Европенем

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЄВРОПЕНЕМ

(EUROPENEM)

Состав

действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит: меропенему тригидрат эквивалентно меропенему безводному 500 мг или 1,0 г;

вспомогательное вещество: натрию карбонат моногидрат эквивалентно натрию карбонату безводному.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый, слегка желтоватый порошок.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Карбапенеми. Код АТХ J01D H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Меропенем делает бактерицидное действие путем ингибування синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, которые связывают пенициллин(PBP).

Как и в других бета-лактамних антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенему превышали минимальные ингибуючи концентрации(МИСС) (Т>МИСС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, что превышали МИСС для инфицирующих микроорганизмов приблизительно на 40 % от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

- снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий(в связи со снижением продукции поринив);

- снижение родства с целевыми PBP;

- повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса;

- продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенеми.

В Европейском Союзе были зарегистрированные случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, стойкими к карбапенемив.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, которые принадлежат к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинив, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствующая. Однако бактерии могут проявлять резистентность к больше чем одного класса антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток та/або присутствие ефлюксного(-х) насоса(насосов).

Предельные значения МИСС, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам(EUCAST), нижеприведены.

1Граничні значения меропенему для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите представляют 0,25 мг/л.

2Штами микроорганизмов со значениями МИСС, выше предельных значений S/I, является очень редкими или о них на это время не сообщалось. Анализы относительно идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется к референсной лаборатории. До той поры, пока даны о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИСС, выше текущих предельных значений резистентности(обозначено курсивом), изоляты должны регистрироваться как стойкие.

3Чутливість стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метицилину.

4Граничні значения меропенему для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

5Граничні значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном, исходя из данных ФК/ФД, и не зависят от распределения МИСС отдельных видов. Они предназначены для использования относительно видов, не отмеченных в таблице и сносках.

"-" Проведение анализа относительно определения чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, потому желательно опираться на местную информацию относительно резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере относительно некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

В следующей таблице перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

6Види, которые выявили естественную промежуточную чувствительность.

7Усі метицилинорезистентни стафилококки являются резистентными к меропенему.

8Показник резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых людей средний период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 1 час; средний объем распределения представляет приблизительно 0,25 л/кг(11-27 л); средний клиренс представляет 287 мл/хв при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/хв при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, которые вводились в виде инфузии на протяжении 30 минут, средние значения Cmax соответственно представляли приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC представляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×год/мл. После проведения инфузии на протяжении 5 минут значения Cmax представляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введенные нескольких доз препарата каждые 8 часы пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенему не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациенты, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часы после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были выявленные значения показателей Cmax и периоду полувыведения, которые отвечают показателям здоровых людей, но больший объем распределения(27 л).

Распределение.

Среднее значение связывания меропенему с белками плазмы крови представляло приблизительно 2 % и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата(5 минуты или меньше) фармакокинетика есть биекспоненциальной, но это является намного менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было выявлено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм.

Меропенем метаболизуеться путем гидролиза бета-лактамного кольца, образовывая микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует сниженную восприимчивость к гидролизу под действием Дегідропептидази-І(ДГП-І) человека сравнительно с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-І нет.

Выведение.

Меропенем, в первую очередь, выводится в неизмененном виде почками; около 70 % (50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде на протяжении 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболиту. Выведение с калом являет собой лишь около 2 % от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенециду показывают, что меропенем поддается как фильтрации, так и канальцевий секреции.

Нарушение функций почек.

Нарушение функций почек предопределяет появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения для меропенему. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 разы у пациентов с умеренным нарушением функций почек(клиренс креатинина(КК) 33-74 мл/хв), в 5 разы - у пациентов с тяжелым нарушением функций почек(КК 4-23 мл/хв) и в 10 разы - у пациентов, которые находятся на гемодиализе(КК <2 мл/хв) сравнительно со здоровыми лицами(КК >80 мл/хв). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболиту с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функций почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функций почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа приблизительно в 4 разы выше, чем у пациентов с анурией.

Нарушение функций печенки.

Исследование с участием пациентов с алкогольным циррозом печенки показывает отсутствие влиянию заболевания печенки на фармакокинетику меропенему после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты.

Исследование фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетичних отличий сравнительно со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациенты с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Деть.

Исследование фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значения Cmax, которые приближаются к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетични характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобные таким, которые наблюдались у всех взрослых, кроме самых молодых пациентов(< 6 месяцы t1/2 1,6 часы). Средние значения клиренса меропенему представляли 5,8 мл/хв/кг(6-12 годы), 6,2 мл/хв/кг(2-5 годы), 5,3 мл/хв/кг(6-23 месяцы) и 4,3 мл/хв/кг(2-5 месяцы). Приблизительно 60 % дозы выводится с мочой на протяжении 12 часов в виде меропенему да еще 12 % - в виде метаболиту. Концентрации меропенему в спинномозговой жидкости у детей с менингитом представляют приблизительно 20 % от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная межиндивидуальная вариабельнисть показателей.

Фармакокинетика меропенему в новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высший клиренс в новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часы. Моделирование процесса за методом Монте-Карло с учетом популяционной модели ФК показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часы было достигнуто T>MIC 60 % относительно P. aeruginosa в 95 % новорожденных, которые родились преждевременно, и в 91 % доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста.

Исследования фармакокинетики у здоровых лиц пожилого возраста(65-80 годы) показали снижение клиренсу плазмы крови, которая коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не нужна пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функций почек.

