Етрузил

Инструкция по применению

ЕТРУЗИЛ

(ETRUZILÒ)

Состав

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит летрозолу 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизований, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, гипромелоза, тальк, макрогол 8000, титану диоксид(171), железа оксид желт(172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием "L9OO" с одной стороны и числом "2, 5" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматази.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранения опосредствованного ими стимулювального влиянию являются предпосылкой притеснения роста опухоли. У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно участием фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с небелковой частью гемоглобина ароматази цитохрома P450, который приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня.

При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции из АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не выявлено.

У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулюючего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали за уровнями тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(tmax) представляет 1 час при приеме натощак и 2 часы - при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови(Сmax) представляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с едой), однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой "концентрация-время"(AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно принимать независимо от употребления еды.

Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах представляет около 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает около 1,87 ± 0,47 л/кг.

Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбиноловой соединения. Метаболический клиренс летрозолу представляет 2,1 л/год, что меньше величины печеночного кровотока(около 90 л/год). Было выявлено, что превращение летрозолу в его метаболит осуществляется под воздействием изоферментов 3А4 и 2А6 цитохрому Р450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитив, а также выведения неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, а в калении - 3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, которая оказывается в моче за период до 216 часов(84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозолу), приходилось на глюкуронидни конъюгати карбинолового метаболиту, около 9 % - на два других неидентифицированы метаболити и 6 % - на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет около 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то

значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет слегка нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

У лиц с разным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв) отмечалось, что после одноразового приема летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется.

У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печенки средние величины AUC были на

37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Адъювантная терапия гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период.

Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонопозитивним, HER- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

Гиперчувствительность к летрозолу или к любым вспомогательным веществам препарата. Эндокринный статус пременопаузи, беременность, период кормления груддю. Тяжелая печеночная недостаточность. Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов негативен или неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое родство из CYP3A4, поскольку этот фермент не напитывается при концентрациях, в
150 разы больше, чем концентрации летрозолу, что спостергаються в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данное время клинический опыт применения препарата летрозолу в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу.

Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и таким образом повышать концентрации летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозолу и таким образом снижать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычен), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозолу(2,5 мг) и тамоксифену 20 мг один раз на сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу потом тамоксифену. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под воздействием летрозолу

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия из циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что одновременное применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого врачебного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения летрозолу для лечения пациенток с клиренсом креатинина

< 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить на соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемию в 52,3 % пациентов, которые применяли летрозол, и в 28,6 % пациентов, которые применяли тамоксифен.

По критериям оценки степени тяжести побочных реакций(СТС) сообщалось о гиперхолестеринемию 3-4 степени в 0,4 % пациентов в группе летрозолу и в 0,1 % пациентов в

группе тамоксифену. Кроме того, в адъювантной терапии увеличения ≥1,5 X ВМН общего холестерина(как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов, которые применяли монотерапию и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы(то есть <=3D 1,5 X ВМН) в 151/1843(8,2 %) в группе летрозолу против 57/1840(3,2 %) в группе тамоксифену. Применение гиполипидемичних препаратов было необходимо 25 % пациенты, которые применяли летрозол, и 16 % пациенты, которые применяли тамоксифен.

Нарушение функции печенки

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлд-П'ю) системная экспозиция и время полувыведения летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, который снижает концентрацию естрогенив, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом та/або переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и по завершению лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальний статус.

У пациенток с незъясованим менопаузальним статусом необходимо к началу лечения летрозолом определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) та/або эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины из постменопаузальним эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозолу на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количеству лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые испытали влияние. У двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была незъясованим. Очень редко пациенты выходили из исследования через нарушения лабораторных показателей, которые были или не были связаны с применением препарата.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения летрозолу и тамоксифену, других антагонистов естрогенив или естрогенвмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Етрузил не рекомендуется пациенткам
с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточность или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины в перименопаузальному состоянии или женщины репродуктивного возраста.

Препарат Етрузил следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузним статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Етрузил, невзирая на четкий постменопаузний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность.

На основе опыта применения препарата людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков(сращения губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае его приложения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Летрозол противопоказанный для применения в период беременности.

Кормление груддю.

Неизвестно, или екскретуеться летрозол и его метаболити в грудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя.

Препарат Етрузил противопоказан для применения во время кормления груддю.

Фертильность.

Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирования эстрогена путем ингибування ароматази. У женщин в пременопаузи ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинив(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, который может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Етрузил на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях - сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста.

Рекомендованная доза Етрузилу представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения препаратом Етрузил должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Етрузил следует продолжать, пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Етрузил следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Етрузил и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Деть.

Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения препарата Етрузил детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печенки та/або почек.

Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А и В за шкалой Чайлда-П'ю) или почкам(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв или тяжелым нарушением функции печенки недостаточные. Пациенты с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за Чайлда-П'ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Препарат Етрузил следует принимать перорально независимо от употребления еды, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Деть.

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозолу для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об одиночных случаях передозировки летрозолом.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Етрузил в целом хорошо переносилась во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширена адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые раньше получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном.

Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом естрогенив. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях вспоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потовыделения и утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз та/або переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть предопределены естественными фармакологическими последствиями дефицита естрогенив(например приливы, аллопеция или влагалищное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазия : инфекции сечевидильной системы.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены: боль в опухолевых очагах(1).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; отеки.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Психические нарушения: депрессия; беспокойство(нервное напряжение), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дисентезия(парестезия и гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, цереброваскулярные нарушения; инсульт, запъястковий тоннельный синдром.

Со стороны органов зрения : катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнения зрения, тромбоз сетчатки, отслаивания сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, тахикардия, артериальная гипертензия, тромбофлебит(поверхностных и глубоких сосудов); легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт, стенокардия, сердечная недостаточность; случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение хода стенокардии, стенокардию, которая требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда); горячие приливы.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, диспепсия, запор, диарея; боль в животе, стоматит, сухость в рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: увеличение уровня печеночных ферментов; гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей : повышенная потливость; аллопеция, высыпание(в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподибни и везикулярни); зуд, сухость кожи, крапивница; ангиоедема, анафилактические реакции, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия; миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; артрит; синдром "щелкающего пальца".

Со стороны сечевидильной системы: увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: влагалищные кровотечения, выделения, влагалищная сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения: приливы, повышенная утомляемость; недомогание; повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, ощущения жажды; генерализован отек.

Лабораторные исследования: увеличение массы тела; уменьшение массы тела.

( 1) только при лечении метастатического поражения.

Описание отдельных побочных реакций.

Со стороны сердца: нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы костей или остеопороз

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЕГІС, Венгрия/ EGIS Pharmaceuticals PLC, Hugary.

Сінтон Хіспанія С.Л., Испания/ Synthon Hispania, S.L., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелді, 118-120, Венгрия/

1165, Budapest, Bokenyfoldi ut., 118-120, Hungary.

К/ Кастелло, № 1, Пол. Лесс Салінес, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания/

C/ Castello, nо1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain.