Ербитукс

Инструкция по применению

ЕРБІТУКС

(ERBITUX®)

Состав

действующее вещество: цетуксимаб;

1 мл раствора содержит 5 мг цетуксимабу;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, глицин, полисорбат 80, кислоты лимонной моногидрат, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор, практически свободный от видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Цетуксимаб.

Код АТХ L01X C06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цетуксимаб ‒ это причудливое моноклональное антитело класса IgG1, специфическое действие которого направлено на рецепторы эпидермального фактора роста(EGFR).

EGFR привлечены к сигнальному каскаду, который регулирует жизнеспособность клеток, клеточный цикл, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/метастазирования.

Афинность связывания цетуксимабу из EGFR приблизительно в 5 − 10 разы выше афинности связывания с эндогенными лигандами. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов из EGFR, что приводит к ингибування функционированию рецепторов. Дальше он индуктирует интернализацию EGFR, что может приводить к негативной регуляции EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к EGFR- экспрессующих опухолевых клеток(антитилозалежна клитиноопосередкована цитотоксичнисть, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, которые принадлежат к семейству HER.

Белковый продукт протоонкогену RAS(саркома крыс) есть центральным нисходящим трансдуктором сигналу от EGFR. В опухолях активация RAS при участии EGFR способствует EGFR- опосредствованному росту пролиферации, жизнеспособности и продуцированию проангиогенних факторов.

RAS принадлежит к семейству онкогена, который чаще всего активируется у человека при заболевании на рак. Мутации генов RAS на определенных чувствительных к изменениям екзонах 2, 3 и 4 приводят к существенной активации белков RAS независимо от сигнального каскада EGFR.

Фармакодинамічні эффекты

В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибуе пролиферацию и индуктирует апоптоз опухолевых клеток человека, какие експресують EGFR. In vitro цетуксимаб ингибуе выработки ангиогенных факторов клетками опухолей и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибуе экспрессию ангиогенных факторов клетками опухолей и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирование опухолей.

Иммуногенные свойства

Развитие человеческих антипричудливых антител(НАСА) - это эффект, присущий классу моноклональных причудливых антител. Современные данные относительно развития НАСА ограничены. В целом пригодные для измерения титры НАСА были найдены в 3,4 % пациентов, которые участвовали в исследованиях, причем в исследованиях за основными показаниями частота развития этих антител находилась в пределах от 0 % до 9,6 %. Доныне не было сделано выводу относительно нейтрализующего эффекта НАСА по отношению к действию цетуксимабу. Наличие НАСА не коррелировало с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими побочными реакциями на цетуксимаб.

Колоректальный рак

Для имуногистохимичного выявления экспрессии EGFR в образцах опухолей использовался диагностический тест(EGFR pharmDx). Опухоль считалась EGFR- экспрессующей, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Приблизительно 75 % пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые были обследованы для участия в клинических исследованиях, имели EGFR- экспрессующие опухоли и, таким образом, считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность применения цетуксимабу для лечения пациентов с опухолями, в которых не было выявлено EGFR, не были установлены.

Данные клинических исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не будут получать преимуществ от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимабу с химиотерапией и что добавление цетуксимабу к режиму FOLFOX4 вызывает существенное негативное влияние на период выживания без прогресса заболевания(PFS).

Применение цетуксимабу как монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучалось в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях участвовали в целом 3734 пациенты с метастатическим колоректальным раком, у которых была выявленная экспрессия EGFR и которые имели общий статус ≤ 2 за шкалой ECOG(Восточной объединенной группы из онкологии). Большинство пациентов, которые участвовали в исследованиях, имели общий статус ≤ 1 за шкалой ECOG.

Во всех исследованиях цетуксимаб назначался согласно рекомендациям, приведенным в разделе "Способ применения и дозы".

