные симптомы, боль.

Влияние на результаты лабораторных исследований : нечасто - повышение уровня мочевой кислоты в крови; редко - повышение уровня креатинина, повышения уровня креатинфосфокинази у крови, повышения уровня энзимов печенки.

Дополнительная информация относительно отдельных компонентов препарата.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями во время применения препарата с данной комбинацией действующих веществ, даже если они не возникали в ходе клинических исследований.

Телміcартан.

Побочные реакции возникали с одинаковой частотой среди пациентов, которые принимали телмисартан и плацебо. Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали в ходе клинических исследований монотерапией телмисартаном у пациентов с артериальной гипертензией или у пациентов в возрасте от 50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Инфекции и инвазия : нечасто - инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочеполового тракта(включая цистит); редко - сепсис, в т.о. с летальным следствием.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : нечасто - анемия; редко - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность, включая анафилактические реакции.

Метаболические изменения и нарушения питания : нечасто - гиперкалиемия; редко - гипокалиемия(у диабетических пациентов).

Кардиальные расстройства: нечасто - брадикардия.

Со стороны нервной системы: неизвестно - сонливость.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко - дискомфорт в желудке.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : редко - экзема, медикаментозный дерматит, токсичный дерматит.

Со стороны мʼязово-скелетного аппарата : редко - артроз, боль в сухожилиях.

Со стороны сечевидильной системы: нечасто - почечная недостаточность(включая острую почечную недостаточность).

Общие нарушения: нечасто - астения.

Влияние на результаты лабораторных исследований : редко - снижение уровня гемоглобина.

Гидрохлортиазид.

Гидрохлортиазид может повлечь или усилить гиповолемию, которая может привести к электролитному дисбалансу.

Ниже приведены побочные реакции, которые возникали с неизвестной частотой при монотерапии гидрохлортиазидом.

Инфекции и инвазия : неизвестно - сиаладенит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : неизвестно - апластична анемия, гемолитическая анемия, подавление функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактические реакции, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно - потеря контроля над диабетом, снижение глюкозотолерантности, что может обусловить манифестацию латентного сахарного диабета.

Метаболические изменения и нарушения питания : неизвестно - анорексия, потеря аппетита, электролитный дисбаланс, гиперхолестеролемия, гипергликемия, гиповолемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремичний алкалоз, который может индуктировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому(что достоверно для пациентов с циррозом печенки), гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические нападения у пациентов с асимптомним течением заболевания.

Со стороны психики: неизвестно - беспокойство, дезориентация, сонливость, нервозность, изменения настроения.

Со стороны нервной системы: неизвестно - легкое головокружение, головная боль, судороги, спутывание сознания.

Со стороны органов зрения : не известно - ксантопсия, острая миопия, острая закритокутова глаукома.

Сосудистые нарушения: неизвестно - некротический васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно - панкреатит, дискомфорт в желудке, ощущение жажды, тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно - гепатоцеллюлярная желтуха, холестатическая желтуха, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : неизвестно - синдром, подобный к красному вовчака, реакции фоточувствительности, кожный васкулит, токсичный эпидермальный некролиз, пурпура, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мʼязового аппарата : неизвестно - слабость.

Со стороны сечевидильной системы: неизвестно - интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, глюкозурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез : неизвестно - половые расстройства.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая кисты и полипы) : неизвестно - немеланомний рак кожи(базальноклитинна карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Общие нарушения: неизвестно - лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных исследований : неизвестно - повышение уровня триглицеридов.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушение функции печенки. Большинство случаев нарушения функции печенки при применении телмисартану, о которых сообщали в постмаркетинговый период, наблюдались у пациентов японской национальности. Последние более склонны к этим побочным реакциям.

Сепсис. В ходе исследования PRoFESS среди пациентов, которые принимали телмисартан, наблюдался высший уровень случаев сепсиса, чем среди тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого теперь неизвестна.

Немеланомний рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между приемом гидрохлортиазиду и немеланомним раком кожи.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких, связанного с приемом телмисартану, сообщалось в период постмаркетинговых наблюдений. Однако причинная взаимосвязь не была установлена.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблетки в алюминиевом блистере, по 2 или по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Евертоджен Лайф Саєнсиз Лімітед/Evertogen Life Sciences Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот №: Ес- 8, Ес- 9, Ес- 13/Пи и Ес- 14/Пи Те Ec Ай Ай Си, Фарма Ес И Зет, Грин Індастріал Парк, Полепаллі(Ві), Єдчерла(Эм), Махабубнагар, Телангана, ІH - 509 301, Индия/

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.