Епклюза™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕПКЛЮЗА™

(EPCLUSA®)

Состав

действующие вещества: софосбувир, велпатасвир;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувиру и 100 мг велпатасвиру;

вспомогательные вещества: коповидон; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; магнию стеарат; пленочная оболочка: Opadry II Red 85F15797(спирт поливиниловий, титану диоксид(E 171), полиетиленгликоль, тальк, железа оксид красен(E 172), железа оксид желт(E 172)).

Врачебная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета ромбовидной формы с гравировкой "GSI" с одной стороны и "7916" - из другого.

Фармакотерапевтична группа

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С(HCV).

Код АТХ J05A P55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувір - это пангенотипичний ингибитор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вируса гепатита С(HCV), который является существенно важной для репликации вируса. Софосбувір - это проликарский препарат нуклеотида, который поддается внутриклеточному метаболизму к образованию фармакологически активного уридинаналогового трифосфату(GS‑461203), который может включаться в РНК HCV полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS‑461203(активный метаболит софосбувиру) не является ингибитором полимераз ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимерази РНК.

Велпатасвір - это ингибитор HCV, мишенью которого является белок HCV NS5A, существенно важный для репликации РНК и сбора вирионов HCV. Исследование селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что за своим механизмом действие велпатасвиру направлено против NS5A.

Противовирусная активность

Значение концентрации софосбувиру и велпатасвиру с 50%-вою эффективностью(EC50) против полноразмерного или причудливого репликона, который кодирует последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлено в таблице 1. Значение EC50 для софосбувиру и велпатасвиру против клинических изолятов представлено в таблице 2.

Таблица 1. Активность софосбувиру и велпатасвиру против полноразмерного или причудливого лабораторного репликона

Н/Д =3D нет данных

a Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.

b Для тестирования использовался стабильный причудливый репликон 1b, которые несут гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a.

c Даны из разных штаммов полноразмерного репликона NS5A или причудливого репликона NS5A, который несет полноразмерные гены NS5A, которые содержат полиморфизми L31 или M31.

d Даны из причудливого репликона NS5A, который несет аминокислоты NS5A 9‑184.

Таблица 2. Активность софосбувиру и велпатасвиру против переходного репликона, который содержит NS5A или NS5B из клинических изолятов

Н/Д =3D нет данных

Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияло на против‑HCV активность софосбувиру, однако в 13 разы снижала против‑HCV активность велпатасвиру относительно репликона HCV генотипа 1a.

Оценивание софосбувиру в комбинации из велпатасвиром не продемонстрировало ни одного антагонистичного влияния, которое заключалось бы в сокращении уровней РНК HCV в клетках репликона.

Резистентность

В культурах клеток

Был отобранный репликон HCV со сниженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для разных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипах репликона. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагменту S282T в репликоне генотипа 1-6 привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 разы и снижения способности до репликации вируса на 89-99% в сравнении с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфату софосбувиру(GS‑461203) ингибувати рекомбинантную полимеразу NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, что експресуе замещение S282T, была меньшей по сравнению со способностью ингибувати рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, на что указывало 8,5-24-кратное увеличение 50%-вої ингибуючеи концентрации(IC50).

В условиях in vitro были отобранный репликон HCV со сниженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для разных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами отобранными в положениях, ассоциируемых с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциируемыми с резистентностью(ВАР) и отобранными в 2 или больше генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, которые приводят к > 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K - в генотипе 1b, C92T и Y93H/N - в генотипе 2b, Y93H - в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R - в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР поодиночке.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, которые получали препарат Епклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациенты(2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией HCV генотипа 3 на выходном уровни был повторно инфицирован HCV генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. В ни одного из пациентов с инфекцией HCV генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствию вирусологического ответа.

Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на выходном уровни из ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидних ингибиторам(НЕТ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалось во всех 10 пациенты при отсутствии ответа(в 6 появление Y93H состоялось после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B к НИ при отсутствии ответа в 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, которые получали лекарственное средство Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациенты(1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией HCV генотипа 2 или 4 в группе лечения лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствию вирусологического ответа.

В 1 пациента с инфекцией HCV генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа в одного состоялось появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. Еще у одного пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни(< 5%) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G при отсутствии ответа. Данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

В этом исследовании у 2 пациентов, которые получали лечение лекарственным средством Епклюза в течение 12 или 24 недель без рибавирину, состоялось появление изменения NS5B S282T с низким уровнем(< 5%), а также L159F.

