Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Состав

действующее вещество: zidovudine;

1 капсула содержит: зидовудину 100 мг или 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

твердые желатиновые капсулы: желатин, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета, что содержат порошок или гранулы белого или белого с желтоватым оттенком, или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази. Код АТХ J05А F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Зидовудин - противовирусный препарат, конкурентный блокатор обратной транскриптази. Селективно ингибуе репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку(как в инфицированную, так и в интактную) с участием, соответственно, клеточных тимидинкинази, тимидилаткинази и неспецифической кинази, фосфорилюеться с образованием моно-, ди- и трифосфатних соединений, зидовудин-трифосфат является субстратом для обратной транскриптази вируса; опосредствует образование вирусной ДНК на матрице зидовудиносной ДНК. Имеет структурное сходство из тимидином-трифосфатом, конкурирует с ним за связь с ферментом, встраивается в провирус и блокирует дальнейшее наращивание цепи вирусной ДНК. Увеличивает количество Т4 клеток, повышает сопротивляемость организма инфекции.

Способность зидовудину ингибувати обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 разы выше, чем способность подавлять ДНК-полімеразу человека.

Исследование in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидив или двух аналогов нуклеозидив с ингибитором протеаз более эффективна для притеснения ВІЛ-індукованих цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта, его биодоступность представляет 60-70 %. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном приложении в дозе 5 мг/кг каждые четыре часа представляет 1,9 мкг/л.

Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови - 0,5-1,5 часы. Препарат проникает сквозь гематоэнцефалический барьер; концентрация в спинномозговой жидкости в среднем представляет приблизительно 24 % концентрации в плазме крови. Проникает сквозь плаценту, оказывается в амниотичний жидкости и крови плода. С белками связывается 30-38 % препарату. В печенке происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной метаболит - 5-глюкуронилазидотимидин, екскретуеться почками и не проявляет противовирусную активность. Выводится зидовудин почками, в неизмененном виде - 30 %, в виде глюкуронидив - 50-80 %.

Период полувыведения зидовудину из сыворотки крови у взрослых при нормальной функции почек - приблизительно 1 час; при нарушении функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/минуту) - 1,4-2,9 часы. У детей в возрасте от двух недель до 13 лет период полувыведения представляет приблизительно 1-1,8 часы, в возрасте до 14 лет - приблизительно 3 часы, в новорожденных(матери которых получали препарат) - приблизительно 13 часы.

Зидовудин не кумулюе. У больных циррозом печенки и пациентов с печеночной недостаточностью возможная кумуляция в результате снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой; при почечной недостаточности возможное накопление метаболитив(конъюгатив с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсичного действия.

Клинические характеристики

Показание

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения Вич-инфекции у детей и взрослых.

В случае ВІЛ-позитивної реакции у беременных(больше 14 недель беременности) и для предупреждения передачи Вич-инфекции от беременной к плода и первичной профилактики Вич-инфекции в новорожденных.

Противопоказание

Гиперчувствительность к зидовудину или к другим компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов(менее 0,75 х 109/л) или аномально низкий уровень гемоглобина(менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Гипербилирубинемия в новорожденных, что нуждается дополнительного, отличающегося от фототерапии лечения, или с повышением больше чем в 5 разы от нормы уровня трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Зидовудин елиминуеться главным образом путем конъюгации в печенке к неактивному глюкуронидного метаболиту. Активные вещества, что также елиминуються путем печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудину. Взаимодействия, описанные ниже, не исчерпывают, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон: информации о влиянии зидовудину на фармакокинетику атоваквону нет. Однако, в соответствии с фармакокинетичних данных, атоваквон уменьшает уровень метаболизму зидовидину к его глюкуронидного метаболиту(AUC зидовидину увеличивается на 33 % и пек концентрации глюкурониду в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне одиночных случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высшим уровнем зидовудину в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательным образом наблюдать за пациентом.

Кларитроміцин: таблетки кларитромицину уменьшают абсорбцию зидовудину, потому стоит придерживаться двухчасового интервала между применением этих средств.

Ламівудин: умеренное увеличение Сmax(28 %) зидовудину наблюдается при одновременном приложении из ламивудином, однако общая концентрация(AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину.

Фенитоин: сообщалось о низком уровне фенитоину в крови некоторых больных, которые получали зидовудин, хотя у одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательным образом контролировать уровень фенитоину.

Вальпроєва кислота, флюконазол, метадон: было показано, что при совместимом приложении из зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудину. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудину.

