Генвоя®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕНВОЯ®

(GENVOYA®)

Состав

действующие вещества: елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин, тенофовиру алафенамид.

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит: 150 мг елвитегравиру, количество кобицистату на кремнию диоксиде, эквивалентную 150 мг кобицистату, 200 мг емтрицитабину и количество тенофовиру алафенамиду фумарата, эквивалентную 10 мг тенофовиру алафенамиду;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки : лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремнию диоксид; натрию лаурилсульфат; магнию стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль, тальк, индигокармину алюминиевый лак(E 132), железа оксид желт(E 172).

Врачебная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, в форме капсулы, с гравировкой "GSI" с одной стороны и "510" - из другого.

Фармакотерапевтична группа

Противовирусные препараты для системного приложения; противовирусные препараты для лечения ВИЧ‑инфекций, в том числе в комбинациях.

Код АТХ J05A R18.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Елвітегравір - ингибитор перенесения цепи интегразой ВІЛ- 1. Интеграза является кодируемым ферментом ВІЛ- 1, необходимым для репликации вируса. Інгібування интегразы предупреждает интеграцию ДНК ВІЛ- 1 с геномной ДНК хозяина, блокируя образование провирусу ВІЛ- 1 и распространение вирусной инфекции.

Кобіцистат является выборочным необоротным ингибитором ферментов цитохрома P450(CYP) подсемейства CYP3A. Притеснение опосредствованного CYP3A метаболизма кобицистатом повышает системное действие субстратов CYP3A, таких как елвитегравир, при этом биодоступность ограничивается, а период полувыведения сокращается за счет метаболизма, зависимого от CYP3A.

Емтрицитабін является нуклеозидним ингибитором обратной транскриптази и нуклеозидним аналогом 2-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюеться клеточными ферментами, в результате чего образуется трифосфат емтрицитабину. Трифосфат емтрицитабину подавляет репликацию ВИЧ через проникновение в вирусную ДНК путем обратной транскриптази ВИЧ, который приводит к обрыву ДНК-цепи. Емтрицитабін имеет действие на ВИЧ‑1, ВИЧ‑2 и вирус гепатита В.

Тенофовіру алафенамид является ингибитором нуклеотида обратной транскриптази и фосфоноамидатной неактивной формой тенофовиру(аналог 2‑дезоксиаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенамид может проникать в клетки, а за счет повышенной стабильности в плазме и внутриклеточной активации через гидролиз с помощью катепсина А тенофовиру алафенамид является эффективнее, чем тенофовиру дизопроксил, что связано с концентрацией тенофовиру в мононуклеарных клетках периферийной крови(в том числе лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах. Внутриклеточный тенофовир дальше фосфорилюеться, превращаясь в фармакологически активный метаболит - дифосфат тенофовиру. Дифосфат тенофовиру подавляет репликацию ВИЧ через проникновение в вирусную ДНК путем обратной транскриптази ВИЧ, который приводит к обрыву ДНК‑цепи. Тенофовір имеет действие на ВИЧ‑1, ВИЧ‑2 и вирус гепатита В.

Противовирусное действие in vitro.

Елвітегравір, емтрицитабин и тенофовиру алафенамид продемонстрировали синергичную противовирусную активность в клеточных культурах. Общее противовирусное действие елвитегравиру, емтрицитабину и тенофовиру алафенамиду хранилась во время исследований в присутствии кобицистату.

Противовирусная активность елвитегравиру относительно лабораторных и клинических штаммов ВИЧ‑1 оценивалась на лимфобластоидних клетках, моноцитах/макрофагах, а также на лимфоцитах периферийной крови, а значения эффективной концентрации для притеснения 50% вирусов(EC50) варьировались в диапазоне от 0,02 до 1,7 нмоль. Елвітегравір показал противовирусную активность в клеточной культуре относительно ВИЧ‑1 из монофилетических групп A, B, C, D, E, F, G и O(значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,1 до 1,3 нмоль), а также относительно ВИЧ‑2(значение EC50 представляло 0,53 нмоль).

Кобіцистат не имел заметной противовирусной активности относительно ВИЧ‑1 и не антагонизував противовирусный эффект елвитегравиру, емтрицитабину или тенофовиру.

Противовирусная активность емтрицитабину относительно лабораторных и клинических штаммов ВИЧ‑1 оценивалась на линиях лимфобластоидних клеток, клеточной линии MAGI CCR5, а также на мононуклеарных клетках периферийной крови. Значения EC50 емтрицитабину варьировались в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Емтрицитабін показал противовирусную активность в клеточной культуре относительно ВИЧ‑1 из монофилетических групп A, B, C, D, E, F и G(значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также продемонстрировал штам-специфичну активность относительно ВІЛ- 2(значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовиру алафенамиду относительно лабораторных и клинических штаммов ВИЧ‑1 подтипа В оценивалась на линиях лимфобластоидних клеток, мононуклеарных клетках периферийной крови, первичных моноцитах/макрофагах, а также на лимфоцитах CD4+‑T. Значение EC50 тенофовиру алафенамиду варьировались в диапазоне от 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовіру алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре относительно ВИЧ‑1 всех монофилетических групп(M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G(значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,10 до 12,0 нмоль), а также продемонстрировал штам-специфичну активность относительно ВИЧ‑2(значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентность.

In vitro.

Сниженная чувствительность к елвитегравиру чаще всего связана с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Кроме того, в выборке клеточных культур наблюдались такие дополнительные мутации интегразы, как H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. Штаммы ВИЧ‑1 с резистентными к ралтегравиру замещениями T66A/K, Q148H/K и N155H продемонстрировали перекрестную резистентность к елвитегравиру.