В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях(EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 и CA225025) статус екзону 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором для лечения цетуксимабом. Статус KRAS был определен для 2072 пациентов. Для результатов исследований EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведен дальнейший ретроспективный анализ, в котором были определены также другие мутации генов RAS(NRAS и KRAS) дополнительно к мутациям екзону 2 гена KRAS. Проведение ретроспективного анализа было невозможно лишь в исследовании EMR 62 202-007.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией

• Исследование EMR 62 202-013 ‒ это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с предварительно не леченым метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимабу, иринотекану и инфузий 5-фторурацилу/фолиновой кислоты(FOLFIRI) с одной химиотерапией. Часть пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, представляла 63 %. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям екзону 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями екзону 2 гена KRAS, а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщенно в таблице 1.

Таблица 1

ДІ ‒ доверительный интервал, FOLFIRI ‒ иринотекан плюс инфузии 5-фторурацилу/фолиновой кислоты, OS ‒ общий период выживания, ORR ‒ объективный коэффициент ответа(пациенты с полным или частичным ответом), PFS ‒ период выживания без прогресса заболевания.

• Исследование EMR 62 202-047 ‒ это рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с предварительно не леченым метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимабу, оксалиплатину и длительных инфузий 5-фторурацилу/фолиновой кислоты(FOLFOX4) с одной химиотерапией. Часть пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, представляла 57 %. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям екзону 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями екзону 2 гена KRAS, а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщенно в таблице 2.

Таблица 2

ДІ ‒ доверительный интервал, FOLFOX4 ‒ оксалиплатин плюс длительные инфузии 5-фторурацилу/фолиновой кислоты, ORR ‒ объективный коэффициент ответа(пациенты с полным или частичным ответом), OS ‒ общий период выживания, PFS − период выживания без прогресса заболевания, "-" ‒ не поддается оценке.

При лечении пациентов с мутациями генов RAS наблюдалось негативное влияние добавления цетуксимабу.

• Исследование FIRE - 3 ‒ это многоцентровое рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с метастатическим колоректальным раком с диким типом екзону 2 гена KRAS. В исследовании сравнивали комбинации иринотекану и инфузий 5-фторурацилу/фолиновой кислоты(FOLFIRI) из цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов RAS была проведена для образцов опухолей с диким типом екзону 2 гена KRAS, полученных в 407 пациентов, что представляло 69 % общей группы(592 пациенты). В этой группе 342 пациенты имели опухоли из RAS дикого типа, тогда как мутации генов RAS были выявлены в 65 пациентов.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщенно в таблице 3.

Таблица 3

ДІ ‒ доверительный интервал, FOLFIRI ‒ иринотекан плюс инфузии 5-фторурацилу/фолиновой кислоты, OS ‒ общий период выживания, ORR ‒ объективный коэффициент ответа(пациенты с полным или частичным ответом), PFS ‒ период выживания без прогресса заболевания.

Плоскоклеточный рак председателя и шеи

Імуногістохімічне определения экспрессии EGFR не проводилось, поскольку больше чем 90 % пациенты с плоскоклеточным раком председателя и шеи имеют EGFR- экспрессующие опухоли.

Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией для лечения локальнопоширеного заболевания

• Исследование EMR 62 202-006 - в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимабу и лучевой терапии с одной лучевой терапией при лечении пациентов из локальнопоширеним плоскоклеточным раком председателя и шеи. Терапия цетуксимабом в дозах, рекомендованных в разделе "Способ применения и дозы", начиналась за одну неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до конца срока лучевой терапии.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщенно в таблице 4.

Таблица 4

ДІ ‒ доверительный интервал, OS ‒ общий период выживания, "+" ‒ верхний предел не был достигнут.

При добавлении цетуксимабу к лучевой терапии более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистичным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего положения Карновського(KPS) и возраста пациента. Для пациентов из KPS ≤ 80 и в возрасте от 65 лет клинических преимуществ при применении этой комбинации не было продемонстрировано.