Рибавірин: обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим соответствием в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Пробенецид: по ограниченным данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой "концентрация/время" для зидовудину путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкурониду(возможно, и самого зидовудину) уменьшается в присутствии пробенециду.

Рифампіцин: по ограниченным данным, общее применение зидовудину и рифампицину уменьшает AUC зидовудину на 48 % ± 34 %, однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудину при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать из зидовудином.

Другие взаимодействия: другие активные вещества, среди которых, - ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(перечень не ограничивается лишь этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудину путем конкурентного притеснения глюкуронизации или прямого притеснения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации из зидовудином.

Совместимое приложение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами(например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск косвенного действия зидовудину. Когда общее применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательным образом контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости - уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают зидовудин, могут страдать от оппортунистичных инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозолю, пириметамин и ацикловир. Ограничены данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном приложении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения.

Больных необходимо предостеречь относительно одновременного самостоятельного применения препарата с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения рифампицину или ставудину из зидовудином.

Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Зидовудин не вылечивает Вич-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистичные инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистичных инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, которые решают вопрос о лечении зидовудином с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, невзирая на лечение, ВИЧ-трансмиссия может состояться.

Гематологические побочные реакции.

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать развитие анемии(обычно не раньше 6 недель от начала лечения, но иногда встречается раньше), нейтропении(обычно не раньше 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении(что является вторичным по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз(1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательным образом контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 раза на 2 недели в течение первых 3-х месяцев лечения и не менее 1 раза на месяц в дальнейшем. У пациентов на ранних стадиях ВИЧ-болезни(когда резерв костного мозга еще удовлетворителен) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например, каждые 1-3 месяцы.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л может возникнуть необходимость в уменьшении дозы к появлению признаков возобновления костного мозга; другой способ ускорить выздоровление - короткий(2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Возобновление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно опять начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшения дозы зидовудину не исключает необходимость гемотрансфузий.

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и печеночного стеатозу(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск имеют пациенты, ко-інфіковані гепатитом С, которые лечатся альфа-интерфероном и рибаверином. Пациентам, которые имеют повышенный риск, необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными, или они являются постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов в утробе, нуждается клинического и лабораторного наблюдения, а в случае появления соответствующих симптомов - полного исследования на возможное возникновение митохондриальных дисфункций. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличения жировых отложений в дорсоцервикальних участках и их уменьшения на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время, как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптази нуклеозидив возможное возникновение одного или больше специфические побочные симптомы, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиетиологичний характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, век пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергичный эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых косвенных действий на данное время не известны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить в клинике.

Болезни печенки.

Клиренс зидовудину у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза(5-6 за шкалой Чайльда-П'ю) является подобным такому у здоровых добровольцев, потому корректировать дозу зидовудину не нужно. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(7-15 за шкалой Чайльда- Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя через широкое разнообразие экспозиции зидовудину, потому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые принимают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печенки. В случае совместимого приложения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующей инструкции из медицинского применения этих препаратов.

Больные с уже имеющимися печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются медицинского надзора. В случае появления признаков осложнения болезней печенки у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Синдром иммунного возобновления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию и повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактерими или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления необходимо без задержки исследовать и в случае необходимости начать их лечение.

Во время иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гійєна-Барре), хотя их начало является более вариабельным, они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты, ко-інфіковані вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется сочетать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим соответствием зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Применение в период беременности или кормления груддю

Фертильность

Данных относительно влияния зидовудину на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Было установлено, что зидовудин проникает сквозь плаценту у человека. Согласно ограниченным данным о применении зидовудину в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно лишь тогда, когда потенциальная польза для женщины будет выше, чем возможный риск для плода.

Существуют сообщения об умеренном транзиторном повышении уровня сывороточного лактата, который может быть следствием митохондриальной дисфункции в новорожденных и младенцев, на которых имели влияние ингибиторы обратной транскриптази нуклеозидив во время внутриутробного периода или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также одиночные сообщения о задержке развития, нападениях и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптази нуклеозидив во время внутриутробного периода или во время родов не установлен. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери к ребенку

Во время исследования ACTG076 применения зидовудину женщинам со сроком беременности больше 14 недель и дальнейшее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку(23 % в плацебо-группе сравнительно с 8 % в группе, которая лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжали к началу родов. Во время родов зидовудин применяли внутривенно. Новорожденные получали зидовудин после достижения возраста 6 недели. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным Таиландского исследования CDC, применения лишь перорально зидовудину с 36-й недели беременности до начала родов уменьшало уровень трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку с 19 % в плацебо-группе до 9 % в группе, которая получала зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенка груддю.