Поскольку кобицистат не имеет противовирусной активности, продемонстрировать резистентность к нему in vitro невозможно.

Сниженная чувствительность к емтрицитабину связана с мутациями M184V/I в обратный транскриптази ВИЧ‑1.

Штаммы ВИЧ‑1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру алафенамиду обнаруживают мутацию K65R в обратный транскриптази ВИЧ‑1; кроме того, в обратный транскриптази ВИЧ‑1 временно наблюдалась мутация K70E. Штаммы ВИЧ‑1 с мутацией K65R имеют существенно сниженную чувствительность к абакавиру, емтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Применение пациентам, которые не получали предыдущего лечения.

В рамках объединенного анализа проводилось генотипування на штаммах ВИЧ‑1, выделенных из плазмы крови пациентов, которые не проходили антиретровирусную терапию, которые получали препарат Генвоя в ходе исследований третьей фазы GS‑US‑292‑0104 и GS‑US‑292‑0111 и в которых был зафиксирован показатель РНК ВИЧ‑1 ≥ 400 копии/мл на момент подтверждения вирусологической неэффективности лечения, на 144 недели или в момент досрочного прекращения приема препарата. До 144 недели развитие одной или нескольких первичных мутаций, связанных с резистентностью к елвитегравиру, емтрицитабину или тенофовиру алафенамиду, наблюдалось в полученных в 12 из 22 пациентов штаммах ВІЛ- 1, для которых имелись данные относительно генотипов на основе парного сравнения в начале исследования, и в штаммах, которые показали отсутствие эффекту лечения препаратом Генвоя(получены в 12 из 866 пациентов [1,4%]), что сравнивались с 12 из 20 штаммов, выделенных в момент констатации отсутствия эффекта лечения, у пациентов с данными генотипов, которые подлежат оцениванию и проходили терапию елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом(12 из 867 пациентов [1,4%]). В штаммах ВИЧ‑1, полученных от 12 пациентов, которые проходили лечение препаратом Генвоя и в которых развилась резистентность, возникли мутации обратной транскриптази M184V/I(n =3D 11) и K65R/N(n =3D 2), а также мутации интегразы T66T/A/I/V(n =3D 2), E92Q(n =3D 4), Q148Q/R(n =3D 1) и N155H(n =3D 2). В штаммах ВИЧ‑1 от 12 пациентов, которые проходили терапию елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом и в которых развилась резистентность, возникли мутации обратной транскриптази M184V/I(n =3D 9), K65R/N(n =3D 4) и L210W(n =3D 1), а также мутации интегразы E92Q/V(n =3D 4), Q148R(n =3D 2) и N155H/S(n =3D 3). В большинстве штаммов ВИЧ‑1 от пациентов из обеих лечебных групп, в которых развились мутации резистентности к елвитегравиру, также развились мутации резистентности одновременно к емтрицитабину и елвитегравиру.

В рамках фенотипического анализа пациентов из выборки, которая подлежала окончательному анализу на резистентность, было установлено, что 7 из 22 пациентов(32%) группы, которая проходила лечение препаратом Генвоя, имели штаммы ВИЧ‑1 со сниженной чувствительностью к елвитегравиру по сравнению со штаммами ВИЧ‑1 от 7 из 20 пациентов(35%) группы, которая проходила терапию елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом, а штаммы ВИЧ‑1 от 8 пациентов(36%) группы, которая проходила лечение препаратом Генвоя, имели сниженную чувствительность к емтрицитабину по сравнению со штаммами ВІЛ- 1 от 7 пациентов(35%) группы, которая проходила терапию елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом. В 1 пациента группы, которая проходила лечение препаратом Генвоя(1 с 22 [4,5%]), и 2 пациенты группы, которая проходила терапию елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом(2 с 20 [10%]), были выявлены сниженную чувствительность к тенофовиру.

Применение пациентам с недостаточным вирусологическим ответом.

В ходе клинического исследования при участии пациентов с недостаточным вирусологическим ответом, которые были переведены из курса лечения емтрицитабином/тенофовиру дизопроксилу фумаратом и третьим агентом(GS‑US‑292‑0109, n =3D 959), были выявлены 3 пациенты с резистентностью ВИЧ‑1 к препарату Генвоя(M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) до 96-й недели.

Применение пациентам с сопутствующей инфекцией ВІЛ- 1 и ВГВ

В клиническом исследовании при участии лиц с вирусологической супрессией ВИЧ и сопутствующим хроническим гепатитом В, которые получали препарат Генвоя в течение 48 недель(GS - US - 292-1249, n =3D 2), двое участников были отобраны для анализа резистентности. У этих пациентов из ВІЛ- 1 или ВГВ не было выявлено аминокислотных замен, связанных с резистентностью к любому компоненту препарата Генвоя.

Перекрестная резистентность в инфицированных ВИЧ‑1 пациента, который не получал предыдущего лечения или имеют недостаточный вирусологический ответ.

Стойкие к елвитегравиру вирусы демонстрируют разную степень перекрестной резистентности к ралтегравиру - ингибитора перенесение цепи интегразой, в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, которые обнаруживают мутации T66I/A, хранят чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернив продемонстрировали сниженную чувствительность к ралтегравиру. Вирусы, которые обнаруживают мутации резистентности к елвитегравиру или ралтегравиру, хранят чувствительность к долутегравиру.