Применение цетуксимабу в комбинации с химиопроменевой терапией до этого времени достаточно не исследовалось, потому соотношения преимуществ и рисков такого приложения еще не установлено.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией с применением соединений платины при рецидивирующем та/або метастатическом течении заболевания

• Исследование EMR 62 202-002 ‒ это рандомизированное исследование лечения пациентов с рецидивирующим та/або метастатическим плоскоклеточным раком председателя и шеи, которые раньше не проходили курсов химиотерапии. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимабу, цисплатину или карбоплатину и инфузий 5-фторурацилу с одной химиотерапией. Лечение в группе цетуксимабу насчитывало до 6 циклов химиотерапии с применением соединений платины в комбинации из цетуксимабом, после чего к началу прогресса заболевания проводилась пидтримуюча терапия с применением цетуксимабу.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщенно в таблице 5.

Таблица 5

ДІ ‒ доверительный интервал, СТХ ‒ химиотерапия на основе соединений платины, ORR ‒ объективный коэффициент ответа, OS ‒ общий период выживания, PFS ‒ период выживания без прогресса заболевания.

При добавлении цетуксимабу к химиотерапии с применением соединений платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистичным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего положения Карновського(KPS) и возраста пациента. В отличие от периода выживания без прогресса заболевания, у пациентов из KPS ≤ 80 и в возрасте от 65 лет не было продемонстрировано клинических преимуществ для общего периода выживания.

Цетуксимаб как монотерапия рецидивирующего та/або метастатического заболевания в случае неэффективности предыдущей химиотерапии

• Исследование EMR 62 202-016 ‒ это открытое исследование применения цетуксимабу для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком председателя и шеи, в которых предыдущий курс химиотерапии первой линии оказался неэффективным. Исследование проводилось при участии одной группы пациентов в составе 103 лиц.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщенно в таблице 6.

Таблица 6

ДІ ‒ доверительный интервал, DCR ‒ пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным состоянием на протяжении по меньшей мере 6 недели.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства цетуксимабу изучали в клинических исследованиях при его приложении как монотерапии или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией. При внутривенном введении еженедельных инфузий в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела цетуксимабу присущая дозозависимая фармакокинетика.

При введении начальной дозы 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределения цетуксимабу приблизительно эквивалентен сосудистому пространству(2,9 л/м2 с диапазоном от 1,5 до 6,2 л/м2). Среднее значение Сmax(± стандартное отклонение) представляет 185 ± 55 мкг/мл. Средний клиренс на 1 м2 площади поверхности тела представляет 0,022 л/час. При введении рекомендованных доз цетуксимаб имеет длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов.

Сывороточная концентрация цетуксимабу достигает равновесных значений через три недели после начала монотерапии. Средняя максимальная концентрация цетуксимабу представляет 155,8 мкг/мл на 3-й неделе и 151,6 мкг/мл на 8-й неделе лечения, тогда как соответствующая средняя минимальная концентрация представляет 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании комбинированной терапии из иринотеканом средняя минимальная концентрация цетуксимабу представляла соответственно 50 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл на 36-й неделе.

Описано несколько возможных путей метаболизма антител. Ко всем этим путям привлеченные процессы биодеградации антител к меньшим молекулам, то есть низкомолекулярных пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Объединенный анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетични характеристики цетуксимабу не зависят от расы, пола, возраста и состояния почек и печенки пациентов.

Доныне в исследованиях участвовали лишь пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями(сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 разы и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхнего предела нормы).

Пациенты педиатрической группы

В исследовании фазы И, которое проводилось при участии пациентов педиатрической группы(в возрасте от 1 до 18 лет), которые страдали на солидные опухоли, которые трудно поддаются химиотерапии, цетуксимаб назначался в комбинации из иринотеканом. Фармакокінетичні результаты, полученные в этом исследовании, были подобны результатам, полученным у взрослых.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста EGFR :

• у комбинации с химиотерапией на основе иринотекану или длительных инфузий 5-фторура-цилу/фолиновой кислоты и оксалиплатину как первая линия терапии;
• как монотерапия в случае неэффективности предыдущей химиотерапии на основе оксалиплатину или иринотекану, а также при непереносимости иринотекану.

