Етсет®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕТСЕТ®

(ATSAT®)

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатину кальцию эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальцию карбонат, повидон К30, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, Opadry 03F84827 розовый*;

* Opadry 03F84827 розовый: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль, тальк, железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета с надписью "10" или "20" с одной стороны;

таблетки, покрытые оболочкой 40 мг, 80 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, гладки с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа.

Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Етсет® содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктази - ферменту, который определяет скорость превращения 3-гидрокси- 3-метил-глютарил-коензиму A в мевалонат, что является предшественником стерола, в частности холестерину. Триглицериды(ТГ) и холестерин в печенке встраиваются в молекулы липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ), приходят к плазме крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности(ЛПНЩ) образуется из ЛПДНЩ и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ(ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибування ГМК-КоА-редуктази, а впоследствии - биосинтезу холестерина в печенке, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, которая приводит к усилению увлечения и катаболизма ЛПНЩ.

Аторвастатин снижает образование ЛПНЩ и количество частиц ЛПНЩ. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНЩ-рецепторів в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНЩ, которые циркулируют. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина(ХС) ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемичними средствами.

Кроме влияния на липиды плазмы аторвастатин имеет другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, которая уменьшает риск разрыву атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина(30 - 46 %), ХС ЛПНЩ(41 - 61 %), аполипопротеину B(34 - 50 %) и ТГ(14 - 33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВЩ и аполипопротеину А в ходе исследования, в котором изучали дозозалежнисть его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных из инсулинонезалежним сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНЩ и аполипопротеину B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часы. Уровень поглощения и концентрация аторвастатину в плазме крови зависит от дозы аторвастатину. Биодоступность аторвастатину в форме таблеток сравнительно с раствором представляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатину представляет приблизительно 14 %, а системная доступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази - приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность предопределена пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печенку. Прием еды уменьшает скорость и степень поглощения препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC(площадь под кривой "концентрация-время"). Снижение уровня ХС ЛПНЩ не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатину в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром(превышает максимальную концентрацию и уровень AUC приблизительно на 30 %). Невзирая на это, снижение уровня ХС ЛПНЩ не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови представляет > 98 %. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови представляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизуеться, образовывая при этом орто- и парагидроксилевани производные и разные продукты b- окисающего. In vitro орто- и парагидроксилевани метаболити проявляют ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази, эквивалентную действию аторвастатину. Інгібуючий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктази приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитив. Исследование in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатину под воздействием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатину и эритромицину, ингибитора цитохрому Р450 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатину в плазме крови. Исследование in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении аторвастатину и терфенадину, который в основном метаболизуеться системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не изменяется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилеваний метаболит испытывает дальнейшей глюкуронизации.

Выделение

Аторвастатин и его метаболити главным образом выводятся с желчью после печеночной та/або внепеченочной биотрансформации, однако не испытывают желудочно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину у людей представляет приблизительно 14 часы. Інгібуюча активность относительно ГМГ-КоА-редуктази хранится в течение 20-30 часов через присутствие активных метаболитив. После перорального приема менее 2 % аторвастатину определяется в моче.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатину в плазме крови у здоровых пожилых людей(возрастом > 65 годы) выше, чем в младших(приблизительно на 40 % от максимальной концентрации и на 30 % от уровня AUC). Доступные данные свидетельствуют, что эффективность и безопасность у людей пожилого возраста не отличается от таких в общей популяции.

Деть

Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатину у детей оказался подобным клиренсу у взрослого человека при масштабировании аллометрический за массой тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетичний модели аторвастатину с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею(в возрасте от 10 до 17 лет, n =3D 29) в открытом 8-недельном исследовании.

Пол

Концентрация аторвастатину в плазме крови у женщин отличается от такой у мужчин(максимальная концентрация более высока приблизительно на 20 %, а AUC ниже на 10 %). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемичний эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатину в плазме крови и на его гиполипидемичну действую. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.

Гемодиализ

Исследования действия аторвастатину у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии не проводили. Принимая во внимание то, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатину.

Печеночная недостаточность

У больных с алкогольным циррозом печенки концентрация аторвастатину в плазме крови значительно увеличена(максимальная концентрация - приблизительно в 16 разы, значения AUC - в 11 разы).

SLOC1B1 полиморфизм.

У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатину, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолизу.

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Етсет® показан для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта;

-зменшення риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат Етсет® показан для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Етсет® показан для:

-зменшення риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения летального и нелетального инсульта;

-зменшення риску проведения процедур реваскуляризации;

-зменшення риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

-зменшення риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

-Як дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

-Як дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

-Для лечение пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

-Для уменьшение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ), или если такие методы лечения недоступны.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ³ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) и:

- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

- два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

- Заболевание печенки в острой фазе, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

- Беременность.

- Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатину с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению его концентраций в плазме крови(см. детальную информацию, нижеприведенную). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения аторвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазо-лом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови.

Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок.

Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) сравнительно с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного их приложения с препаратом Етсет®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатину не должна превышать 20 мг и применять их след с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатину не должна превышать 40 мг. Также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга за пациентами.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатину превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует избегать одновременного применения аторвастатину и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 1(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения аторвастатину из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместимом приложении с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения").

Рифампіцин или другие индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатину с индукторами цитохрома P450 3A4(например, ефавиренц, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение препарата Етсет® из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(соотношение концентрации аторвастатину : 0,74) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин.

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину. Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину.

Езетиміб. Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолизу. Механизм этого взаимодействия(есть ли она фармакодинамичной или фармакокинетичной, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщали о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатину на весь период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатину и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Етсет®.

Варфарин. Аторвастатин не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естроген-замисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Таблица 1.

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Особенности применения

Влияние на скелетные мышцы.

Зафиксированы редкие случаи рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек могут быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая проявляется болью в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы(ВМН). Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия проявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата Етсет®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования миопатии или подозрения на нее.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибиторов протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Етсет® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальное преимущество и риски, а также тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении дозы препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях целесообразно периодически определять активность КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

Сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом Етсет® следует временно или полностью прекратить для пациентов с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или в случае наличия фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки.

Зафиксировано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки.

После уменьшения дозы аторвастатину, перерыва в применении препарата или прекращении его приложения уровень трансаминаз возвращался к значениям, зафиксированным перед лечением или приблизительно к этим уровням без окончательных явлений. Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Сообщали о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Етсет® лечения необходимо немедленно прекратить. Если другая причина серьезного поражения печенки не установлена, применения статинив не следует возобновлять.

Етсет® следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Етсет ® противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция.

Зафиксировано повышение уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию наднирниковозалозних та/або гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, или влияет препарат на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожными при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев к началу лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, в которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациенты пожилого возраста(свыше 65 лет).

Не наблюдалось ни одного общего отличия в беспечности и эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку пожилой возраст(свыше 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать Етсет® людям пожилого возраста.

Перед началом лечения.

Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, которые способствуют возникновению рабдомиолизу. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях: при почечной недостаточности; гипотиреозе; наличию наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если раньше при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент раньше перенес заболевание печенки та/або употребляет алкоголь; у пациентов пожилого возраста(в возрасте от 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, которые содействуют развитию рабдомиолизу; в случаях возможного увеличения концентрации аторвастатину в плазме крови, например при взаимодействии с лекарственными средствами и в особенных группах пациентов, в том числе генетические субпопуляции(см. раздел "Фармакокинетика").

В подобных ситуациях необходимо тщательным образом взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении начального уровня КФК(больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН) лечения этим препаратом не начинают.

Определение уровня КФК.

Определения уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или в случае наличия любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может привести к неточным результатам. При значительном повышении начального уровня КФК(больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дни, чтобы подтвердить полученные результаты.

Во время лечения.

- Пациенты должны немедленно сообщать врачу обо всех случаях возникновения боли в мышцах, о судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;

- если подобные симптомы возникают во время лечения аторвастатином, необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя(больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН) препарат необходимо отменить;

- при мышечных симптомах тяжелой степени, которые вызывают значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 разы превышает ВМН, лечение необходимо прекратить;

- если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно опять назначить аторвастатин или другой препарат группы статинив, уменьшив его дозу; пациент должен находиться под постоянным надзором врача;

- лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК(больше чем в 10 разы сравнительно с ВМН) или в случае диагностированного рабдомиолизу или подозрения на его возникновение.

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами.

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторы CYP3A4, или транспортными белками(например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир).

При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапривиром или комбинации телапревиру/ритонавиру также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеупомянутыми средствами, следует тщательным образом взвесить пользу и риск одновременного приложения. Если пациенты принимают препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется уменьшить дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или на протяжении 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, в которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу(в том числе летальные) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дни по получении последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда нужно долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Етсет® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным надзором врача.

Интерстициальное заболевание легких.

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель, общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела, лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание легких лечения статинами следует прекратить.

Ограничение применения.