Стойкие к емтрицитабину вирусы с замещением M184V/I имели перекрестную резистентность к ламивудину, однако оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и K70E приводили к сниженной чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, емтрицитабину и тенофовиру, однако хранили чувствительность к зидовудину.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального приема во время еды у пациентов, инфицированных ВИЧ‑1, пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часы - для елвитегравиру, 3 часы -для кобицистату, 3 часы - для емтрицитабину и 1 час - для тенофовиру алафенамиду. Значение средней максимальной концентрации в состоянии равновесия Cmax, площади под фармакокинетичной кривой AUCtau и окончательной концентрации Ctrough [среднее значение ± SD(среднеквадратичное отклонение)] елвитегравиру у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, представляли соответственно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг-г/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл, что обеспечивало коэффициент ингибування на уровне ~ 10(отношение Ctrough к IC95, откорректированного с учетом связывания с белками, для "дикого типа" вируса ВИЧ‑1, что не поддается культивированию). Соответствующие значения средней максимальной концентрации в состоянии равновесия Cmax, площади под фармакокинетичной кривой AUCtau и окончательной концентрации Ctrough [среднее значение ± SD(среднеквадратичное отклонение)] кобицистату представляли 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг-г/мл и 0,05 ± 0,13 мкг/мл; емтрицитабину - 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг-г/мл и 0,14 ± 0,25 мкг/мл. Значение средней максимальной концентрации в состоянии равновесия Cmax и площади под фармакокинетичной кривой AUCtau тенофовиру алафенамиду представляли соответственно 0,16 ± 0,08 мкг/мл и 0,21 ± 0,15 мкг-г/мл.

Значения Cmax и AUC елвитегравиру повысились на 22% и 36% - в случае приема с низкокалорийной едой и на 56% и 91% - с едой с высоким содержанием жира, по сравнению с приемом натощак. Действие кобицистату не изменялось в случае приема низкокалорийной еды, и хотя в случае приема с едой с высоким содержанием жира отмечалось умеренное снижение значений Cmax и AUC на 24% и 18% соответственно, это не влияло на способность кобицистату усиливать фармакологические свойства елвитегравиру. Действие емтрицитабину не изменялось в случае приема низкокалорийной еды или еды с высоким содержанием жира. В сравнении с приемом натощак, прием препарата Генвоя с низкокалорийной едой(~ 400 ккал, 20% жиру) или едой с высоким содержанием жира(~ 800 ккал, 50% жиру) не влиял в целом на экспозицию тенофовиру алафенамиду в клинически значимой мере(значение AUC было приблизительно на 15% и 18% выше в случае приема с низкокалорийной едой или едой с высоким содержанием жира соответственно, сравнительно с приемом натощак).

Распределение.

Елвітегравір на 98-99% связывается с белками плазмы крови человека, и такое связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Коэффициент отношения средней концентрации препарата в плазме крови к средней концентрации препарата в крови представлял 1,37.

Кобіцистат на 97-98% связывается с белками плазмы крови человека, а коэффициент отношения средней концентрации препарата в плазме крови к средней концентрации препарата в крови представлял 2.

Связывание емтрицитабину с белками плазмы крови человека in vitro было зафиксировано на уровне < 4% и не зависело от концентрации препарата в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При максимальной концентрации в плазме крови коэффициент отношения средней концентрации препарата в плазме крови к средней концентрации препарата в крови представлял ~ 1,0, а коэффициент отношения средней концентрации препарата в сперме к средней концентрации препарата в плазме крови представлял ~ 4,0.

Связывание тенофовиру с белками плазмы крови человека in vitro было зафиксировано на уровне < 0,7% и не зависело от концентрации препарата в диапазоне от 0,0125 мкг/мл. Связывание тенофовиру алафенамиду с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, отобранных в ходе клинических исследований, было зафиксировано приблизительно на уровне 80%.

Биотрансформация.

Елвітегравір сначала проходит процесс окислительного метаболизма при участии CYP3A, а потом поддается глюкуронизации при участии ферментов UGT1A1/3. После перорального приема усиленного [14C]‑елвитегравиру доминирующим препаратом в плазме крови был елвитегравир, что обеспечивал ~ 94% циркулирующей радиоактивности. Метаболіти ароматической и алифатической гидроксиляции или глюкуронизации присутствующие в незначительном количестве, которое дает значительно низшую противовирусную активность относительно ВИЧ‑1 и не способствует противовирусной активности елвитегравиру в целом.

Кобіцистат метаболизуеться путем опосредствованного окисления при участии CYP3A(основное) и CYP2D6(вспомогательное) и не поддается глюкуронизации. После перорального приема [14C]-кобицистату 99% циркулирующей радиоактивности в плазме крови обеспечивались, как и раньше, за счет кобицистату.

Результаты исследований in vitro указывают на то, что емтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После перорального приема [14C]-емтрицитабину полное выведение дозы этого препарата происходило с мочой(~ 86%) и калом(~ 14%). 13% дозы выводилось с мочой в виде трех гипотетических метаболитив. Биотрансформация емтрицитабину предусматривает окисление тиольной группы, которая приводит к образованию диастереоизомеров 3-сульфоксиду(~ 9% дозы), а также конъюгацию с глюкуроновой кислотой, которая приводит к образованию 2‑O- глюкурониду(~ 4% дозы). Других метаболитив, что могли быть идентифицированы, не выявлено.