Данных об отдаленном влиянии зидовудину на плод и младенца нет. Учитывая данные исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза у человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которым применяют зидовудин, неизвестна. Однако беременные, которые решают лечиться зидовудином, должны знать об этом.

Кормление груддю

Эксперты здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности воздерживаться от кормления груддю, чтобы предотвратить передачи ВИЧ. После применения одноразовой дозы зидовудину 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус проникают в грудное молоко, женщинам, которые принимают зидовудин, не рекомендуется кормить детей груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Согласно данных фармакологии активного вещества не выплывает возможность любого вредного влияния на способность руководить автомобилем или другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда учитывать общее положение пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности такой деятельности.

Способ применения и дозы

Терапию зидовудином должен проводить врач, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Лечение взрослых и детей, масса тела которых представляет не менее 30 кг: рекомендованной суточной дозой зидовудину в комбинации с другими антиретровирусными препаратами являются 500-600 мг за 2 приемы.

С целью гарантирования приема полной дозы препарата желательно капсулу проглотить целой, не открывая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую капсулу, ее можно открыть и содержимое прибавить к небольшому количеству жидкости или еды, которые необходимо употребить сразу после открытия капсулы.

Деть с массой тела от 21 до 30 кг: рекомендованной дозой зидовудину являются 200 мг 2 разы на сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Деть с массой тела от 14 до 21 кг: рекомендованной дозой зидовудину являются 100 мг утром и 200 мг вечером.

Деть с массой тела от 8 до 14 кг: рекомендованной дозой зидовудину являются 100 мг 2 разы на сутки.

Детям, масса тела которых представляет менее 8 кг и которые не могут проглотить капсулу, следует применять зидовудин в форме раствора орального.

Предупреждение трансмиссии вируса от матери к ребенку

Рекомендованная доза препарата для беременных(беременность свыше 14 недель) - 500 мг/сутки перорально(100 мг 5 разы на сутки) к началу родов. Во время родов зидовудин в форме раствора для инфузий вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении часа с дальнейшей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/год к моменту пересечения пуповины.

Новорожденным зидовудин в форме раствора орального назначать в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часы, начиная с первых 12 часы после рождения и к достижению возраста 6 недели(например, младенцу с массой тела 3 кг следует назначить 0,6 мл раствора орального каждые 6 часы). Младенцам, которым невозможно давать препарат per os, следует назначать зидовудин в форме раствора для инфузий внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часы.

Во время запланированного кесаревого сечения инфузию следует начать за 4 часы до операции. При ошибочных родах инфузию зидовудину следует прекратить.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 10 мл/минуту) соответствующей дозой будет 300-400 мг/сутки. Дальнейшая коррекция дозы может быть нужна на основании гематологических показателей или клинического ответа на лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ существенно не влияют на выведение зидовудину, но увеличивают выведение глюкурониду зидовудину. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой являются 100 мг каждые 6 или 8 часы.

Печеночная недостаточность.

У больных циррозом печенки наблюдается кумуляция зидовудину, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходимой коррекция дозы, но, учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудину в

плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов в пределах от 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л, может быть необходимым уменьшения дозы или перерыв в лечении зидовудином(см. раздел "Особенности применения").

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудину у больных в возрасте от 65 лет не изучалась, потому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов нуждается особенного внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудину.

Деть

Схему дозирования препарата для лечения детей см. в разделе "Способ применения и дозы".

Передозировка

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудину, кроме отмеченных в разделе "Побочные реакции"(повышенная утомляемость, головная боль, блюет, одиночные случаи гематологических изменений), нет. За сообщением о приеме пациентом неизвестного количества зидовудину, уровни зидовудину в крови больше чем в 16 разы превышали нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательным образом обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации и назначить соответствующую пидтримуючу терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ незначительно влияют на выведение зидовудину, но убыстряют выведение его глюкуронидного метаболиту.

Побочные реакции

Характер косвенного действия у детей и взрослых подобен.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия(что может нуждаться гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, истинная эритроцитарная анемия, апластична анемия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, парестезии, судороги, тремор, психомоторное возбуждение, галлюцинации, атаксия, расстройства дикции, спутывание сознания, запятая, энцефалопатия.

