Зетрон

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕТРОН

(ZETRON®)

Состав

действующее вещество: ондансетрон;

1мл сиропу содержит: ондансетрону гидрохлориду дигитрату - 1мг, что эквивалентно ондансетрону - 0,8мг;

5 мл сиропа содержит: ондансетрону 4 мг(в форме гидрохлорида дигидрата);

Вспомогательные вещества: кислота лимонная; натрию цитрат, дигидрат; натрию бензоат(Е 211); сорбиту раствор 70%(Е 420); ароматизатор клубничный; вода очищена.

Врачебная форма. Сироп.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Противорвотные средства и препараты, которые устраняют тошноту. Антагонисты рецепторов серотонину(5НТ3). Код АТХ А04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ондансетрон - сильнодействующий высокоселективный антагонист 5НТ3(серотонинових) рецепторы. Препарат предупреждает или устраняет тошноту и блюют, которые вызываются цитотоксической химиотерапией та/або лучевой терапией, а также послеоперационные тошноту и блюет. Механизм действия ондансетрону до конца не выяснен. При проведении лучевой терапии и применении цитостатических препаратов в тонком кишечнике происходит высвобождение серотонину(5НТ) и возбуждение окончаний афферентных волокон блуждающего нерва путем активации 5НТ3-рецепторів, которая запускает периферический механизм реализации рвотного рефлекса. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызывать выбросы 5НТ в заднем поле дна четвертого желудочка(area postxema), и это может запускать центральный механизм рвотного рефлекса. Таким образом, притеснение ондансетроном химио- и радиоиндуктируемых тошноты и блюет, вероятно, осуществляется благодаря антагонистичному влиянию на 5НТ3-рецептори нейронов, расположенных как на периферии, так и в центральной нервной системе. Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактину в плазме крови. Препарат не уменьшает психомоторную активность пациента и не делает седативного эффекта.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні параметры ондансетрону не изменяются при его многократном приложении.

Всасывание.

Ондансетрон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и поддается метаболизму при "первом прохождении" через печенку. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 1,5 часы после приема. При применении препарата Зетрон внутренне в дозах свыше 8 мг содержимое ондансетрону в крови увеличивается непропорционально, поскольку в таком случае может уменьшаться его метаболизм при "первом прохождении" через печенку. Средняя биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола после приема одной таблетки 8 мг представляла приблизительно 55-60 %. Биодоступность несколько увеличивается при одновременном приеме препарата с едой, но не изменяется при приеме с антацидами.

Распределение.

Ондансетрон имеет умеренную степень связывания с белками плазмы крови(70-76 %). Распределение ондансетрону одинаково при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении у взрослых, подобно объему распределения в состоянии равновесия.

Метаболизм.

Ондансетрон метаболизуеться, главным образом, в печенке при участии нескольких ферментных систем. Отсутствие изоферменту СYР2D6(полиморфизм спартеино - дебризохинового типа) не влияет на фармакокинетику ондансетрону.

Выведение.

Ондансетрон выводится из системного кровотока в основном с помощью метаболизма в печенке. Менее 5 % абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде почками. Распределение ондансетрону при приеме внутрь, внутримышечном или внутривенном введении подобный периоду полувыведения и представляет около 3 часов.

Особенные группы пациентов

Пол.

Фармакокинетика ондансетрону зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются большая скорость, степень абсорбции и меньший системный клиренс, объем распределения(показатели откорректированные за массой тела), чем у мужчин.

Деть.

Отличия в фармакокинетичних параметрах частично объясняются высшим процентным содержанием жидкости в организме у новорожденных и грудных детей и высшим объемом распределения у детей в возрасте от 1 до 4 месяцев.

У детей в возрасте от 3 до 12 лет абсолютные значения клиренса и объема распределения ондансетрону были снижены по сравнению со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте до 12 лет эти значения приближались к показателям у взрослых.

При коррекции показателей клиренса и объема распределения в зависимости от массы тела эти параметры были приближены в разных возрастных группах. Расчет дозы с учетом массы тела компенсирует вековые изменения и системную экспозицию ондансетрону у детей.

