Ефстат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕФСТАТ

Состав:

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрию лаурилсульфат, лактоза безводная, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, вода очищена;

пленочное покрытие: поливиниловий спирт(E 1203), титану диоксид(Е 171), макрогол 3350(E 1521), тальк(E 553b), железа оксид желт(Е 172), вода очищена.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, вытянутой формы, двояковыпуклые, от бледно-желтого к желтому цвету, с гравировкой "80" или "120" из одному стороне и с гладкой поверхностью на другой стороне.

Фармакотерапевтична группа. Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, которые подавляют образование мочевой кислоты. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат есть производным 2-арилтиазолу, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного притеснения ксантиноксидази. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидази, его Кі(константа притеснения) in vitro представляет менее 1 нМ.. Доказано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисненой, так и возобновленной формы ксантиноксидази. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, которые участвуют в метаболизме пуринов или пиримидина, таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) таплоща под кривой соотношения концентрации до времени(AUC) увеличивались пропорционально дозе после одноразового и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 до 120 мг. В дозах от 120 до 300 мг увеличения AUC было больше, чем пропорционально дозе. Накопление фебуксостату после примененных доз 10-240 мг каждые 24 часы не выявлено. Предсказуемый средний терминальный период полувыведения(t1/2) фебуксостату представлял приблизительно 5-8 часы.

Всасывание. Фебуксостат быстро(tmax(время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часы) и хорошо(84 %) всасывается. При одноразовом и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно представляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостату не анализировали. При многократном приложении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или одноразового приложения в дозе 120 мг в сочетании с жирной едой Сmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC - на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови(при многократном приложении в дозе 80 мг). Следовательно, лекарственное средство можно применять независимо от употребления еды.

Распределение. Предсказуемый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) для фебуксостату изменяется от 29 до 75 л после перорального приложения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови(главным образом с альбумином) представляет 99,2 % и не изменяется после повышения дозы от 80 до 120 мг. Для активных метаболитив фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизуеться путем конъюгации при участии уридинфосфатглюконилтрансферази(УДФ-глюконілтрансферази) и окисает при участии ферментов системы цитохрома Р 450(CYP). Все описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболити фебуксостату: 3 из них были выявлены в плазме крови. Исследование in vitro на микросомах печенки человека засвидетельствовали, что эти окиснени метаболити образуются преимущественно под действием CYPА1, CYPА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печенку и почками. После перорального применения 14С-фебуксостату в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостату(3 %), ацилглюкурониду действующего вещества(30 %), известных окиснених метаболитив и их конъюгатив(13 %) и других неизвестных метаболитив(3 %). Кроме почечной экскреции, приблизительно 45 % выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостату(12 %), ацилглюкурониду действующего вещества(1 %), известных окиснених метаболитив и их конъюгатив(25 %) и других неизвестных метаболитив(7 %).

Особенные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Во время многократного применения фебуксостату в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась приблизительно в 1,8 раза от 7,5 мкг/година/мл у пациентов с нормальной функцией почек, до 13,2 мкг/година/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитив повышались в 2 и 4 разы соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении фебуксостату в дозе 80 мг не выявлено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостату и его метаболитив у пациентов с легкой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) и умеренной(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки. Исследования лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводились.

Возраст. После многократного перорального применения фебуксостату не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитив у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. Во время многократного перорального применения фебуксостату Сmax и AUC фебуксостату у женщин были на 24 % и 12 % соответственно выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, откорректированные за массой тела, были похожи для обеих групп, потому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужно.

Клинические характеристики.

Показание.

Для дозирования 80 мг и 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, которые сопровождаются откладыванием кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусив та/або подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Для дозирования 120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, которые поддаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли(СЛП).

Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, его одновременное приложение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется. Притеснение ксантиноксидази может приводить к повышению концентрации обоих лекарственных средств в плазме крови, которая может вызывать токсичную реакцию. Исследование взаимодействия фебуксостату с лекарственными средствами, что метаболизуються ксантиноксидазой, не проводили.

Исследования взаимодействия фебуксостату во время цитотоксической химиотерапии не проводились.

В процессе исследования пациентам с синдромом лизиса опухоли(СЛП) с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственное засиб-ликарский средство и врачебный средство-заболевание не исследовались. Поэтому возможные взаимодействия с любыми цитотоксическими лекарственными средствами, которые совместимо назначаются, исключать нельзя.

Розиглітазон/субстраты CYP2C8.