Со стороны психики: беспокойство, депрессия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, панкреатит, гастрит, пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, затруднения глотания.

Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия, транзиторное увеличение активности ферментов печенки, гепатит, желтуха, расстройства функции печенки, например, тяжелая гепатомегалия из стеатозом.

Со стороны сечевидильной системы: частое мочеотделение, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : миалгия, миопатия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : гиперлактатемия, лактоацидоз, анорексия, перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки : реакции гиперчувствительности, в том числе высыпание, зуд, гиперемия, крапивница, отек Квінке; фотосенсибилизация, аллопеция, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Другие: недомогание, повышенная утомляемость, астения, лихорадка, генерализуемая боль, озноб, гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты при предупреждении трансмиссии от матери к ребенку

В ходе плацебо-контролируемого исследования зидовудин в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, которая получала плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у младенцев, которые лечились зидовудином, был немного ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не была нужна. Анемия проходила через 6 недели по завершению лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и группе, которая лечилась зидовудином. Данных об отдаленном влиянии препарата на плод и младенца нет.

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летального, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с перераспределением(липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральних жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляцию жира в дорсоцервикальних участках("горб бизона").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или долговременной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг - по 10 капсулы в контурной ячейковой упаковке; по 10 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Капсулы по 250 мг - по 10 капсулы в контурной ячейковой упаковке; по 4 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПрАТ "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Состав

действующее вещество: zidovudine;

1 капсула содержит : зидовудина 100 мг или 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

твердые желатиновые капсулы: желатин, титана диоксид(Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета, содержащие порошок или гранулы белого или белого с желтоватым оттенком, или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05А F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Зидовудин - противовирусный препарат, конкурентный блокатор обратной транскриптазы. Избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку(как в инфицированную, так и в интактную) с участием, соответственно, клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы, фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений, зидовудин-трифосфат является субстратом для обратной транскриптазы вируса; опосредует образование вирусной ДНК на матрице зидовудиносной ДНК. Имеет структурное сходство с тимидином-трифосфатом, конкурирует с им за связь с ферментом, встраивается в провирус и блокирует дальнейшее наращивание цепи вирусной ДНК. Увеличивает количество Т4 клеток, повышает сопротивляемость организма инфекциям.

Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность угнетать ДНК-полимеразу человека.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ- индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин хороший абсорбируется из пищеварительного тракта, эго биодоступность составляет 60-70 %. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении в дозе 5 мг/кг каждые четыре часа составляет 1,9 мкг/л.

Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови - 0,5-1,5 часа. Препарат проникает сквозь гематоэнцефалический барьер; концентрация в спинномозговой жидкости в среднем составляет приблизительно 24 % вот концентрации в плазме крови. Проникает сквозь плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. С белками связывается 30-38 % препарата. В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной метаболит - 5-глюкуронилазидотимидин, экскретируется почками и не проявляет противовирусной активности. Выводится зидовудин почками, в неизмененном виде - 30 %, в виде глюкуронидов - 50-80 %.

Период полувыведения зидовудина из сыворотки крови во взрослых при нормальной функции почек составляет приблизительно 1 время; при нарушении функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/минут) - 1,4-2,9 часа. В детей с двух недель до 13 течение период полувыведения составляет приблизительно 1-1,8 часа, до 14 течение - приблизительно 3 часа, в новорожденных(матери которых принимали препарат) - приблизительно 13 часов.

Зидовудин не кумулирует. В больных с циррозом печени и пациентов с печеночной недостаточностью возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой; при почечной недостаточности возможно накопление метаболитов(конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.

Клинические характеристики

Показания

В комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции в детей и взрослых.

В случае ВИЧ-положительной реакции в беременных(более 14 недель беременности) и для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции вот беременной к плода и первичной профилактики ВИЧ-инфекции в новорожденных.

Противопоказания

Гиперчувствительность к зидовудину или к вторым компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов(менее 0,75х109/л) или аномально низкий уровень гемоглобина(менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Гипербилирубинемия в новорожденных, требующая дополнительного отличного вот фототерапии лечения, или с повышением более чем в 5 раз вот нормы уровня трансаминаз.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Зидовудин элиминируется главным образом путем конъюгации в печени к неактивному глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные нижет, не являются исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон: информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, согласно фармакокинетическим данным, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина к эго глюкуронидного метаболита(AUC зидовудина увеличивается на 33 % и рож концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19 %). При дозировке 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует соблюдать двухчасовой интервал между применением этих средств.