По результатам проведенного исследования, площадь под фармакокинетичной кривой "концентрация-время"(AUC) после приема внутрь и внутривенного введения детям и подросткам была подобной такой у взрослых, за исключением грудных детей в возрасте от 1 до 4 месяцев. Объем распределения зависел от возраста и был ниже у взрослых по сравнению с показателями у детей.

Пациенты пожилого возраста.

Предусматривается более выраженное влияние на интервал QTcF у пациентов возрастом ≥ 75 годы, чем у пациентов младшего возраста.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 15-60 мл/хв) системный клиренс и объем распределения снижается после внутривенного введения ондансетрону, что приводит к небольшому, клинически незначащему, увеличение периода полувыведения(5,4 часы). Исследование при участии пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые нуждаются регулярного гемодиализа, не показали изменения фармакокинетики ондансетрону после него внутривенного введения.

Пациенты с нарушением функции печенки.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки резко снижается системный клиренс ондансетрону с увеличением периода полувыведения до 15-32 часов, и биодоступность при приеме внутрь достигает 100 % в результате снижения пресистемного метаболизма.

Клинические характеристики

Показание

Тошнота и блюют, вызванные химиотерапией и лучевой терапией.

Профилактика послеоперационных тошноты и блюет.

Для лечения послеоперационных тошноты и блюет применять Зетрон, раствор для инъекций.

Противопоказание

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Применение ондансетрону вместе с апоморфину гидрохлоридом противопоказано, поскольку наблюдались случаи сильной артериальной гипотензии и потери сознания во время совместимого приложения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ондансетрон не убыстряет и не тормозит метаболизм других препаратов при одновременном приложении. Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом, алфентанилом, трамадолом, морфином, лигнокаином, тиопенталом или пропофолом. Ондансетрон метаболизуеться разными ферментами цитохромому Р450 печенки : CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. Благодаря разнообразию ферментов метаболизма ондансетрону торможения или уменьшения активности одного из них(например, генетический дефицит CYP2D6) в обычных условиях компенсируется другими ферментами и не будет иметь влияния на общий клиренс креатинина или такое влияние будет незначительным.

С осторожностью следует применять ондансетрон вместе с лекарственными средствами, которые продлевают интервал QT та/або вызывают нарушение электролитного баланса(см. раздел "Особенности применения").

Апоморфин

Применение ондансетрону вместе с апоморфину гидрохлоридом противопоказано, поскольку наблюдались случаи сильной артериальной гипотензии и потери сознания во время совместимого приложения.

Фенитоин, карбамазепин и рифампицин

У пациентов, которые лечатся потенциальными индукторами CYP3A4(например фенитоином, карбамазепином и рифампицином), клиренс ондансетрону увеличивается и его концентрация в крови уменьшается.

Трамадол

По данным небольшого количества клинических исследований, ондансетрон может уменьшать аналгетический эффект трамадолу.

Применение Зетрону с другими лекарственными средствами, которые продлевают интервал QT, может повлечь дополнительное удлинение этого интервала. Совместимое применение ондансетрону из кардиотоксичними лекарственными средствами(например антрациклинами) увеличивает риск возникновения аритмий(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

При лечении пациентов с проявлениями гиперчувствительности к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторів наблюдались реакции гиперчувствительности.

Ондансетрон в дозозависимой форме продлевает интервал QT(см. раздел "Фармакологические свойства"). По данным пислямаркетингового наблюдения, были случаи дрожания/мерцания желудочков(torsade de pointes) при применении ондансетрону. Следует избегать применения ондансетрону пациентами с врожденным синдромом удлинения QT. Ондансетрон следует применять с осторожностью для лечения пациентов, которые имеют или в которых может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов с нарушением электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или пациентов, которые лечатся другими препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушение электролитного баланса. Перед началом применения следует скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечнику, нужен тщательный надзор за пациентами с признаками непроходимости кишечнику во время применения Зетрону.

У пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство в аденотонзилярний участку, применение ондансетрону для профилактики тошноты и блюет может маскировать возникновение кровотечения. Поэтому такие больные нуждаются тщательного надзора после применения ондансетрону.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения Зетрону в период беременности для человека не установлена. Во время экспериментальных исследований на животных ондансетрон не нарушал развитие эмбриона или плода и не влиял на ход беременности, пери- и постнатальное развитие. Однако, поскольку исследования на животных не всегда прогностические для человека, Зетрон не рекомендуется применять в период беременности.

В экспериментальных исследованиях было показано, что ондансетрон проникает в грудное молоко животных. В случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Психомоторные тесты показали, что ондансетрон не влияет на способность руководить механизмами и не делает седативного действия, но следует иметь в виду профиль косвенных действий препарата при решении вопроса о способности руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Тошнота и блюет при химиотерапии или лучевой терапии.

Выбор режима дозирования определяется еметогеннистю противоопухолевой терапии.

Взрослые

8 мг ондансетрону(10 мл сиропа) за 1-2 часы до начала проведения химиотерапии или лучевой терапии со следующим приемом 8 мг каждые 12 часы в течение не больше 5 дней. При високоеметогенний химиотерапии разовая доза представляет 24 мг(30 мл сиропа) одновременно с дексаметазоном внутренне в дозе 12 мг за 1-2 часы до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики отсроченного или длительного блюющего после первых 24 часов рекомендуется применение сиропа Зетрон в дозе 8 мг(10 мл) 2 разы на сутки в течение не больше 5 дней.

Деть в возрасте от 6 месяцев

Тошнота и блюет вызваны химиотерапией.

Доза препарата Зетрон для детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет рассчитывается за площадью поверхности или за массой тела.

За площадью поверхности тела

Непосредственно перед химиотерапией назначают ондансетрон(раствор для инъекций) в виде одноразовой внутривенной инъекции в дозе 5 мг/м2; внутривенная доза не должна превышать 8 мг. Общая суточная доза ондансетрону не должна превышать 32 мг. Пероральное применение ондансетрону начинают через 12 часы и продолжают до 5 дней.

Таблица 1

За массой тела

Непосредственно перед химиотерапией назначают ондансетрон(раствор для инъекций) в виде одноразовой внутривенной инъекции в дозе 0,15 мг/кг массы тела; внутривенная доза не должна превышать 8 мг. В дальнейшем возможное введение двух внутривенных инъекций с интервалом 4 часы. Общая суточная доза ондансетрону не должна превышать 32 мг. Пероральное приложение начинают через 12 часы и продолжают до 5 дней.

Таблица 2

Пациенты пожилого возраста

Корректировать дозу или частому применение препарата Зетрон для пациентов пожилого возраста не нужно.

Пациенты с нарушением функции почек

Корректировать суточную дозу, частоту применения или путь введения ондансетрону не нужно.

Пациенты с нарушением функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки умеренной и тяжелой степени клиренс ондансетрону существенно снижен, период полувыведения увеличен. Для таких пациентов суточная доза препарата не должна превышать 8 мг(10 мг сиропа).

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохину

У пациентов с медленным метаболизмом спартеина/дебризохину период полувыведения ондансетрону не изменяется. Следовательно, при повторном введении таким пациентам ондансетрону его концентрация в плазме крови не будет отличаться от такой в общей популяции. Поэтому коррекции суточной дозы или частоты применения ондансетрону в этом случае не нужно.

Тошнота и блюет в послеоперационном периоде

Взрослые

Для предотвращения тошноты и блюет в послеоперационном периоде рекомендуется прием 16 мг препарата Зетрону(20 мл сиропа) внутренне за 1 год к проведению анестезии. Для купирования послеоперационной тошноты и блюет применяется препарат Зетрон в форме раствора для инъекций.

Деть в возрасте от 6 месяцев до 17 лет

При этом показании рекомендуется применять ондансетрон в виде раствора для инъекций.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченный опыт применения ондансетрону для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и блюет у пациентов пожилого возраста, однако ондансетрон хорошо переносился пациентами в возрасте от 65 лет, которые получали химиотерапию.