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В процессе исследования у здоровых добровольцев параллельное приложение 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки и одноразовой дозы розиглитазону 4 мг не влияли на фармакокинетику розиглитазону и его метаболиту N- дезметил розиглитазону, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет CYP2C8 фермент in vivo. Следовательно, при одновременном применении фебуксостату и розиглитазону или других CYP2C8 субстратов коррекция дозы этих лекарственных средств не нужна.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостату при участии здоровых добровольцев для оценки влияния притеснения ксантиноксидази на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидази. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллину в дозе 400 мг не выявлено никаких фармакокинетичних взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Следовательно, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином безоговорочно особенных. Данных относительно дозы фебуксостату 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостату зависит от активности фермента УДФ-глюкуронілтрансферази. Лекарственные средства, которые подавляют процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостату. У здоровых добровольцев после одновременного применения фебуксостату и напроксену по 250 мг 2 разы на сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату(Cmax представляет 28 %, AUC - 41 %, t1/2 - 26 %). В процессе клинических исследований применения напроксену и других НПЗЗ/ингибиторов ЦОГ- 2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно одновременно применять из напроксеном без изменения дозы этих лекарственных средств.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронілтрансферази могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостату. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможное повышение уровня фебуксостату в плазме крови.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин.

Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы лекарственных средств.

Также не нужно изменять дозу фебуксостату при одновременном приложении из гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостату из варфарином не нуждается изменения дозы последнего. Применение фебуксостату(80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) из варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное приложение из фебуксостатом также не влияет на международное нормализованное отношение(МНВ) и активность фактора VІІ.

Дезипрамін/субстраты CYP2D6.

По данным, полученными in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований при участии здоровых добровольцев, которые получали 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамину(субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабой пригничувальну действую фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратах CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном приложении с антацидами, которые содержат магнию гидроксид и алюминию гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостату(приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32 %, однако AUC фебуксостату существенно не изменяется, потому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату сравнительно с группой аллопуринола сообщали об увеличении количеству нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы(Anti - Platelet Trialists' Collaboration(APTC)) (определение конечных точек в группе совместимого анализа антитромбоцитарной терапии APTC, в т. ч. с летальным следствием в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркту миокарда без летального следствия, инсульту без летального следствия) (1,3 в сравнении с 0,3 случаи на 100 пацієнто-років), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы APTC, о которых сообщали в исследованиях, в комбинированных исследованиях фазы ІІІ(исследование APEX, FACT и CONFIRMS) представляла 0,7 сравнительно с 0,6 случаи на 100 пацієнто-років для фебуксостату и аллопуринолу соответственно. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота отмеченных сердечно-сосудистых нарушений, представляла 1,2 и 0,6 случаи на 100 пацієнто-років для фебуксостату и аллопуринолу соответственно. Отличия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявленные заболевания, которые возникли в результате атеросклероза та/або инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития(СЛП)

Пациенты, которые поддаются химиотерапии со стороны гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под надзором кардиолога.

Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность.

В пределах постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего для жизни синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. У нескольких пациентов наблюдались нарушение почечной функции та/або гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, среди которых реакции, которые сопровождаются эозинофилией и системными симптомами(DRESS- синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, также за ними следует наблюдать относительно развития таких реакций. В случае появления серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрому Стівенса-Джонсона, применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку прекращение применения на раннем улучшает прогноз. Если у пациента имели место аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение(нападение) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать нападение подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в плазме крови через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПЗЗ или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики нападений подагры.

В случае развития нападения на фоне применения фебуксостату лечения продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном приложении фебуксостату частота и тяжесть нападений подагры уменьшаются.

Отложение ксантина.

У пациентов с ускоренным образованием уратов(например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Ніхана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантина в моче, которая сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостату при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостату при таком состоянии лекарственное средство не показано таким пациентам.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн.

Если комбинации нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательным образом контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприну для избежания возможных гематологических эффектов.

Пациенты, которые перенесли трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, потому применение им лекарственного средства не показано.

Теофиллин.

Одноразовое одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявило никаких фармакокинетичних взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных относительно дозы фебуксостату 120 мг нет.

Заболевание печенки.

В процессе комбинированной фазы ІІІ клинических исследований 5,0 % пациенты, которые получали фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, потому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели к назначению фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевание щитовидной железы.

В 5,5 % пациентов, которые получали фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ(> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, он не показан.

Лекарственное средство содержит натрий тома, пациентам, которые применяют натрий-контролевану диету следует быть осторожными во время его приложения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на ход беременности и здоровья плода/новорожденного. В процессе исследований на животных не было замечено его прямого или непрямого побочного влияния на ход беременности, развитие эмбриона/плода и ход родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеприведенным применение фебуксостату противопоказано во время беременности.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или проникает фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и обнаруживает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят груддю. Риск попадания лекарственного средства в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеприведенным применение фебуксостату в период кормления груддю противопоказано.

Фертильность.

Исследование фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостату на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостату, потому пациентам, которые применяют фебуксостат, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Подагра.

Рекомендованная доза представляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от употребления еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл(357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостату до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержка ее на уровне менее 6 мг/дл(357 мкмоль/л).