Метаболизм является основным путем выведения тенофовиру алафенамиду из организма человека --> 80% пероральной дозы. Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что тенофовиру алафенамид метаболизуеться к тенофовиру(основной метаболит) при участии катепсина A в мононуклеарных клетках периферийной крови(в том числе лимфоцитах и других клетках‑мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также при участии карбоксилестерази- 1 в гепатоцитах. В условиях in vivo тенофовиру алафенамид гидролизует в середине клеток, что приводит к образованию тенофовиру(основного метаболиту), какой фосфорилюеться, превращаясь в активный метаболит -- дифосфат тенофовиру. В рамках клинических исследований при участии людей пероральная доза тенофовиру алафенамиду 10 мг в составе препарата Генвоя обусловила больше чем 4-кратную концентрацию дифосфата тенофовиру в мононуклеарных клетках периферийной крови и больше чем на 90% низшую концентрацию тенофовиру в плазме крови по сравнению с пероральной дозой 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в форме фумарата) в составе терапии елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

В условиях in vitro тенофовир алафенамид не метаболизуеться при участии CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовіру алафенамид минимально метаболизуеться при участии CYP3A4. После приема вместе с умеренным модельным препаратом ефавирензом -индуктором CYP3A -- действие тенофовиру алафенамиду существенно не изменялась. После приема тенофовиру алафенамиду радиоактивность в плазме крови, обусловленная [14C], показала профиль зависимости от времени, согласно какому тенофовиру алафенамид был наиболее представленным препаратом в течение первых нескольких часов, а мочевая кислота - остальное время.

Выведение.

После перорального приема [14C]-елвитегравиру/ритонавиру 94,8% дозы выводилось с калом, который согласуется с гепатобилиарной экскрецией елвитегравиру; 6,7% введенной дозы выводилось с мочой. Средняя длительность конечного периода полувыведения елвитегравиру из плазмы крови после введения дозы в рамках терапии елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом представляет приблизительно 12,9 часы.

После перорального приема [14C]‑кобицистату 86% и 8,2% дозы выводились с калом и мочой соответственно. Средняя длительность конечного периода полувыведения кобицистату из плазмы крови после введения дозы в рамках терапии елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом представляет приблизительно 3,5 часы, а связано с этим действие кобицистату обеспечивает окончательную концентрацию елвитегравиру Ctrough приблизительно в 10 разы больше чем в IC95, откорректированного с учетом связывания с белками, для "дикого типа" вируса ВИЧ‑1, что не поддается культивированию.

Экскреция емтрицитабину осуществляется преимущественно почками с полным выведением дозы с мочой(приблизительно 86%) и калом(приблизительно 14%). 13% дозы емтрицитабину выводились с мочой в виде трех метаболитив. Системный клиренс емтрицитабину в среднем представлял 307 мл/мин. После перорального приема период полувыведения емтрицитабину длится приблизительно 10 часы.

Почечная экскреция тенофовиру алафенамиду в неизмененном виде - это вспомогательный путь, который обеспечивает выведение меньше чем 1% дозы с мочой. Тенофовіру алафенамид выводится главным образом после превращения в процессе метаболизма на тенофовир. Тенофовіру алафенамид и тенофовир имеют средний период полувыведения из плазмы крови длительностью 0,51 и 32,37 часы соответственно. Тенофовір выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Возраст, пол и этническая принадлежность.

Не выявлено никаких клинически значимых расхождений как в фармакокинетичних параметрах усиленного кобицистатом елвитегравиру, так и в фармакокинетичних параметрах кобицистату, емтрицитабину или тенофовиру алафенамиду в зависимости от пола или этнической принадлежности пациентов.

Действие елвитегравиру, кобицистату, емтрицитабину, тенофовиру и тенофовиру алафенамиду, что была зафиксирована у 24 подростков в возрасте от 12 до 18 лет, которые получали препарат Генвоя в рамках исследования GS‑US‑292‑0106, была подобной действию, которое фиксировалось у взрослых пациентов, которые не получали предыдущего лечения, после приема препарата Генвоя(таблица 1).

Таблица 1. Фармакокинетика елвитегравиру, кобицистату, емтрицитабину и тенофовиру алафенамиду у подростков и взрослых, которые не проходили антиретровирусную терапию

EVG - елвитегравир; COBI - кобицистат; FTC - емтрицитабин; TAF - тенофовиру алафенамиду фумарат; TFV - тенофовир.

Н/Д - данные отсутствуют.

Данные представлены как среднее значение(коэффициент вариации в процентах).

a n =3D 24 подростки.

b n =3D 23 подростки.

c AUClast.

d n =3D 15 подростки.

e n =3D 19 взрослых.

f n =3D 539(TAF) или 841(TFV) взрослый.

Среднее влияние елвитегравиру, кобицистату, емтрицитабину, тенофовиру и тенофовиру алафенамиду у детей в возрасте от 8 к < 12 годы(> 25 кг; n =3D 23), которые получали препарат Генвоя в исследовании GS - US - 292-0106, был выше(от 20 к 80%), чем среднее влияние, которое наблюдается у взрослых(таблица 2).

Таблица 2. Фармакокинетика елвитегравиру, кобицистату, емтрицитабину, тенофовиру и тенофовиру алафенамиду у детей и взрослых с вирусологической супрессией

EVG - елвитегравир; COBI - кобицистат; FTC - емтрицитабин; TAF - тенофовиру алафенамиду фумарат; TFV - тенофовир

Н/Д - данные отсутствуют.

Данные представлены как среднее значение(коэффициент вариации в процентах).

a n =3D 23 детей.

b n =3D 22 детей.

c n =3D 20 дети.

d AUClast.

e n =3D 19 взрослых.

f n =3D 539(TAF) или 841(TFV) взрослый.

Нарушение функции почек.