Влияние наличия на выходном уровни вариантов, ассоциируемых с резистентностью HCV, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведенные анализы для изучения связи между ВАР NS5A, которые имелись до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3(ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3). Из 1035 пациентов, которые проходили лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациенты были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациенты были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого стойкого вирусологического ответа(СВВ12), ни отсутствия вирусологического ответа; еще 5 пациенты были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус в 380 из 1023(37%) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на выходном уровни. Пациенты с инфекцией HCV генотипа 2, 4 и 6 имели высшее наличие ВАР NS5A(70%, 63% и 52% соответственно) в сравнении с пациентами, инфицированными HCV генотипа 1(23%), генотипу 3(16%) и генотипу 5(18%).

ВАР на выходном уровни не имели значительного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, что коротко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 из ВАР NS5A Y93H на выходном уровни имели меньшую частоту СВВ12, чем пациенты без замены Y93H, после лечения лекарственным средством Епклюза в течение 12 недель, что коротко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL - 3 ВАР Y93H был выявлен на выходном уровни у 9% пациентов, которые получали лечение лекарственным средством Епклюза.

Таблица 3. СВВ12 у пациентов из ВАР NS5A на выходном уровни или без за генотипом HCV(исследование ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3)

Таблица 4. СВВ12 у пациентов из Y93H на исходном уровне и без, предельное значение 1%(популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

ВАР NS5B к НИ S282T не был выявлен на выходном уровни в последовательности NS5B в ни одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута во всех 77 пациенты, в которых на выходном уровни были ВАР NS5B к НЕТ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом(класс B за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота)

Проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, которые имелись до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3(ASTRAL‑4). Из 87 пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин, 85 пациенты были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациенты были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой СВВ12, ни отсутствию вирусологического ответа. Среди пациентов, которые получали лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, у 29%(25 с 85) пациентов на выходном уровни была вирусная инфекция из ВАР NS5A : 29%(19 с 66), 75%(3 с 4), 15%(2 с 13) и 50%(1 с 2) пациентов из HCV генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов из ВАР NS5A или без ВАР NS5A на выходном ровные в группе лечения Епклюза + рибавирин в течение 12 недель для этого исследования показаны в таблице 5.

Таблица 5. СВВ12 у пациентов из ВАР NS5A или без ВАР NS5A на выходном уровни за генотипом HCV(исследование ASTRAL‑4)

У одного пациента с вирусом генотипа 3, в которого имелись на выходном уровни ВАР NS5A и в которого не была достигнута СВВ12, на выходном уровни была замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель на выходном уровни были ВАР NS5B к НЕТ(N142T и L159F), во всех три пациента были достигнуто СВВ12.

Перекрестная резистентность

Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, которые приводят к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвір хранит полную активность против ассоциируемого с резистентностью к софосбувиру замещению S282T в NS5B, тогда как все ассоциируют с резистентностью к велпатасвиру замещению в NS5A полностью чувствительные к софосбувиру. Софосбувір и велпатасвир были полностью активными против замещений, ассоциируемых с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия по отличным механизмам действия, например к ненуклеозидних ингибиторам NS5B и ингибиторов протеазы NS3. Эффективность лекарственного средства Епклюза не оценивали у пациентов, в которых предыдущее лечение по другим схемам, которые включали ингибитор NS5A, не дало ответу.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство из лекарственных средств предоставило отсрочку для выполнения обязательства подать результаты исследований лекарственного средства Епклюза в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C(см. раздел "Способ применения и дозы" для получения информации относительно применения педиатрическим пациентам).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования лекарственного средства Епклюза включали 156 пациентов в возрасте от 65(12% общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, который наблюдался у пациентов возрастом ≥ 65 годы, была такой же, как и у пациентов возрастом < 65 годы во всех группах лечения.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокінетичні свойства софосбувиру, GS‑331007 и велпатасвиру оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема лекарственного средства Епклюза софосбувир быстро абсорбировался, а медианная пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 1 час после приема. Медианная пиковая концентрация в плазме GS‑331007 наблюдалась через 3 часы после приема. Медианная пиковая концентрация велпатасвиру наблюдалась через 3 часы после приема.