Лечение пациентов с плоскоклеточным раком председателя и шеи :

• в комбинации с лучевой терапией для лечения локальнопоширених форм как первая линия терапии;
• в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины для лечения рецидивирующих та/або метастатических опухолей;
• какие монотерапия рецидивирующих та/або метастатических опухолей в случае неэффективности предыдущей химиотерапии.

Противопоказание

Ербітукс противопоказанный пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб(3 или 4 степень по критериям СТСАЕ(Общие терминологические критерии для побочных реакций, Национальный институт рака США)).

Комбинация Ербітуксу с химиотерапией с применением оксалиплатину противопоказанная пациентам с мутациями или неизвестным статусом генов RAS(см. раздел "Особенности применения").

Перед тем, как начать комбинированную терапию, следует также учесть противопоказание для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Запрещается смешивать Ербітукс с другими лекарственными средствами, за исключением приведенных в разделе "Способ применения и дозы".

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может расти частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, которая может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильна нейтропения, пневмония или сепсис, в сравнении с такой в случае проведения только химиотерапии с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии из фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома(ладонно-подошвенной еритродизестезии), сравнительно с такой при применении лишь фторпиримидинив.

При проведении комбинированной терапии из капецитабином и оксалиплатином(XELOX) может расти частота случаев тяжелой диареи.

В официальном исследовании врачебных взаимодействий было показано, что фармакокинетични характеристики цетуксимабу не изменяются при одновременном введении с разовой дозой иринотекану(350 мг/м2 площади поверхности тела). Аналогично при одновременном введении из цетуксимабом не изменяются фармакокинетични характеристики иринотекану.

Других официальных исследований врачебных взаимодействий цетуксимабу не проводилось.

Особенности применения

Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции

Во время лечения часто могут наблюдаться тяжелые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальным последствиям. В случае развития серьезных инфузионных реакций необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию цетуксимабом и начать неотложное лечение в случае необходимости. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактическими или анафилактоидними по своей природе или связанными с синдромом высвобождения цитокинов(CRS). Симптомы инфузионных реакций могут развиваться во время первой инфузии или через несколько часов по ее завершению, а также во время введения следующих инфузий.

Пациентов следует предупредить о возможности развития отсроченных реакций и о необходимости обращаться к врачу при появлении симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В одиночных случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Анафилактические реакции, например, предопределенные перекрестным взаимодействием предварительно выработанных IgE антител из цетуксимабом, могут развиться уже на протяжении нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазму или крапивнице и могут развиваться невзирая на проведенную премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно растет у пациентов с аллергией на красное мясо или укусы клещей в анамнезе или у пациентов с позитивными результатами определения IgE антител к цетуксимабу(α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить лишь после тщательной оценки преимуществ и рисков применения с рассмотрением альтернативных методов лечения и только под тщательным надзором квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Первую дозу препарата следует вводить медленно, со скоростью не больше 5 мг/минуту, а тщательный мониторинг физического состояния пациента проводить по меньшей мере на протяжении 2 часов после введения инфузии. Если во время первой инфузии на протяжении первых 15 минуты развиваются инфузионные реакции, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку преимуществ и рисков дальнейшего применения препарата, включая анализ того, или могут у пациента появиться IgE антитела перед введением следующей инфузии.

Если инфузионные реакции развиваются во время первой инфузии позже или во время следующих инфузий, дальнейшие действия зависят от степени их тяжести :

- 1-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью под тщательным надзором;

- 2-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью и немедленное лечение симптомов инфузионных реакций;

- 3-я и 4-я степень: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказание к дальнейшему применению цетуксимабу.

Синдром высвобождения цитокинов(CRS) обычно развивается в пределах 1 часа по завершению инфузии и менее часто приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. В целом самые тяжелые формы CRS наблюдаются после введения первой инфузии.

Легкие или умеренные инфузионные реакции являются очень распространенными и проявляются такими симптомами, как лихорадка, озноб, головокружение и одышка; они преимущественно связаны во времени с первой инфузией цетуксимабу. В случае развития легких или умеренных инфузионных реакций можно снизить скорость инфузии. Все дальнейшие инфузии рекомендуется вводить с такой сниженной скоростью.