В ходе соответствующих исследований усиленного кобицистатом елвитегравиру или тенофовиру алафенамиду не было выявлено никаких клинически значимых расхождений в фармакокинетичних параметрах елвитегравиру, кобицистату, тенофовиру алафенамиду или тенофовиру между здоровыми участниками и пациентами, которые страдали на тяжелую почечную недостаточность(ожидаемый клиренс креатинина больше 15, однако менее 30 мл/хв). Средний показатель системного действия емтрицитабину был выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) (33,7 мкг-г/мл), чем у участников с нормальной функцией почек(11,8 мкг-г/мл).

Нарушение функции печенки.

Елвітегравір и кобицистат метаболизуються и выводятся преимущественно через печенку. Фармакокінетичні параметры усиленного кобицистатом елвитегравиру исследовались в неинфицированных ВИЧ‑1 пациента с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за Чайлдом‑Пью). Не было выявлено никаких клинически значимых расхождений в фармакокинетичних параметрах елвитегравиру или кобицистату между пациентами, которые страдали на печеночную недостаточность средней степени, и пациентами с нормальной функцией печенки. Влияние тяжелой печеночной недостаточности(класс С за Чайлдом-П'ю) на фармакокинетику елвитегравиру или кобицистату не исследовался.

Фармакокинетика емтрицитабину не исследовалась у пациентов с нарушениями функции печенки; впрочем, участие печеночных ферментов в метаболизме емтрицитабину не существенно, потому влияние печеночной недостаточности должно быть ограниченным.

Среди пациентов с нарушениями функции печенки легкой и средней степени клинически значимые изменения фармакокинетичних параметров тенофовиру алафенамиду или его метаболиту тенофовиру не наблюдались. У больных тяжелой печеночной недостаточностью общая концентрация тенофовиру алафенамиду и тенофовиру в плазме является меньшей, чем у пациентов с нормальной функцией печенки. После коррекции с учетом связывания с белками концентрация несвязанного(свободного) тенофовиру алафенамиду в плазме при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печенки является подобной.

Одновременное инфицирование пациентов с ВИЧ вирусом гепатита B та/або гепатиту C.

Фармакокинетика емтрицитабину и тенофовиру алафенамиду не была в полной мере оценена у пациентов, инфицированных также вирусом гепатита B та/або гепатиту C. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики(n =3D 4) показали, что инфицирование вирусом гепатита B та/або C не мало клинически значимого эффекта на действие усиленного елвитегравиру.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Генвоя предназначен для лечения инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа(ВІЛ- 1) без любых известных мутаций, связанных с резистентностью к ингибиторам интегразы, емтрицитабину или тенофовиру :

• взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг;
• детей в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 25 кг, в которых альтернативные режимы терапии не применяются через токсичность.

См. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакодинамика".

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказано применять одновременно с лекарственными средствами, которые в значительной степени зависят от клиренса CYP3A и для которых повышенная концентрация в плазме связана с серьезными или опасными для жизни явлениями. Таким образом, препарат Генвоя не следует применять одновременно с лекарственными средствами, которые включают, в частности, такие(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

• альфа-1-адреноблокатори: альфузозин;
• антиаритмичные препараты: амиодарон, квинидин;
• производные алкалоидов рожков : дигидроэрготамин, ергометрин, ерготамин;
• препараты для усиления моторики желудочно-кишечного тракта : цизаприд;
• ингибиторы редуктази ГМГ-КоА : ловастатин, симвастатин;
• нейролептические средства: пимозид;
• ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа: силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии;
• седативные/снотворные препараты: мидазолам для перорального приема, триазолам.

Противопоказано одновременное приложение с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими индукторами CYP3A, в связи с вероятностью потери вирусологического ответа и развития резистентности к препарату Генвоя. Поэтому препарат Генвоя не следует применять вместе с лекарственными средствами, которые включают, в частности, такие(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") :

• противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• антимикобактериальни препараты: рифампицин;
• растительные препараты: зверобой(Hypericum perforatum).

Противопоказано одновременное приложение из дабигатрану етексилатом и субстратом P‑гликопротеина(P‑gp) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат Генвоя не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами антиретровирусного действия. Поэтому информация относительно взаимодействия с другими антиретровирусными препаратами(в том числе с ингибиторами протеазы и ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази) не предоставляется(см. раздел "Особенности применения"). Исследования из изучения взаимодействия проводились только при участии взрослых пациентов.

Препарат Генвоя не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру алафенамид, тенофовиру дизопроксил, ламивудин или адефовиру дипивоксил, что применяются для лечения вирусной инфекции гепатита В.

Елвітегравір.

Елвітегравір метаболизуеться главным образом при участии CYP3A, потому лекарственные средства, которые стимулируют или подавляют CYP3A, могут влиять на действие елвитегравиру. Прием препарата Генвоя одновременно с лекарственными средствами, которые стимулируют CYP3A, может привести к снижению концентрации елвитегравиру в плазме крови и уменьшения терапевтического эффекта препарату Генвоя(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", часть "Противопоказанное совместимое приложение"). Поскольку елвитегравир может стимулировать CYP2C9 та/або индуктируемые ферменты уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази, он может снизить концентрацию субстратов этих ферментов в плазме крови.

Кобіцистат.

Кобіцистат является сильным необоротным ингибитором CYP3A, а также субстратом ферментов CYP3A. Кроме того, кобицистат является слабым ингибитором CYP2D6 и метаболизуеться, незначительной мерой, при участии CYP2D6. Лекарственные средства, которые подавляют CYP3A, могут уменьшить клиренс кобицистату, что приведет к повышению концентрации кобицистату в плазме крови.