На основе анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией HCV среднее значение площади под фармакокинетичной кривой в равновесном состоянии AUC0‑24 для софосбувиру(n =3D 982), GS‑331007(n =3D 1428) и велпатасвиру(n =3D 1425) представляло 1260, 13970 и 2970 нг-год/мл соответственно. Значение Cmax в равновесном состоянии для софосбувиру, GS‑331007 и велпатасвиру представляло 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значение AUC0‑24 и Cmax для софосбувиру и GS‑331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов из HCV. В сравнении со здоровыми добровольцами(n =3D 331), значение AUC0‑24 и Cmax для велпатасвиру были ниже соответственно на 37% и 41% в HCV- инфицированных пациентов.

Влияние приема еды

В сравнении с применением натощак, применение разовой дозы лекарственного средства Епклюза с едой со средним содержимым жира(~600 ккал, 30% жиру) или высоким содержанием жира(~800 ккал, 50% жиру) приводило к повышению на 34% и 21% соответственно значение AUC0‑inf и на 31% и 5% соответственно значение Cmax для велпатасвиру. Среднее или высокое содержимое жира в еде повышало значение AUC0‑inf софосбувиру на 60% и 78% соответственно но существенно не влиял на значение Cmax софосбувиру. Среднее или высокое содержимое жира в еде не изменяло значения AUC0‑inf GS‑331007, но приводил к уменьшению на 25% и 37% соответственно значение Cmax. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой в HCV- инфицированных пациентов, которые получали лекарственное средство Епклюза вместе с едой или без еды. Лекарственное средство Епклюза можно применять независимо от приема еды.

Распределение

Софосбувір приблизительно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1 мкг/мл- 20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]-софосбувиру соотношение [14C]-радиоактивних соединений в крови и плазме представляло приблизительно 0,7.

Велпатасвір на > 99,5% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09 мкг/мл- 1,8 мкг/мл. После разового приема здоровыми добровольцами 100 мг [14C]-велпатасвиру соотношение [14C]-радиоактивних соединений в крови и плазме представляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувір активно метаболизуеться в печенке, образовывая фармакологически активный нуклеозидний аналог трифосфат GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A(CatA) или карбоксилестеразой 1(CES1), и расщепление фосфорамидату нуклеотидзвъязуючим белком 1 с гистидиновими триадами(HINT1) с дальнейшей фосфориляцией путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилювання приводит к образованию нуклеозидного метаболиту GS‑331007, который не поддается эффективному обратному фосфорилированию и которому недостает действия против HCV in vitro. Софосбувір и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После разового приема [14C]-софосбувиру в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось приблизительно > 90% общей системной экспозиции.

Велпатасвір является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После разового приема [14C]-велпатасвиру в дозе 100 мг большинство(> 98%) радиоактивных соединений в плазме приходились на исходный препарат. Метаболітами, определенными в плазме крови человека, были моногидроксильными и деметилевани производные велпатасвиру. Неизменен велпатасвир является основным соединением, которое выделяется с калом.

Выведение

После разового перорального приема [14C]-софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивних соединений представляло больше 92%: приблизительно 80%, 14% и 2,5% выведение с мочой, калом и видихуваним воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувиру, что выводилась с мочой, была в форме GS‑331007(78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувиру. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS‑331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувиру и GS‑331007 после приема лекарственного средства Епклюза представлял 0,5 и 25 часы соответственно.

После разового перорального приема [14C]-велпатасвиру в дозе 100 мг среднее загальне выведение [14C]-радиоактивних соединений представляло 95%: приблизительно 94% и 0,4% выведение с калом и мочой соответственно. Неизменен велпатасвир был основным соединением в составе кала и представлял в среднем 77% принятой дозы; моногидроксилировал велпатасвир представлял 5,9% и деметилеваний велпатасвир представлял 3,0%. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвиру. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвиру после приема лекарственного средства Епклюза представлял приблизительно 15 часы.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвиру растет почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25-150 мг. Значение AUC софосбувиру и GS‑331007 почти пропорциональные дозам в диапазоне доз 200-1200 мг.