Аторвастатин не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина было повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Если у Вас установленная непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Оценка рисков

Аторвастатин противопоказанный беременным женщинам, поскольку не установленная безопасность его приложения беременным женщинам и нет явной пользы приема липидознижуючих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, Аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием препарата Етсет® следует прекратить, как только установленная беременность(см. раздел "Противопоказания").

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях представляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может наносить вред плода при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные даны из обсервацийних исследований, метаанализов и клинических случаев относительно применения аторвастатину кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных последствий/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом, начиналось к беременности и прекращалось под время И триместру после выявления беременности.

Период кормления груддю

Аторвастатин противопоказанный в период кормления груддю. Отсутствующая информация о влиянии препарата на грудного ребенка или на лактацию. Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко, аторвастатин присутствующий в молоке крыс. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Етсет®, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин проявляет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и работать с механизмами, но рекомендовано соблюдать осторожность при выполнении вышеприведенных действий.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

Рекомендованная начальная доза препарата Етсет® представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Етсет® находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальная и пидтримуючи дозы препарата Етсет® должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата Етсет® следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(возрастом 10 - 17 годы).

Рекомендованная начальная доза препарата Етсет® представляет 10 мг/сутки; обычный диапазон доз представляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата Етсет® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Препарат следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ) или если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия.

Етсет® можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек.

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину. Следовательно, корректировка дозы препарата Етсет® пациентам с нарушениями функции почек ненужное(см. раздел "Особенности применения").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз.

Не следует применять Етсет® пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Етсет® следует ограничить дозой 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Етсет®. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ, нелфинавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С, боцепревир, лечение препаратом Етсет® следует ограничить дозой до 40 мг, также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатину(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатину установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНЩ и уровня аполипопротеину B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

- холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

- холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) и

o в семейном анамнезе имеется семейная холестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

o присутствующие два или больше других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показание для применения аторвастатину подтверждено на основе исследований:

· Плацебо-контролируемое клиническое исследование длительностью 6 месяцы с участием 187 ребята и девушки после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к такому у пациентов, которые получали плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек.

· Трехлетнее открыто неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНЩ < 130 мг/дл(3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатину при снижении холестерина ЛПНЩ, как правило, отвечают показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, невзирая на ограничение плана неконтролируемого исследования.

Необходимая консультация девушек после начала менструаций относительно контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 дети.

Передозировка

Специфического лечения нет; проводить симптоматическую и пидтримуючу терапию. Необходимо провести анализ функций печенки и измерять уровень сывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Побочные реакции

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит, инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические реакции(в том числе анафилактический шок), анафилаксия.

Со стороны обмена веществ : гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, потеря аппетита(анорексия), сахарный диабет.

Со стороны психики: депрессия, нарушение сна, включая бессонницу, ужасные сновидения, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, изменение вкуса(дисгевзия), периферические нейропатии, когнитивные расстройства(например, потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанные с применением статинив, инсульт.

Со стороны органов зрения : затуманивание зрения, нечеткость зрения, расстройства зрения, нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : носовое кровотечение, интерстициальное заболевание легких, боль в горле и гортани(фаринголарингеальний боль).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, отрыжка, диарея, блюет, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в верхней и нижней части живота, боль в желудке, боль в брюшной полости, панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, в том числе летальная.

Со стороны кожи и подкожных тканей : крапивница, кожные высыпания, зуд, аллопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в мышцах(миалгия), боль в суставах(артралгия), боль в конечностях, мышечный спазм, судороги, опухания(отекание) суставов, мышечно-скелетная боль, боль в спине, боль в шее, мышечная усталость, слабость мышц, миопатия, в том числе иммунологически опосредствована некротизирующая миопатия, миозит, повышенная утомляемость мышц, рабдомиолиз, тендопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия, расстройство половой функции, импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : ощущение недомогания, дискомфорт, астения, усталость, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, повышенная температура(пирексия).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение сывороточных трансаминаз, которое не требует прекращение лечения, повышения активности аланин-аминотрансферази, повышение активности креатинфосфокинази крови, изменение функциональных проб печенки, повышения креатинкинази в крови, наличие лейкоцитов в моче, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатину детям

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею(в возрасте от 10 до 17 лет) (n =3D 140, 31 % ‒ женского пола; 92 % ‒ представители европеоидной расы, 1,6 % ‒ представители негроидной расы, 1,6 % ‒ представители монголоидной расы и 4,8 % ‒ представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатину в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки как дополнение до диеты для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНЩ и уровня apoліпопротеїну B был в целом подобным профилю плацебо.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистерах; по 2 или по 4, или по 6 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

за рецептом.

Производитель

ООО "КУСУМ ФАРМ".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябіна, 54.