Лекарственные средства, которые имеют сильную зависимость от метаболизма при участии CYP3A и характеризуются высоким пресистемним метаболизмом, наиболее склонные к значительному усилению действия в случае их приема вместе с кобицистатом(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", часть "Противопоказанное совместимое приложение").

Кобіцистат является ингибитором таких транспортеров : P - gp, белок резистентности рака молочной железы(BCRP), транспортный полипептид органических анионов(OATP) 1B1 и OATP 1B3. Прием вместе с лекарственными средствами, которые являются субстратами P, - gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, может привести к повышению концентрации этих средств в плазме крови.

Емтрицитабін.

Результаты лабораторных и клинических исследований фармакокинетики взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали, что возможность опосредствованной CYP взаимодействия между емтрицитабином и другими лекарственными средствами являются низкой. Прием емтрицитабину вместе с лекарственными средствами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повысить концентрацию емтрицитабину та/або лекарственного средства, которое принимается вместе с ним. Лекарственные средства, которые ослабляют функцию почек, могут повысить концентрацию емтрицитабину.

Тенофовіру алафенамид.

Тенофовіру алафенамид транспортируется P - gp и BCRP. Лекарственные средства, которые значительно влияют на активность P, - gp и BCRP, могут привести к изменениям в процессе всасывания тенофовиру алафенамиду. Вместе с тем, в случае одновременного приложения из кобицистатом в составе препарата Генвоя обеспечивается практически максимальное притеснение P - gp кобицистатом, что приводит к повышению доступности тенофовиру алафенамиду и обусловленной этим действию, которое сравнено с действием 25 мг тенофовиру алафенамиду, который принимается отдельно. Следовательно, дальнейшего усиления действия тенофовиру алафенамиду после приема препарата Генвоя, в случае его сочетания с другим ингибитором P - gp та/або BCRP(например, кетоконазолом), не ожидается. Теперь неизвестно, или усилилось бы системное действие тенофовиру при одновременном применении препарата Генвоя с ингибиторами ксантиноксидази(например, фебуксостатом). Результаты лабораторных и клинических исследований фармакокинетики взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали, что возможность опосредствованной CYP взаимодействия между тенофовиру алафенамидом и другими лекарственными средствами являются низкой. Тенофовіру алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовіру алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A в условиях in vivo. Тенофовіру алафенамид является субстратом OATP в условиях in vitro. К ингибиторам OATP и BCRP принадлежит циклоспорин.

Противопоказанное совместимое приложение.

Прием препарата Генвоя вместе с некоторыми лекарственными средствами, что метаболизуються главным образом при участии CYP3A, может привести к повышению концентрации этих средств в плазме крови, которая обусловливает возможное возникновение серьезных или опасных для жизни нежелательных реакций, таких как периферический вазоспазм или ишемия(например, в случае применения дигидроэрготамина, ергометрину, ерготамину), миопатия, в том числе рабдомиолиз(например, в случае применения симвастатину, ловастатину), длительное или усиленное седативное состояние или подавление респираторной функции(например, в случае применения мидазоламу для перорального приема или триазоламу). Прием препарата Генвоя вместе с другими лекарственными средствами, что метаболизуються главным образом при участии CYP3A, например: амиодарон, квинидин, цизаприд, пимозид, альфузозин и силденафил - для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказанный(см. раздел "Противопоказания").

Прием препарата Генвоя вместе с некоторыми лекарственными средствами, которые стимулируют CYP3A, например: зверобой обычен(Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, может привести к существенному снижению концентрации кобицистату и елвитегравиру в плазме крови, следствием чего может стать потеря терапевтического эффекта и формирование резистентности(см. раздел "Противопоказания").

Другие виды взаимодействий.

Кобіцистат и тенофовиру алафенамид не являются ингибиторами ферментов UGT1A1 человека в условиях in vitro. Есть ли кобицистат, емтрицитабин или тенофовиру алафенамид ингибиторами других ферментов UGT, теперь неизвестно.

Взаимодействия между компонентами препарата Генвоя и лекарственными средствами, которые могут быть применены вместе с ним, описанные ниже в таблице 3(повышение обозначается символом "↑", снижения - "↓", отсутствие изменений - "↔"). Описанные взаимодействия базируются на результатах исследований, проведенных с применением препарата Генвоя или его компонентов(елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовиру алафенамид) как отдельных средств та/або в сочетании, или представляют собой возможные формы взаимодействия лекарственных средств с препаратом Генвоя.

Таблица 3. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Генвоя и другими лекарственными средствами

Н/Д - данные отсутствуют.

NC - не рассчитано.

1 В случае наличия данных, полученных в ходе исследований взаимодействия лекарственных средств.

2 Эти исследования проводились с применением елвитегравиру, усиленного ритонавиром.

3 Эти лекарственные средства принадлежат к одному классу, следовательно есть возможность допустить подобные формы взаимодействия.

4 Это исследование проводилось с применением елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарата.

5 Это исследование проводилось с применением препарата Генвоя.

6 Это исследование проводилось с применением емтрицитабину/тенофовиру алафенамиду.

7 Это исследование проводилось с применением дополнительной дозы воксилапревиру, которая представляет 100 мг, для достижения влияния воксилапревиру, что ожидается у пациентов с инфекцией ВГС.

Исследования, проведенные с применением других лекарственных средств.

Согласно результатам исследований взаимодействия лекарственных средств, проведенных с применением препарата Генвоя или компонентов препарата Генвоя, не наблюдалось и не ожидается никаких клинически значимых форм взаимодействия между компонентами препарата Генвоя и такими лекарственными средствами, как ентекавир, фамцикловир, рибавирин, фамотидин и омепразол.

Особенности применения

Препарат Генвоя содержит моногидрат лактозы. В связи с этим пациентам с жидкими наследственными проблемами, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозна мальабсорбция, не следует принимать это лекарственное средство.

Невзирая на то, что эффективное притеснение вируса антиретровирусной терапией продемонстрировало существенное снижение риска передачи половым путем, остаточный риск исключать все же нельзя. С целью предупреждения передачи вируса следует принимать меры предосторожностей, предусмотренные национальными нормативными документами.

Пациенты, которые инфицированы одновременно ВІЛ- 1 и вирусом гепатита В или С.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, что проходят антиретровирусную терапию, поддаются повышенному риску возникновения тяжелых или потенциально летальных нежелательных реакций, связанных с функцией печенки.

Безопасность и эффективность применения препарата Генвоя для пациентов, инфицированных одновременно ВІЛ- 1 и вирусом гепатита C(HCV), не определялись. Тенофовіру алафенамид является активным относительно вируса гепатита B(HBV).

Прекращение терапии препаратом Генвоя у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. У пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекращают прием препарата Генвоя, следует проводить тщательный клинический и лабораторный контроль показателей как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Заболевание печенки.

Безопасность и эффективность применения препарата Генвоя для пациентов с существенными основными нарушениями печенки не определялись.

Для пациентов с печеночной дисфункцией, в том числе с хроническим активным гепатитом, характерная повышенная частота возникновения нарушений функции печенки в ходе комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ), потому их состояние нужно контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов появляются признаки ухудшения картины заболевания печенки, следует рассмотреть вопрос прерывания или прекращения лечения.

Масса тела и параметры метаболизма.

В ходе антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышения уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связанные с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях это может свидетельствовать о лечебном эффекте, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств того, что оно может быть связано с любым конкретным лечением. В вопросе контроля уровня липидов и глюкозы в крови необходимо обращаться к установленным рекомендациям относительно лечения ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить так, как это принято в клинической практике.

Митохондриальная дисфункция.

Было установлено, что нуклеоз(т) идни аналоги могут в разной степени влиять на функцию митохондрий, что более наивыразительно проявлялось при применении ставудину, диданозину и зидовудину. Даны о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые поддавались действию нуклеозидних аналогов in utero та/або после рождения; это преимущественно касается схем лечения, которые содержат зидовудин. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические расстройства(анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Такие состояния, как правило, имеют временный характер. Также в одиночных случаях сообщалось о развитии неврологических расстройств с поздним началом(гипертонус, судороги, неадекватное поведение). Имеют ли такие неврологические расстройства временный, или постоянный характер, теперь неизвестно. Эти результаты следует рассматривать относительно любого ребенка, который поддавался действию нуклеоз(т) идних аналогов in utero и имеет тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические. Отмеченные данные не влияют на действующие в стране рекомендации относительно применения антиретровирусной терапии беременным женщинам с целью предупреждения наследственной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент назначения КАРТ может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или окончательные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать серьезные клинические заболевания или усиления симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после назначения КАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або очагу микобактериальни инфекции и пневмоцистну пневмонию. Любые симптомы воспалительных процессов нужно исследовать и в случае необходимости назначить лечение.

Также сообщалось о развитии аутоимунних расстройств(таких как болезнь Грейвса) на фоне иммунной реактивации; однако отмеченная длительность периода к проявлению таких расстройств является более переменчивой, и такие состояния могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистичные инфекции.

У пациентов, которые принимают препарат Генвоя или любые другие антиретровирусные препараты, могут так же развиваться оппортунистичные инфекции и другие осложнения ВИЧ‑инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под тщательным клиническим надзором врачей, которые имеют опыт лечения пациентов из ВИЧ‑ассоциируемыми болезнями.

Остеонекроз.

Хотя считается, что этиология остеонекроза является многофакторной(включая лечение кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи развития этого заболевания фиксировались прежде всего у пациентов, которые имели развернутую картину ВИЧ‑заболевания та/або проходили долговременное лечение антиретровирусными препаратами. Пациентам следует порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они жалуются на ломоту и боль в суставах, скованность или усложненность подвижности суставов.

Нефротоксичность.

Потенциальный риск нефротоксичности в результате длительного действия тенофовиру в малых дозах в связи с дозированным приемом тенофовиру алафенамиду исключать нельзя.

Прием вместе с другими лекарственными средствами.

Некоторые лекарственные средства не следует принимать вместе с препаратом Генвоя(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат Генвоя не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами антиретровирусного действия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат Генвоя не следует применять одновременно с лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру алафенамид, тенофовиру дизопроксил, ламивудин или адефовиру дипивоксил, которые используются для лечения инфекции ВГВ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Требования относительно контрацепции.

Пациенткам репродуктивного возраста следует или принимать гормональные противозачаточные средства, которые содержат не менее 30 мкг етинилестрадиолу и дроспиренон или норгестимат как прогестаген, или применять альтернативный надежный метод контрацепции(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Применения в период беременности или кормления груддю"). Не следует применять препарат Генвоя одновременно с пероральными противозачаточными средствами, которые содержат другие прогестагенови вещества(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Ожидается, что концентрация дроспиренону в плазме увеличится после применения вместе с препаратом Генвоя. Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг через возможность развития гиперкалиемии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть

В клиническом исследовании(GS‑US‑292‑0106), где препарат Генвоя применяли 23 ВИЧ‑1‑инфицированным детям, средний возраст которых представлял 10 годы(диапазон от 8 до 11 лет), среднее влияние елвитегравиру, кобицистату, емтрицитабину, тенофовиру и тенофовиру алафенамиду был выше(20-80%), чем тот, который наблюдался у взрослых(см. разделы "Показания" и "Фармакокинетика").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин.