Потенциальное взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувиру/велпатасвиру

Софосбувір и велпатасвир являются субстратами препаратов-транспортеров P- гликопротеина и протеина резистентности рака молочной железы(BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Велпатасвір также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвиру изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвір является ингибитором транспортеров P- гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие во врачебном взаимодействии с такими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров : помпы, которая экспортирует желчные кислоты(BSEP), билка-котранспортера натрий-таурохолату(NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов(OCT) 1; почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, протеину, который связывается с множественной врачебной резистентностью, 2(MRP2) или протеину множественной резистентности и выведения токсинов(MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин глюкуронозилтрансферази(UGT) 1A1.

Софосбувір и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P- гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Никаких клинически значимых фармакокинетичних отличий в соответствии с расовой принадлежностью и полом пациента не было выявлено для софосбувиру, GS‑331007 или велпатасвиру.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного векового диапазона(18-82 годы) возраст не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувиру, GS‑331007 или велпатасвиру.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувиру исследовалась у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушением функции почек легкой(eGFR ≥ 50 и < 80 мл/хв/1,73 м2), средней(eGFR ≥ 30 и < 50 мл/хв/1,73 м2) и тяжелой степени(eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью(ТХНН), которая нуждается гемодиализа, после приема одной дозы софосбувиру 400 мг. В сравнении с пациентами с нормальной функцией почек(eGFR > 80 мл/хв/1,73 м2), значения AUC0‑inf софосбувиру было на 61%, 107% и 171% выше при нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени тогда как значение AUC0‑inf GS‑331007 было на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов из ТХНН значения AUC0‑inf софосбувиру было на 28% выше в случае приема софосбувиру за 1 час до гемодиализа и на 60% выше в случае приема через 1 час после гемодиализа. Значение AUC0‑inf GS‑331007 у пациентов из ТХНН, которые принимали софосбувир за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, было по крайней мере в 10 разы и в 20 разы выше соответственно. GS‑331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом исключения приблизительно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приема софосбувиру в дозе 400 мг было выведено 18% принятой дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика велпатасвиру изучалась потом применением разовой дозы 100 мг велпатасвиру у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушением функции почек тяжелой степени(eGFR < 30 мл/хв за формулой Кокрофта-Голта). В сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, значения AUCinf велпатасвиру было на 50% более высоким у субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки

Фармакокинетику софосбувиру изучали после 7-дневного применения софосбувиру в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных HCV, и нарушением функции печенки средней или тяжелой степени(класс B и C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота). В сравнении с пациентами с нормальной функцией печенки, значения AUC0‑24 софосбувиру было на 126% и 143% выше при нарушении функции печенки средней или тяжелой степени тогда как значение AUC0‑24 GS‑331007 было на 18% и 9% выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз(включая декомпенсированный цирроз) не имел клинического влияния на экспозицию софосбувиру и GS‑331007.

Фармакокинетику велпатасвиру изучали потом применением разовой дозы 100 мг велпатасвиру у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушением функции печенки средней или тяжелой степени(класс B и C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота). В сравнении с пациентами с нормальной функцией печенки, общая экспозиция велпатасвиру в плазме(AUCinf) была одинаковой у пациентов с нарушением функции печенки средней или тяжелой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз(включая декомпенсированный цирроз) не имел значительного клинического влияния на экспозицию велпатасвиру(см. раздел "Способ применения и дозы").

Масса тела

Масса тела не имеет клинически значимого влияния на экспозицию софосбувиру или велпатасвиру согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика софосбувиру, GS‑331007 и велпатасвиру у детей не исследовалась(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

Лекарственное средство Епклюза показано для лечения хронической инфекции вируса гепатита C(HCV) у взрослых(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, отмеченных в разделе "Состав".

Применение с активными индукторами P- гликопротеина и CYP

Одновременный прием лекарственных средств, которые являются активными индукторами P- гликопротеина или цитохрома P450(CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), поскольку это может значительно снизить концентрации софосбувиру и велпатасвиру в плазме и привести к потере эффективности лекарственного средства Епклюза(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку препарат Епклюза содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, которые были установлены для этих активных веществ отдельно, возможны в случае применения лекарственного средства Епклюза.