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским надзором, особенно во время первой инфузии. Особенное внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим положением и существующими сердечно-легочными заболеваниями.

Дыхательные расстройства

При применении Ербітуксу сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких у пациентов, большинство из которых принадлежало к японской популяции. При выявлении интерстициальных заболеваний легких необходимо прекратить применение цетуксимабу и начать соответствующее лечение.

Кожные реакции

Основными побочными реакциями на применение цетуксимабу являются кожные реакции, которые могут приобретать тяжелый ход, особенно при комбинации с химиотерапией. Во время терапии растет риск развития вторичных инфекций(преимущественно бактериального происхождения). Сообщалось о случаях стафилококкового токсичного эпидермального некролиза, некротизирующего фасцииту и сепсису, некоторые из них были летальными(см. раздел "Побочные реакции").

В случае развития кожных реакций, которые являются очень распространенными, может быть нужное прерывание или прекращение лечения. За клиническими протоколами лечения для профилактики кожных реакций предусматривается применение пероральных препаратов тетрациклина(6 − 8 недели) и местное применение 1 % крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли местные препараты кортикостероидов умеренного или сильного действия или пероральные препараты тетрациклина.

В случае развития серьезных кожных реакций(≥ 3 степени за СТСАЕ) или при непереносимости применения цетуксимабу необходимо прервать. Возобновление терапии возможно лишь при снижении тяжести реакции к 2-й степени. Если серьезные кожные реакции развиваются впервые, лечение может быть обновлено без изменения дозирования.

Если серьезные кожные реакции развиваются во второй раз или в третий раз, применение цетуксимабу следует прервать опять. Терапию можно обновить лишь после снижения тяжести реакции к 2-й степени с применением низших доз(200 мг/м2 площади поверхности тела после второго случая и 150 мг/м2 площади поверхности тела после третьего случая).

Если серьезные кожные реакции развиваются в четвертый раз или если во время прерывания лечения их тяжесть не уменьшается к 2-й степени, необходимо окончательно прекратить терапию с применением цетуксимабу.

Электролитный дисбаланс

Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение сывороточных уровней магния, который может приводить к тяжелой гипомагниемии. Гіпомагніємія является оборотной при отмене цетуксимабу. Кроме того, в результате диареи может развиться гипокалиемия. Также может развиться гипокальциемия; в частности, при проведении комбинированной химиотерапии с препаратами платины частота случаев тяжелой формы гипокальциемии может расти.

Определение сывороточного уровня электролитов рекомендуется проводить к началу и периодически во время терапии цетуксимабом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

При применении цетуксимабу в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины у пациентов повышается риск развития тяжелой нейтропении, в результате чего могут развиться инфекционные осложнения, такие как фебрильна нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под тщательным надзором, особенно при наличии кожных поражений, мукозиту или диареи, которые могут содействовать развитию инфекций(см. раздел "Побочные реакции").

Сердечно-сосудистые расстройства

При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака председателя и шеи и колоректального рака наблюдался рост частоты тяжелых и иногда летальных сердечно-сосудистых осложнений и летальных последствий их лечения. В некоторых исследованиях наблюдалась связь таких случаев с возрастом ≥ 65 годы и состоянием больных. При назначении цетуксимабу следует учитывать общее положение и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, а также сопутствующее лечение препаратами с кардиотоксичними свойствами, в частности фторпиримидинами.

Расстройства со стороны органа зрения

Пациенты с признаками и симптомами кератита, такими как обострение или ухудшение воспаления глаз, слезотечение, светочувствительность, затуманивание зрения, боль в глазах та/або покраснение глаз, должны немедленно обратиться к врачу-офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита лечения Ербітуксом следует прервать или прекратить. При диагностировании кератита следует тщательным образом взвесить преимущества и риски дальнейшего лечения.