Ламивудин: умеренное увеличение Cmax(28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация(AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получавших зидовудин, хотя в одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается эго AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находится под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Рибавирин: обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось в больных, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин вторым аналогом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Пробенецид: по ограниченными данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой "Концентрация/время" для зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида(возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида.

Рифампицин: по ограниченными данным, совместное применение зидовудина и рифампицина снижает AUC зидовудина на 48 % ± 34 %, однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавят внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия : другие активные вещества, среди которых - ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(противоречат не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного угнетения глюкуронизации или прямого подавления печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь у вида возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации с зидовудином.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами(например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают зидовудин, могут страдать вот оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включат ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения.

Больных необходимо предостеречь относительно одновременного самостоятельного применения препарата со вторыми лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином. Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ вторым лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и в пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы у них такой же, как и в пациентов, которые не лечились зидовудином. В пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, которые решают вопрос о лечении зидовудином с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может состояться.

Гематологические побочные реакции.

В больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать развитие анемии(обычно не ранее 6 недель вот начала лечения, но изредка встречается раньше), нейтропении(обычно не ранее 4 недель вот начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении(что является вторичным по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз(1200-1500 мг/сутки) и в пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. В пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни(когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости вот клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например, каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина в пределах вот 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах вот 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л может возникнуть необходимость в уменьшении дозы к появления признаков восстановления костного мозга, второй способ ускорить выздоровление - короткий(2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначат аналоги нуклеозидов для лечения пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или вторыми известными факторами черточка заболеваний печени и печеночного стеатоза(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особому риску подвержены пациенты, ко- инфицированные гепатитом С и получающие лечение альфа-интерфероном и рибавирином. Пациентам, которые имеют повышенный риск, необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВИЧ- отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли эти неврологические нарушения транзиторными или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ- отрицательным статусом, который подвергался влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в утробе, требует клинического и лабораторного наблюдения, а в случае появления соответствующих симптомов - полного исследования на возможное возникновение митохондриальных дисфункций. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генезис, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальних участках и их уменьшение на конечностях и лицо, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе в некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время, как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, которые играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых побочных действий на данное время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводит в клинике.

Болезни печени.

Клиренс зидовудина в пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза(5-6 по шкале Чайльда-Пью) подобен таковому в здоровых добровольцев, поэтому корректировать дозу зидовудина не нужно. Для пациентов с печеночной недостаточностью вот умеренной к тяжелой степени(7-15 по шкале Чайльда-Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения со вторыми антивирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются в медицинском наблюдении. В случае появления признаков осложнения болезней печени в таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Синдром иммунного восстановления.

В ВИЧ- инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Как правило, такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало более вариабельно, они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты, ко- инфицированные вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось в больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить вторым аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом в пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фертильность

Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту в человека. Согласно ограниченным данным о применении зидовудина в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно, если потенциальная польза для матери выше возможного черточка для плода.

Есть сообщения об умеренном транзиторном повышении уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции в новорожденных и младенцев, на которых повлияли ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов во время нахождения в утробе матери или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также редкие сообщения о задержке развития, приступах и вторых неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов во время пребывания в утробе матери или во время родов не установлена. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия вот матери к ребенку

Во время исследования ACTG076 применения зидовудина женщинам со сроком беременности более 14 недель и дальнейшее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня трансмиссии ВИЧ вот матери к ребенку(23 % в плацебо-группе по сравнению с 8 % в группе, которая лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжали к началу родов. Во время родов зидовудин применяли внутривенно. Новорожденные получали зидовудин по достижении возраста 6 недель. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным Таиландского исследования CDC, применение только перорально зидовудина с 36-й недели беременности к началу родов уменьшало уровень трансмисси ВИЧ вот матери к ребенку с 19 % в плацебо-группе до 9 % в группе, получавшей зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенко грудью.

Отдаленных данных о влиянии зидовудина на плод и младенца нет. Основываясь на данных исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза в человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которые лечатся зидовудином, неизвестна. Однако беременные, которые решают лечиться зидовудином, должны знать об этом.

Кормление грудью.