Потенциальное влияние лекарственного средства Епклюза на другие лекарственные средства

Велпатасвір является ингибитором транспортеров лекарственных препаратов : P- гликопротеина, протеину резистентности рака молочной железы(BCRP), транспортного полипептида органических анионов(OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с препаратами, которые являются субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P- гликопротеина(дигоксину), BCRP(розувастатину) и OATP(правастатину) см. в таблице 6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Епклюза

Софосбувір и велпатасвир являются субстратами транспортеров P- гликопротеина и BCRP. Велпатасвір также является субстратом транспортера лекарственных препаратов OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвиру изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, которые являются индукторами P- гликопротеина или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 активного действия(например рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрации софосбувиру или велпатасвиру в плазме, приводя к уменьшению терапевтического эффекта софосбувиру/велпатасвиру. Одновременное применение таких лекарственных средств из Епклюзою противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Лекарственные средства, которые являются индукторами P- гликопротеина или CYP умеренного действия(например окскарбазепин, модафинил или ефавиренз), могут снижать концентрацию софосбувиру или велпатасвиру в плазме, которая приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Епклюза. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством Епклюза не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения"). Одновременное приложение с лекарственными средствами, какие ингибують P- гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувиру или велпатасвиру в плазме. Лекарственные средства, какие ингибують OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвиру в плазме. Клинически значимые взаимодействия медицинских препаратов с лекарственным средством Епклюза, опосредствованные ингибиторами P- гликопротеина, BCRP, OATP, или CYP450, не ожидаются; лекарственное средство Епклюза можно применять одновременно с ингибиторами P- гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, что получают антагонисты витамина К

Поскольку функция печенки может измениться во время лечения Епклюзою, рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения(МНВ) у пациентов.

Взаимодействие препарата Епклюза с другими лекарственными средствами

В таблице 6 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств(где 90% доверительный интервал [ДІ] соотношения среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах "↔", повысился "↑" или снизился "↓" в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных из софосбувиром/велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувиром как отдельными веществами, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувиру/велпатасвиру. Таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 6. Взаимодействие лекарственного средства Епклюза с другими лекарственными средствами.

a Среднее соотношение(90% ДІ) фармакокинетики препаратов, которые применяются одновременно, для исследуемых лекарственных средств отдельно или в комбинации. Нет влияния =3D 1,00.

b Все исследования взаимодействия, проведенные при участии здоровых добровольцев.

c Принимается как Епклюза.

d Пределы отсутствия фармакокинетичной взаимодействия 70-143%.

e Эти лекарственные средства принадлежат к классу, где можно спрогнозировать похожее взаимодействие.

f Предел биоэквивалентности/эквивалентности 80-125%.

g Пределы отсутствия фармакокинетичной взаимодействия 50-200%.

Особенности применения

Лекарственное средство Епклюза не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувиру в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия и параллельно из амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердцебиения, или без них. Механизм действия не установлен.

Сопутствующее применение амиодарону было ограниченным через клинические разработки софосбувиру с противовирусными средствами прямого действия. Возможная потенциальная угроза жизни, потому амиодарон следует применять пациентам, которые получают лекарственное средство Епклюза, только если альтернативные антиаритмичные терапии являются непереносимыми или противопоказанные.

Если существует необходимость сопутствующего применения амиодарону, рекомендуется, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением, после начала приема лекарственного средства Епклюза. Пациенты с высоким риском брадиаритмии должны находиться под постоянным клиническим мониторингом на протяжении 48 часов.

Через длинный период полувыведения амиодарону надлежащее наблюдение необходимо для пациентов, которые прекратили прием амиодарону на протяжении последних нескольких месяцев и начинают прием лекарственного средства Епклюза.

Всех пациентов, которые получают лекарственное средство Епклюза в комбинации из амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердцебиения, или без них, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты, в которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов

Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувиру/велпатасвиру пациентам, в которых лечение с другим ингибитор NS5A не дало результатов, нет. Однако на основе вариантов, связанных с резистентностью(ВАР) NS5A, что обычно наблюдаются у пациентов, в которых терапия с другими ингибиторами NS5A, фармакология in vitro велпатасвиру и результатов лечения софосбувиром/велпатасвиром пациентов, которые раньше не получали ингибиторов NS5A, из ВАР NS5A на выходном уровни, зачисленных в исследование ASTRAL, возможность лечения Епклюзою + рибавирин в течение 24 недель можно рассмотреть для пациентов, в которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов или которые, как считается, принадлежат к группе высокого риска прогресса заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения.