Ербітукс с осторожностью следует назначать пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой формой сухости глаз в анамнезе. Ношение контактных линз является дополнительным фактором риска развития кератита и язвенного кератита.

Колоректальный рак у пациентов с мутациями генов RAS

Ербітукс не следует применять для лечения пациентов с колоректальным раком, если опухоли имеют мутации или неизвестный статус генов RAS. Результаты клинических исследований свидетельствуют о негативном соотношении преимуществ и рисков применения препарата при наличии у опухолей мутаций генов RAS. В частности, у таких пациентов при добавлении цетуксимабу к режиму FOLFOX4 наблюдалось негативное влияние на период выживания без прогресса заболевания(PFS) и общий период выживания(OS).

О подобных фактах также сообщалось при добавлении цетуксимабу к режиму XELOX в комбинации из бевацизумабом(CAIRO2). Однако, в этом исследовании не было продемонстрировано позитивного влияния на показатели PFS и OS также у пациентов с опухолями из KRAS дикого типа.

Опыт применения цетуксимабу в комбинации с лучевой терапией при лечении колоректального рака ограничен.

Отдельные группы пациентов

Доныне в клинических исследованиях препарата участвовали лишь пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями(сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 разы и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхнего предела нормы).

Применение Ербітуксу не исследовалось у пациентов с одним или несколькими следующими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин < 9 г/дл, количество лейкоцитов < 3000/мм3, абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм3, количество тромбоцитов < 100000/мм3.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Рецепторы эпидермального фактора роста(EGFR) привлечены к процессам развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о том, что цетуксимаб, как и другие IgG1 антитела, пересекает плацентный барьер. Даны, полученные в исследованиях на животных, не выявили никаких доказательств тератогенности цетуксимабу, однако наблюдался рост частоты абортов, который мало дозозависимый характер. Данных относительно применения препарата беременными женщинами или женщинами в период лактации недостаточно.

Поэтому беременным женщинам или женщинам, которые не применяют адекватных средств контрацепции, настойчиво рекомендуется назначать Ербітукс лишь в случае, когда потенциальные преимущества для женщины превышают потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, или выделяется цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить груддю во время лечения Ербітуксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Данных относительно влияния цетуксимабу на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность пациента руководить автомобилем и работать с техникой не проводилось. В случае развития побочных реакций, которые негативно влияют на скорость реакции и способность пациента сконцентрироваться, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и работы с техникой к исчезновению этих реакций.

Способ применения и дозы

Ербітукс можно применять лишь под надзором врача, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во время инфузии и на протяжении по меньшей мере 1 часы по ее завершению пациенты должны находиться под тщательным медицинским надзором с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

По меньшей мере за 1 час перед первой инфузией Ербітуксу пациентам следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Рекомендуется проводить такую премедикацию перед всеми следующими инфузиями.

За всеми показаниями Ербітукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза представляет 400 мг цетуксимабу на 1 м2 площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг цетуксимабу/м2 площади поверхности тела еженедельно.

Колоректальный рак

Для лечения метастатического колоректального рака Ербітукс применяют в комбинации с химиотерапией, а также как монотерапию(см. раздел "Фармакодинамика"). Перед началом применения Ербітуксу необходимо подтвердить дикий статус генов RAS(KRAS и NRAS). Наличие мутаций генов KRAS и NRAS(екзони 2, 3, и 4) следует определять с помощью валидованих методов в квалифицированной лаборатории.

Дозирование и рекомендованные модификации доз сопутствующих химиотерапевтических агентов приведено в инструкциях для применения соответствующих лекарственных средств. Сопутствующие лекарственные средства нельзя вводить раньше, чем через 1 час по завершению инфузии Ербітуксу.

Рекомендуется продолжать лечение Ербітуксом к прогрессу основного заболевания.

Плоскоклеточный рак председателя и шеи

Для лечения локальнопоширеного плоскоклеточного рака председателя и шеи Ербітукс применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию Ербітуксом за неделю до начала лучевой терапии и продолжать ее до конца срока лучевой терапии.