Длительность профилактики нападений подагры представляет не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли(СЛП).

Рекомендованная доза представляет 120 мг 1 раз в сутки. Применяют перорально, независимо от употребления еды. Применение Ефстату следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать по меньшей мере 7 сутки, однако прием лекарственного средства можно продлить до 9 суток в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценки.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не нужна. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Печеночная недостаточность.

Исследования эффективности и безопасности фебуксостату у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводили.

- Подагра. За нарушение функции печенки легкой степени рекомендованная доза представляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства в случае нарушения функции печенки умеренной степени ограничен.

- Синдром лизиса опухоли(СЛП). Пациентам с легкой или средней степенью печеночной недостаточности коррекция дозы в связи с состоянием функции печенки не нужна.

Пациенты пожилого возраста.

Для этой категории пациентов коррекция дозы не нужна.

Пациенты, которые перенесли трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, потому применение лекарственного средства не показано.

Способ применения.

Применяют перорально независимо от приема еды.

Деть.

Применение фебуксостату пациентам в возрасте до 18 лет не показано из-за отсутствия опыта его приложения в педиатрии.

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и пидтримуюча терапия.

Побочные реакции.

Самыми частыми побочными реакциями в клинических исследованиях(4072 пациенты, которые применяли дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострение(нападения) подагры, нарушения функции печенки, пронос, тошнота, головная боль, высыпание и отеки. Эти реакции были у большинства случаев, легкой и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице отмечены побочные реакции, которые возникали после применения фебуксостату пациентами и классифицированы таким образом, : часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте относительно пациентов с подагрой. В каждой группе за частотой развития побочные реакции представленные в порядке уменьшения степени тяжести.

Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах постмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонение результатов функциональных проб печенки от нормы, которые требовали терапии, которые наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у пациентов, которые получали сопутствующую терапию колхицином.

*** Обострения(нападения) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота нападений подагры снижалась со временем.

Описание отдельных побочных реакций.

В пределах постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующим кожным высыпанием с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрованого макулопапулезного высыпания, генерализуемого или ексфолиативного высыпание, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов(печенка и почки, в том числе тубулоинтерстициальний нефрит).

Обострения(нападения) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота нападений подагры снижалась со временем. После применения фебуксостату рекомендуется профилактика острых нападений подагры.

Синдром лизиса опухолей(СЛП)

Резюме профиля безопасности.

В процессе рандомизированного двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE(FLO - 01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол(346 пациенты, которые поддаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22(6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции(в 11(6,4 %) пациентов в каждой группе лечения). Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в процессе исследования FLORENCE любых дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостату пациентам с подагрой не было, за исключением нижеозначенных трех побочных реакций(см. таблицу).

Со стороны сердечной системы:

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гіса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы:

Нечасто: кровотечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере; по 2 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель. ПрАТ "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение заявителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспiльська, 13.

Производитель. Дженефарм СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18 км Мерезонoc Аве, Палліні Аттікі, 15351, Греция.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭФСТАТ

Состав

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, вода очищенная;

пленочное покрытие: поливиниловый спирт(E 1203), титана диоксид(Е 171), макрогол 3350(E 1521), тальк(E 553b), железа оксид желтый(Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, двояковыпуклые, вот бледно-желтого к желтого цвета, с гравировкой "80" или "120" на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов в человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, эго Кі(константа угнетения) in vitro составляет менее 1 нМ. Доказано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Фармакокинетика.

В здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) и площадь под кривой соотношение концентрации ко времени(AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах вот 10 до 120 мг. При дозах вот 120 до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения(t1/2) фебуксостата составлял примерно 5-8 часов.

Всасывание. Фебуксостат быстро(tmax(время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часа) и хороший(84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmax соответственно составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC - на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови(при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо вот приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) для фебуксостата меняется вот 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови(главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы вот 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется вот 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы(УДФ- глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450(CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостата: 3 из них были обнаружены в человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYPА1, CYPА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ- глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через пекут и почками. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочей в неизмененном виде фебуксостата(3 %), ацилглюкуронида действующего вещества(30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов(13 %) и вторых неизвестных метаболитов(3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45 % выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостата(12 %), ацилглюкуронида действующего вещества(1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов(25 %) и вторых неизвестных метаболитов(7 %).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность.

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата в пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза вот 7,5 мкг/час/мл в пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/час/мл в пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и эго метаболитов в пациентов с легкой(класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной(класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследования лекарственного средства в пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и эго метаболитов в пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата в женщин были на 24 % и 12 % соответственно выше, чем у мужчин. Однако максимальная концентрация и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости вот пола не нужно.

Клинические характеристики

Показания

Для дозирования 80 мг и 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артроемая в настоящее время или в анамнезе.