Нарушение функции почек

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза не нужно для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Не исследовалась безопасность лекарственного средства Епклюза пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени(eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2) или ТХНН, что требует гемодиализа. Если препарат Епклюза назначают в комбинации из рибавирином, см. также инструкцию для применения рибавирину пациентам, в которых клиренс креатинина представляет < 50 мл/хв(см. раздел "Фармакокинетика").

Применение с индукторами P- гликопротеина или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, которые являются индукторами P- гликопротеина или CYP среднего действия(например окскарбазепин, модафинил или ефавиренз), могут снижать концентрацию софосбувиру или велпатасвиру в плазме, которая приводит к зниженя терапевтического эффекта лекарственного средства Епклюза. Сопутствующий прием таких лекарственных средств вместе с Епклюзою не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения Вич-инфекции

Лекарственное средство Епклюза продемонстрировало способность увеличивать экспозицию тенофовиру, особенно в случае применения вместе с схемами лечения ВИЧ, которые содержат тенофовиру дизопроксилу фумарат и фармакокинетичний усилитель(ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовиру дизопроксилу фумарата на фоне применения лекарственного средства Епклюза и фармакокинетичного усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом лекарственного средства Епклюза с таблеткой, что в фиксированной дозе содержит комбинацию елвитегравиру / кобицистату / емтрицитабину / тенофовиру дизопроксил фумарата или из тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ(например атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациенты, которые получают лекарственное средство Епклюза одновременно с елвитегравиром / кобицистатом / емтрицитабином / тенофовиром дизопроксилом фумаратом или из тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовиру. Рекомендации относительно наблюдения за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения тенофовиру дизопроксилу фумарата, емтрицитабину / тенофовиру дизопроксилу фумарата или елвитегравиру / кобицистату / емтрицитабину / тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Коінфекція HCV/HBV(вирус гепатита B)

В течение или после лечения противовирусными средствами прямого действия регистрировались случаи реактивации вируса гепатита B(HBV), некоторые из них были летальными. Перед началом лечения для всех пациентов нужно провести скрининг для выявления HBV. Пациенты из коинфекциею HBV/HCV находятся в группе риска реактивации HBV, и потому они должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с текущими клиническими наставлениями.

Цирроз класса C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза пациентам с циррозом класса C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота не оценивали(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Пациенты с трансплантированной печенкой

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза при лечении инфекции HCV у пациентов с трансплантированной печенкой не оценивали. Лечение лекарственным средством Епклюза согласно рекомендованному дозированию(см. раздел "Способ применения и дозы") нужно осуществлять на основе оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Информации относительно применения софосбувиру, велпатасвиру или лекарственного средства Епклюза беременными женщинами нет или они ограничены(менее 300 случаев беременности).

Софосбувір

Исследования на животных не указывали на прямые или непрямые токсичные влияния на репродуктивную систему.

Было невозможно полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувиру у крыс в сравнении с экспозицией у людей при применении в рекомендованной клинической дозе.

Велпатасвір

Исследования на животных не выявили токсичного влияния на репродуктивную систему.

В порядке меры пресечения, применение лекарственного средства Епклюза не рекомендуется в течение беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или софосбувир, метаболити софосбувиру или велпатасвир выводятся вместе с грудным молоком человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали выведение велпатасвиру и метаболитив софосбувиру в грудное молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Епклюза не следует применять женщинам, которые кормят груддю.

Репродуктивная функция

Даны относительно влияния лекарственного средства Епклюза на репродуктивную функцию людей недоступные. Исследования на животных не указывают на вредное влияние софосбувиру и велпатасвиру на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяют одновременно с лекарственным средством Епклюза, подробные рекомендации относительно беременности, контрацепции и кормления груддю см. в инструкции для медицинского применения рибавирину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Епклюза не влияет или оказывает незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Епклюза должно начинаться и контролироваться врачом, который имеет опыт лечения пациентов с инфекцией HCV.

Дозирование

Рекомендованная доза лекарственного средства Епклюза представляет одну таблетку, которая принимают перорально один раз на сутки с едой или без еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Таблица 7. Рекомендованное лечение и его длительность для всех генотипов HCV

a Включает пациентов из коинфекциею вируса иммунодефицита человека(ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим HCV после трансплантации печенки(см. раздел "Особенности применения").

В случае применения в комбинации из рибавирином см. также инструкцию для медицинского применения рибавирину.