Для лечения рецидивирующего та/або метастатического плоскоклеточного рака председателя и шеи Ербітукс применяют в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины, после чего проводят пидтримуючу монотерапию Ербітуксом к прогрессу основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше, чем через 1 час по завершению инфузии Ербітуксу.

Отдельные группы пациентов

Доныне в клинических исследованиях препарата участвовали лишь пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями.

Применение цетуксимабу у пациентов с предыдущими гематологическими расстройствами не изучалось.

При лечении пациентов пожилого возраста не нужно корректировать дозу препарата, хотя опыт лечения пациентов в возрасте от 75 лет и старше ограничен.

Способ введения

Ербітукс вводят внутривенно с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса. Первую дозу следует вводить медленно со скоростью не больше 5 мг/хв на протяжении 120 мин. Следующие еженедельные инфузии рекомендуется вводить на протяжении 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Инструкции относительно приготовления и введения инфузий

Для внутривенных инфузий Ербітуксу, которые можно вводить с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса, необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которую в конце инфузии следует промыть стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат Ербітукс совместим с:

• полиэтиленовыми, етилвинилацетатними или поливинилхлоридными пакетами;
• полиэтиленовыми, полиуретановыми, етилвинилацетатними, полиолефиновыми термопластичными или поливинилхлоридными инфузионными наборами;
• шприцами полипропилена для шприцевого насоса.

Инфузионный раствор Ербітуксу необходимо готовить в асептических условиях согласно таких инструкций.

• Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы(после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида)

Возьмите пакет для инфузий соответствующего размера со стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объем Ербітуксу. С помощью соответствующего стерильного шприца и пригодной иглы отберите соответствующий объем стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида из пакета для инфузий. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему пригодную иглу. Отберите нужный объем раствора Ербітуксу из флакона и перенесите его в подготовленный пакет для инфузий. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее разведенным раствором Ербітуксу. Для введения используйте инфузионную систему или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше.

• Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы(без предыдущего разведения)

Рассчитайте необходимый объем Ербітуксу. Возьмите соответствующий стерильный шприц(минимальной емкостью 50 мл) и присоедините к нему пригодную иглу. Отберите соответствующий объем раствора Ербітуксу из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее Ербітуксом. Установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше.

• Для введения с помощью шприцевого насоса

Рассчитайте необходимый объем Ербітуксу. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему пригодную иглу. Отберите необходимый объем раствора Ербітуксу из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприцевый насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше, и начинайте инфузию после заполнения линии Ербітуксом или стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. В случае необходимости повторяйте эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитанный объем препарата.

Деть.

Пациенты педиатрической группы не имеют показаний для применения цетуксимабу.

Эффективность цетуксимабу при лечении пациентов педиатрической группы(в возрасте до 18 лет) не изучалась. В исследовании фазы И, что проводилось при участии пациентов педиатрической группы, не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью применения препарата.

Передозировка

Опыт введения разовых доз цетуксимабу свыше 400 мг/м2 площади поверхности тела или еженедельного применения доз свыше 250 мг/м2 площади поверхности тела на сегодня ограничен. В клинических исследованиях введения доз до 700 мг цетуксимабу/м2 площади поверхности тела 1 раз на две недели не влияло на профиль безопасности препарата.

Побочные реакции

Основными побочными реакциями на введение цетуксимабу являются кожные реакции(наблюдаются больше чем в 80 % пациентов), гипомагниемия(наблюдается больше чем в 10 % пациентов) и инфузионные реакции, которые обычно проявляются легкими или умеренными симптомами больше чем в 10 % пациентов, а в тяжелой форме наблюдаются больше чем у 1 % пациента.

Для определения частоты побочных реакций используют такую терминологию: очень распространены(≥ 1/10); распространенные(от ≥ 1/100 к < 1/10); нераспространенные(от ≥ 1/1000 к < 1/100); одиночные(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); редкие(< 1/10000); частота неизвестна(частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Знак сноски(*) указывает на то, что ниже приводится дополнительная информация относительно отмеченных побочных реакций.