Клинические характеристики

Показание

Європенем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

· пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной пневмонии;

· бронхолегеневих инфекций при муковисцидозе;

· усложненных инфекций мочевыводящих путей;

· усложненных интраабдоминальных инфекций;

· инфекций во время родов и послеродовых инфекций;

· усложненных инфекций кожи и мягких тканей;

· острого бактериального менингита.

Європенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к любому другого антибактериального средства группы карбапенемив.

Тяжелая повышенная чувствительность(например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамних антибактериальных средств(например, пенициллинов или цефалоспоринив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенециду, не проводились.

Пробенецид конкурирует из меропенемом относительно активного канальциевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенему, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышения концентрации меропенему в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенециду из меропенемом.

Потенциальное влияние Європенему на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном приложении из карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за 2 дни представляло 60-100 %. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемив считается таким, которое не поддается корректировке, потому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков из варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарину, у пациентов, которые одновременно получали антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего положения пациента, таким образом, взнос антибактериальных препаратов в повышение уровней МНВ(международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНВ под время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения

При выборе меропенему как средству лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемив, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, стойких к карбапенемив.

Были зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамних антибиотиков, серьезные, а иногда с летальными последствиями реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, в которых в анамнезе зарегистрированные случаи повышенной чувствительности к карбапенемив, пенициллинов или других бета-лактамних антибиотиков, могут также мать повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамних антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применения препарата следует прекратить и прибегнуть к соответствующим мероприятиям.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенему, были зарегистрированные случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого к такому, которое представляет угрозу жизни. Поэтому важно внимательно отнестись к пациентам, в которых под время или после применения меропенему возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечнику.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о нападениях.

В связи с риском развития печеночной токсичности(нарушение функций печенки с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательным образом контролировать печеночные функции.

Во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеванием печенки следует тщательным образом контролировать печеночные функции. Корректировка дозы препарата не нужна.

Лечение меропенемом может повлечь позитивный результат прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенему и вальпроевой кислоты/вальпроату натрия не рекомендуется.

Європенем содержит около 2,0 мЕкв или 4,0 мЕкв натрию на 500 мг или 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать, назначая препарат пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны относительно применения меропенему беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямую или опосредствованную репродуктивную токсичность. В порядке меры пресечения желательно избегать применения меропенему во время беременности.

Неизвестно, или проникает меропенем в грудное молоко человека. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно того, или прекратить грудное выкармливание, или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Нижеприведены таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.

Доза меропенему и длительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Європенем в дозе до 2 г трижды на сутки у взрослых и детей с массой тела больше 50 кг и в дозе до 40 мг/кг трижды на сутки у детей лучше всего подходит для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или
Acinetobacter spp.

Таблица 1

Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг.

Європенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции на протяжении приблизительно 5 минут. Данные из безопасности введения взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Нарушение функций почек.

Таблица 2

Рекомендованные дозы препарата для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов представляет менее 51 мл/мин.

Даны относительно применения указанных в Таблице 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограниченные.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, потому необходимую дозу препарата следует вводить по завершению процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно установленной дозы препарата для пациентов, которые получают перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функций печенки.

Для пациентов с нарушением функций печенки корректировки дозы препарата не нужно.

Дозирование для пациентов пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/хв корректировки дозы не нужно.

Таблица 3

Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг.

Опыту применения препарата детям с нарушением функций почек нет.

Європенем обычно применяют в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенему до 20 мг/кг можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции на протяжении приблизительно 5 минут. Даны из безопасности, что подтверждают введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограниченные.

Деть с массой тела больше 50 кг.

Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение внутривенной болюсной инъекции.

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Європенем в воде для инъекций к получению концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции хранилась на протяжении 3 часов при комнатной температуре(15-25 оС).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии.

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Європенем в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы(декстрозы) для инфузий к получению концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида хранилась на протяжении 6 часов при комнатной температуре(15-25 оС) или на протяжении 24 часов при температуре 2-8 оС. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать на протяжении 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовлен с 5 % раствором глюкозы(декстрозы) раствор Європенему следует использовать немедленно, то есть на протяжении 1 часа после приготовления.

Деть.

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функций почек в случае, если доза препарата не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем отмеченных побочных реакций, и, как правило, проявляются в легкой форме и проходят потом отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболити из организма.

Побочные реакции

В 4872 из 5026 пациентов самыми частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенему, были диарея(2,3 %), высыпание(1,4 %), тошнота/блюющего(1,4 %) и воспаления в месте введения инъекции(1,1 %). Самыми частыми нежелательными явлениями со стороны лабораторных показателей были тромбоцитоз(1,6 %) и повышение уровней печеночных ферментов(1,5-4,3 %).

В нижеприведенной таблице все побочные реакции отмеченные за классом системы органов и частотой: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы за частотой побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Рекомендуется применять свежеприготовленные растворы Європенему для внутривенных инъекций и инфузий.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

При приготовлении раствора и во время его приложения следует использовать стандартные асептические методы работы.

Раствор следует стрясти перед использованием.

Неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость. Європенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Європенем, который будет использоваться для болюсних внутривенных инъекций, следует возобновлять в стерильной воде для инъекций.

Меропенем в флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно возобновить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка.

По 500 мг или по 1,0 г в стеклянном флаконе 20 мл, по 1 или по 10 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Факта Фармасьютічі С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Нуклео Індустріале С. Атто(лок. С. Ніколо' А Тордіно), - 64100, Терамо(ТО), Италия.