Нижеприведены дозы рекомендуются, если рибавирин делится на две дозы на сутки и принимается вместе с едой.

Таблица 8. Рекомендации относительно доз рибавирину в случае применения из Епклюзою пациентам с декомпенсированным циррозом

Рекомендованная доза рибавирину для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом(к или после трансплантации) представляет 1000/1200 мг(1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг).

Относительно модификаций доз рибавирину см. инструкцию для медицинского применения рибавирину.

В случае блюет на протяжении 3 часов после приема лекарственного средства пациентам следует принять дополнительную таблетку лекарственного средства Епклюза. Если блюет состоится больше чем через 3 часы после приема лекарственного средства, прием дополнительной дозы лекарственного средства Епклюза не нужен(см. раздел "Фармакодинамика").

Если доза лекарственного средства Епклюза была пропущена и со времени обычного приема прошло не больше 18 часов, пациентам следует предоставить инструкции как можно быстрее принять таблетку, а потом принять следующую дозу в обычное время. Если прошло больше 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства Епклюза в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу лекарственного средства Епклюза.

Пациенты, в которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов

Можно рассмотреть лечение Епклюза + рибавирин в течение 24 недель(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не нужна для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Не оценивали безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени(расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/хв/1,73 м2) или ТХНН, что требует гемодиализа(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не нужна для пациентов с нарушением функции печенки легкой, средней и тяжелой степени(класс A, B или C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота) (см. раздел "Фармакокинетика"). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза оценивали при участии пациентов с циррозом класса B за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота, но не пациентов с циррозом класса C(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Способ применения

Для перорального приложения.

Пациентам следует глотать таблетку целой, применяя вместе с едой или без еды(см. раздел "Фармакокинетика"). Через горький вкус рекомендуется не разжевывать и не розкришувати покрытую пленочной оболочкой таблетку.

Деть

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

Наибольшая задокументированная доза софосбувиру и велпатасвиру представляла разовую дозу 1200 мг и разовая доза 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось с такими уровнями дозы, а нежелательные явления были подобными за частотой случаев и степенью тяжести к зарегистрированным в группах плацебо. Эффекты в случае больших доз/экспозиций неизвестны.

Специальный антидот на случай передозировки лекарственным средством Епклюза отсутствует. В случае передозировки пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих пидтримуючих мероприятий, которые включают мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно устранять подавляющий циркулирующий метаболит софосбувиру, GS‑331007, с коэффициентом исключения 53%. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велпатасвиру, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности

Оценка безопасности лекарственного средства Епклюза основывается на объединенных данных клинического исследования фазы 3 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6(с компенсированным циррозом или без), включая 1035 пациентов, которые получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель.

Часть пациентов, которые окончательно прекратили лечение через нежелательные явления, представляла 0,2%, а часть пациентов, в которых наблюдались любые серьезные нежелательные явления, представляла 3,2% из пациентов, которые получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомительность и тошнота были самыми частыми(частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне лечения лекарственным средством Епклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с похожей частотой у пациентов, которые получали плацебо, и у пациентов, которые получали лекарственное средство Епклюза.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печенки

Профиль безопасности лекарственного средства Епклюза оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель(n =3D 90), препарат Епклюза + рибавирин в течение 12 недель(n =3D 87) или лекарственное средство Епклюза в течение 24 недель(n =3D 90). Такие нежелательные явления, которые наблюдались, отвечали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печенки или известному профилю токсичности рибавирину у пациентов, которые получают лекарственное средство Епклюза в комбинации из рибавирином.

Из 87 пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина к меньше чем 10 г/дл и 8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось в 23% и 7% пациентов соответственно. Через нежелательные явления лечения рибавирином пришлось прекратить у 15% пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи брадикардии тяжелой степени и блокады сердца наблюдались при применении софосбувиру в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия, при сопутствующем приложении из амиодароном та/або другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердцебиения(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о вероятных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность постоянно контролировать соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых вероятных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок хранения

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности(HDPE) с крышкой полипропилена(PP), оснащенной полной резьбой и защитой от детей, запечатанной алюминиевой фольгой методом индукционной запайки. Каждый флакон содержит 28 покрытых пленочной оболочкой таблеток из полиефирним упаковочным материалом.

По 28 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в 1 флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и адрес места внедрения его деятельности

ИДА Бізнес и Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.