Расстройства метаболизма и питания

Очень распространены: гипомагниемия(см. раздел "Особенности применения").

Распространены: дегидратация, в частности вызванная диареей или мукозитом; гипокальциемия(см. раздел "Особенности применения"); анорексия, которая может приводить к уменьшению массы тела.

Расстройства со стороны нервной системы
Распространены: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Расстройства со стороны органа зрения
Распространены: конъюнктивит.

Нераспространены: блефарит, кератит.

Сосудистые расстройства

Нераспространены: тромбоз глубоких вен.

Дыхательные, торакальни и медиастинальные расстройства

Нераспространены: эмболия легочной артерии, интерстициальные заболевания легких.

Желудочно-кишечные расстройства
Распространены: диарея, тошнота, блюет.

Гепатобіліарні расстройства

Очень распространены: повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ, ЛФ).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Очень распространены: кожные реакції*.

Редкие: синдром Стівенса − Джонсона/токсичный эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: суперинфекция кожных уражень*.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень распространены: легкие или умеренные инфузионные реакции(см. раздел "Особенности применения"); мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме. Мукозит может приводить к епистаксису.

Распространены: тяжелые инфузионные реакции, в некоторых случаях ‒ с летальными последствиями(см. раздел "Особенности применения"), слабость.

Дополнительная информация

В целом клинически значимой разницы между побочными реакциями у мужчин и женщин не наблюдалось.

Кожные реакции

Кожные реакции могут развиться больше чем в 80 % пациентов, и преимущественно они представлены угревидным высыпанием та/або, менее часто, зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей(например паронихией). Почти 15 % кожные реакции являются тяжелыми, включая одиночные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развиваются в пределах первых 3 недель терапии. Обычно они проходят без последствий через некоторое время после прекращения лечения, если корректировка дозы проводилась в соответствии с рекомендациями раздела "Особенности применения".

Поражение кожи, вызванные цетуксимабом, могут спровоцировать склонность к развитию суперинфекций(например, вызванных S. aureus), которое может привести к дальнейшим осложнениям, например к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистого воспаления, а также к патологиям, которые потенциально могут иметь летальное следствие ‒ стафилококкового токсичного эпидермального некролиза, некротизирующего фасцииту или сепсису.

Комбинированное лечение

При проведении комбинированной терапии с химиотерапевтическими агентами следует учитывать информацию, приведенную в соответствующих инструкциях для медицинского применения этих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может расти частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, которая может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильна нейтропения, пневмония или сепсис, в сравнении с такой в случае проведения только химиотерапии с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии из фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома(ладонно-подошвенной еритродизестезии), сравнительно с такой при применении лишь фторпиримидинив.

В комбинации с местной лучевой терапией председателя и шеи дополнительно наблюдались побочные эффекты, присущие лучевой терапии(такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в форме лимфоцитопении). В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором участвовали 424 пациенты, тяжелые формы острого лучевого дерматита, мукозит и отсроченные побочные реакции, связанные с проведением лучевой терапии, наблюдались немного чаще при комбинированном применении лучевой терапии из Ербітуксом, чем при проведении только лучевой терапии.

Срок пригодности. 4 годы.

Если раствор приготовлен, как приведено выше, он хранит физико-химическую стабильность на протяжении 48 часов при хранении при температуре 25 °С.

Ербітукс не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после открытия флакона. Если препарат не был использован немедленно после открытия флакона и если открытие флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидованих асептических условиях, ответственность относительно срока и условий хранения несет потребитель(при обычных условиях срок хранения при температуре 2 − 8 °С не должен превышать 24 часов).

Условия хранения.

Хранить при температуре 2 − 8 °С(в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 мл или 100 мл раствора для инфузий в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и запечатанному алюминиевым обжимним кольцом с пластиковой крышкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Мерк КГаА / Merck KGaA

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Франкфуртер Штрассе 250, D - 64293 Дармштадт, Германия / Frankfurter Strasse 250, D - 64293 Darmstadt, Germany.