Эксперты здравоохранения рекомендуют ВИЧ- инфицированным женщинам по возможности воздерживаться вот кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ. После применения однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ- инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была примерно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим зидовудин, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

По данным фармакологии активного вещества не следует возможность какого-либо вредного влияния на способность управлять автомобилем или вторыми механизмами. Но, несмотря на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности выполнения такой деятельности.

Способ применения и дозы

Терапию зидовудином проводит только врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Лечение взрослых и подростков, масса тела которых составляет не менее 30 кг: рекомендованной суточной дозой зидовудина в комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами являются 500-600 мг в 2 приема.

С целью гарантирования приема полной дозы препарата желательно капсулу проглотить целиком, не открывая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую капсулу, ее можно открыть и содержимое добавит к небольшому количеству жидкости или пищи, которые необходимо принять сразу после открытия капсулы.

Дети с массой тела вот 21 до 30 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 200 мг 2 раза в сутки в комбинации со вторыми антиретровирусными препаратами.

Дети с массой тела вот 14 до 21 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 100 мг утром и 200 мг вечером.

Дети с массой тела вот 8 до 14 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 100 мг 2 раза в сутки.

Детям, масса тела которых составляет менее 8 кг и которые не могут проглотить капсулу, следует применять препарат в форме раствора для перорального применения.

Предупреждение трансмиссии вируса вот матери к плода

Рекомендуемая доза для беременных(беременность более 14 недель) - 500 мг/сутки перорально(100 мг 5 раз в сутки) к началу родов. Во время родов зидовудин в форме раствора для инфузий вводит внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа с последующей инфузией по 1 мг/кг/ч к момента пересечения пуповины.

Новорожденным зидовудин в форме раствора орального назначат в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и к достижения возраста 6 недель(например, младенцу с массой тела 3 кг следует назначит 0,6 мл раствора орального каждые 6 часов). Младенцам, которым невозможно давать препарат per os, следует назначат зидовудин в форме раствора для инфузий внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Во время запланированного кесаревая сечения инфузию следует начать за 4 часа к операции. При ложных родах инфузию зидовудина следует прекратить.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 10 мл/минуту) соответствующей дозой будет 300-400 мг/сутки. Следующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинического ответа на лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой является 100 мг каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность.

В больных циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но, учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина в которых уменьшается в пределах вот 7,5 г/дл(4,65 ммоль/л) до 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов в пределах вот 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л, может потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении зидовудином(см. раздел "Особенности применения").

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудина в больных старше 65 течение не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль к началу и во время применения зидовудина.

Дети

Схему дозирования препарата для лечения детей см. в разделе "Способ применения и дозы".

Передозировка

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме перечисленных в разделе "Побочные реакции"(повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. По сообщению о приеме пациентом неизвестного количества зидовудина, уровни зидовудина в крови более чем в 16 раз превышали нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента для выявления признаков интоксикации и назначит соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ незначительно влияют на выведение зидовудина, но ускоряют выведение эго глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции

Характер побочного действия в детей такой же, как и во взрослых.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердцебиение, боль в грудной клетке.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия(что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, истинная эритроцитарная анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, парестезии, судороги, тремор, психомоторное возбуждение, галлюцинации, атаксия, расстройства дикции, спутанность сознания, запятая, энцефалопатия.

Со стороны психики: беспокойство, депрессия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, панкреатит, гастрит, пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, затруднение глотания.

Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия, транзиторное повышение активности ферментов печени, гепатит, желтуха, нарушения функции печени, например, тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, миопатия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: гиперлактатемия, лактоацидоз, анорексия, перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, в том числе высыпания, зуд, гиперемия, крапивница, отек Квинке; фотосенсибилизация, алопеция, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Другие: недомогание, повышенная утомляемость, астения, лихорадка, генерализованная боль, озноб, гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты при предупреждении трансмиссии вот матери к ребенку.

В ходе плацебо-контролируемого исследованиях зидовудин в рекомендуемых дозах хороший переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина в новорожденных, которые лечились зидовудином, был несколько нижет, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были подобные в плацебо-группе и группе, что лечилась зидовудином. Данных об отдаленном влияние препарата на плод и новорожденного нет.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летального, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением(липодистрофия) жировых отложений на теле в ВИЧ- инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лицо, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляции жира в дорсоцервикальних участках("горб бизона").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

В ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом в пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или длительной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг - по 10 капсулы в контурной ячейковой упаковке; по 10 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Капсулы по 250 мг - по 10 капсулы в контурной ячейковой упаковке; по 4 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЧАО "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности. Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.