Для дозирования 120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии во взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли(СЛО).

Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Противопоказания

Повешенная чувствительность к активному веществу или к дорогому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, эго одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводит к повышению концентрации обоих лекарственных средств в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с лекарственными средствами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.

Исследования взаимодействия фебуксостата при цитотоксической химиотерапии не проводились.

В ходе исследования пациентам со СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство и лекарственное средство-заболевание не исследовались. Поэтому возможные взаимодействия с любыми цитотоксическими лекарственными средствами, которые совместно назначаются, исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8.

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования в здоровых добровольцев, параллельное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и эго метаболита N- дезметил розиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не угнетает CYP2C8 фермент in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и розиглитазона или вторых CYP2C8 субстратов коррекция дозы этих лекарственных средств не нужна.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся со вторыми ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предупреждений. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостата зависит вот активности фермента УДФ- глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства(НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. В здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата(Cmax составляет 28 %, AUC - 41 %, t1/2 - 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и вторых НПВС/ингибиторов ЦОГ- не 2 сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения дозы этих лекарственных средств.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы УДФ- глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. В пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксотата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы лекарственных средств.

Также не нужно менять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата(80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение(МНО) и активность фактора VІІ.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина(субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается задержание всасывания фебуксостата(примерно на 1 время) и уменьшение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Особенности применения

Сердечно- сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы(Anti - Platelet Trialists Collaboration(APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии APTC, в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно- сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие вот исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы APTC, о которых сообщали в исследованиях, в комбинированных исследованиях фазы ІІІ(исследование APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно- сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами идентифицированного черточка в таких пациентов были выявленные заболевания, возникшие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Профилактика и лечение гиперурикемии в пациентов с риском развития(СЛО)

Пациенты, подвергающиеся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли СЛО, и применяющие фебуксостат, при наличии клинических показан находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность.

В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, о токсическом эпидермальном некролизе и острых анафилактических реакциях/шоке. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. В нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами(DRESS- синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/ аллергии, а также за ними следует наблюдать относительно развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, применение фебуксостата надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если в пациента имели место аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение(приступ) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в плазме крови через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначит НПВС или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов.

В пациентов с ускоренным образованием уратов(например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛО. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостата при таком состоянии лекарственное средство не показано пациентам.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн.

Если комбинации нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна во избежание возможных гематологических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение им лекарственного средства не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без черточка повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени.

В ходе комбинированной фазы ІІІ клинических исследований 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели к назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показан.

Заболевания щитовидной железы.

В 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ(> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью назначат пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы оный не показано.

Лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету, следует соблюдать осторожность при эго применении.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено эго прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата противопоказано при беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает фебуксостат ли в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят грудью. Риск попадания лекарственного средства в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность.

Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости побочных реакций вот дозы. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата, поэтому пациентам, применяющим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со вторыми механизмами к тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы

Дозировка

Подагра.

Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо вот приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл(357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл(357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли(СЛО).

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. Применяют перорально, независимо вот приема пищи. Применение Эфстата следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток: однако прием препарата можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. В пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Печеночная недостаточность.

Исследования эффективности и безопасности фебуксостата в пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводили.

- Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.

- Синдром лизиса опухоли(СЛО). Пациентам с легкой или средней степенью печеночной недостаточности коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.

Пациенты летного возраста.

Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение лекарственного средства не показано.

Способ применения.

Применяют внутрь независимо вот приема пищи.

Дети.

Применение фебуксостата пациентам в возрасте до 18 течение не показано из-за отсутствия опыта эго применения в педиатрии.

Передозировка

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях(4072 пациента, применявших дозу вот 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора в пациентов с подагрой были обострения(приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкой и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеприведенной таблице указаны побочные реакции, которые возникают при применении фебуксостата пациентами и классифицированы следующим образом: часто(вот ≥ 1/100 к <1/10), нечасто(вот ≥ 1/1000 к <1/100) и редко(вот ≥ 1/10000 к <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте относительно пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения в пациентов с подагрой

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени вот нормы, которые требовали терапии, наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще в пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** Обострения(приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявятся такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулезной сыпи, генерализованного или эксфолиативного высыпания, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов(пекут и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения(приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостату рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей(СЛП)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE(FLO - 01), в котором сравнивали фебуксостата и аллопуринол(346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только в 22(6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции(в 11(6,4 %) пациентов в каждой группе лечения). Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в ходе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций(см. таблицу).

Со стороны сердца:

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы:

Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблетки в блистере; по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. ЧАО "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение заявителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Производитель. Дженефарм СА

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности.

18 км Мерезонoc Аве, Паллини Аттика, 15351, Греция.