Пациенты с нарушением функции почек

Корректировать суточную дозу, частота применения или пути введения ондансетрону не нужно.

Пациенты с нарушением функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки умеренной и тяжелой степени клиренс ондансетрону существенно снижен, период полувыведения увеличен. Суточная доза препарата не должна превышать 8 мг(10 мг сиропа).

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохину

У пациентов с медленным метаболизмом спартеина дебризохину период полувыведения ондансетрону не изменяется. Следовательно, при повторном введении таким пациентам ондансетрону его концентрация в плазме не будет отличаться от такой в общей популяции. Поэтому коррекции суточной дозы или частоты применения ондансетрону в этом случае не нужно.

Деть

Препарат предназначен для применения детям в возрасте от 6 месяцев(при химиотерапии).

Отсутствующие данные исследований применения перорального ондансетрону детям для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и блюет. Детям в возрасте от 1місяця в таком случае следует рассматривать инъекционные формы препарата.

Передозировка

Данных о передозировке ондансетрону недостаточно. В большинстве случаев симптомы похожи на те, которые описаны у пациентов, которым вводили рекомендованные дозы(см. раздел "Побочные реакции"). Ондансетрон продлевает интервал QT в дозозависимой форме. В случае передозировки рекомендуется проведение Экг-мониторинга.

При передозировке наблюдались такие проявления, как зрительные расстройства, запор тяжелой степени, артериальная гипотензия, вазовагальни проявления с транзиторной AV блокадой ІІ степени. Во всех случаях эти явления полностью проходили.

Специфического антидота не существует, потому в случае передозировки необходимо применять симптоматическую и пидтримуючи терапию.

Применение ипекакуаны для лечения передозировки ондансетрону не рекомендуется, поскольку ее действие не может оказаться через антиеметичний влияние ондансетрону.

Побочные реакции

Побочные реакции, информация о которых приведена ниже, классифицированные за органами и системами и за частотой ее возникновения. За частотой возникновения распределена на такие категории: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000).

Со стороны иммунной системы:

редко: реакции гиперчувствительности немедленного типа(крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль;

нечасто:судоми, двигательные расстройства, включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирний криз(судороги взгляда) и дискинезия без стойких клинических последствий.

Со стороны органов зрения :

редко: расстройства зрения, которые проходят(затуманенное зрение), главным образом, во время внутривенного введения ондансетрону, транзиторная слепота, главным образом, во время внутривенного введения;

очень редко: в большинстве случаев слепота проходила в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, которые содержали цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генезу.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: аритмия, боль в грудной клетке, которая сопровождается или не сопровождается снижением сегмента ST, брадикардия;

ридко:подовження интервалу QТ(включая желудочковую тахикардию по типу "пируэт").

Со стороны сосудов:

часто:видчуття жару или приливы;

нечасто: снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто: икота.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто: закреп.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто: бессимптомное повышение активности печеночных ферментов(АЛТ и ACT) (в основном, наблюдалось у пациентов, которым назначали химиотерапией цисплатином).

Со стороны кожи и подкожной клетки :

очень ридко:токсичний кожная сыпь, включая токсичный эпидермальный некролиз.

Срок пригодности.
3 годы

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флаконы по 50 мл, 1 флакон с мерной ложкой в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

РАФАРМ С.А., Греция/ RAFARM S.A., Greeсе.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Тессе Пусі-Хатзі Агіу Лука, Пеанія(Аттика), индекс 19002, п/с 37, Греция/

Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka, Paiania Attiki, TK 19002, TO 37, Greece.

Заявитель

Фармацевтическая компания "ВОКАТЕ С.А"., Греция/

Pharmaceutical company «VOCATE S.A.», Greece.

Местонахождение заявителя

166 74 Гліфада, вул.Гунари, 150 м.Афини, Греция/

166 74 Glyfada, Gounari str., 150 Athens, Greece.