Применение препарата Генвоя должно сопровождаться применением эффективных средств контрацепции(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность.

Надлежащие и сурово контролируемые исследования применения препарата Генвоя или его компонентов при участии беременных женщин не проводились. Даны относительно применения препарата Генвоя беременным женщинам почти отсутствуют(меньше чем 300 результаты беременности). Вместе с тем большой объем данных относительно беременных женщин(больше 1000 пациенток) свидетельствует об отсутствии мальформативной или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с приемом емтрицитабину.

Результаты исследований, которые проводились на животных, не указывают на прямые или опосредствованные неблагоприятные эффекты елвитегравиру, кобицистату или емтрицитабину, которые применялись отдельно, на фертильность, беременность, развитие плода, роды или послеродовое развитие. Исследование применения тенофовиру алафенамиду, проведенные на животных, продемонстрировали отсутствие неблагоприятных эффектов тенофовиру алафенамиду на фертильность, беременность или развитие плода.

Во время беременности препарат Генвоя следует использовать только тогда, когда его потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Грудное выкармливание.

Теперь неизвестно, или попадают препараты елвитегравир, кобицистат или тенофовир алафенамид в грудное молоко. Емтрицитабін попадает в грудное молоко. Результаты исследований на животных показали, что елвитегравир, кобицистат и тенофовир алафенамид попадают в молоко.

Нет достаточной информации относительно влияния елвитегравиру, кобицистату, емтрицитабину и тенофовиру алафенамиду на новорожденных/младенцев. Следовательно, препарат Генвоя не следует применять во время грудного выкармливания.

Чтобы предотвратить передачи ВИЧ ребенку, ВИЧ‑инфицированным женщинам рекомендуется не выкармливать своих детей грудным молоком ни при каких обстоятельствах.

Репродуктивная функция.

Даны относительно влияния препарата Генвоя на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено ни одного влияния елвитегравиру, кобицистату, емтрицитабину и тенофовиру алафенамиду на спаривание или на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о том, что во время лечения препаратом Генвоя фиксировались случаи головокружения.

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ‑инфекции.

Дозирование.

Взрослые и дети в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 25 кг.

Следует принимать одну таблетку один раз на день во время приема еды.

Если пациент пропустил прием дозы препарата Генвоя, и прошло не более чем 18 часы, следует как можно скорее принять препарат Генвоя во время еды и возобновить стандартную схему приема. Если из момента, когда было нужно принимать дозу миновало больше чем 18 часы, не следует принимать пропущенную дозу, а надо просто возобновить стандартную схему приема.

Если у пациента возникло блюет в течение 1 часа после приема препарата Генвоя, следует принять еще одну таблетку.

Пациенты преклонных лет.

Для пациентов преклонных лет корректировка дозы препарата Генвоя не нужна(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек.

Для взрослых и детей(в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг) с клиренсом креатинина(CrCl) ≥ 30 мл/хв корректировки дозы препарата Генвоя не нужно.

Отсутствующие даны относительно рекомендаций относительно дозирования для детей возрастом 12 годы с почечной недостаточностью.

Лечения препаратом Генвоя не следует назначать пациентам из CrCl < 30 мл/хв, поскольку даны относительно применения препарата Генвоя таким пациентам ограничены(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Лечение препаратом Генвоя следует прекратить у пациентов, CrCl которых снизился к меньше чем 30 мл/хв в течение курса лечения(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки.

Для пациентов, которые страдают на печеночную недостаточность легкой(класс А за Чайлдом-П'ю) или средней степени(класс В за Чайлдом-П'ю), корректировки дозы препарата Генвоя не нужно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за Чайлдом-П'ю) применения препарата Генвоя не исследовалось; следовательно, применение препарата Генвоя для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Генвоя детям в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 25 кг не установлено. Данные отсутствуют.

Способ применения.

Препарат Генвоя нужно принимать перорально один раз на день во время приема еды(см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, не следует жевать, измельчать или делить. Пациенты, какие несостоятельные проглотить целую таблетку, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за одной, обеспечивая прием всей дозы.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Генвоя детям в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 25 кг не установлено. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки следует контролировать состояние пациента с целью выявления признаков токсичного действия(см. раздел "Побочные реакции"). Лечение передозировки препаратом Генвоя заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе в контроле показателей жизненно важных функций, а также в наблюдении за клиническим состоянием пациента.

Поскольку елвитегравир и кобицистат в значительной степени связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что их можно существенно вывести с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Емтрицитабін выводится с помощью гемодиализа, который обеспечивает выведение приблизительно 30% дозы емтрицитабину за 3‑часовой сеанс диализа, начатый в течение 1,5 часа после дозированного приема емтрицитабину. Тенофовір эффективно выводится с помощью гемодиализа с коэффициентом выведения на уровне приблизительно 54%. Теперь неизвестно, или можно вывести емтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Побочные реакции

Анализ нежелательных реакций базируется на данных относительно безопасности препарата, полученных в ходе всех исследований второй и третьей фаз при участии 2 396 пациентов, которые получали лечение препаратом Генвоя. Чаще всего в ходе клинических исследований в течение 144 недель сообщалось о таких побочных реакциях, как тошнота(11%), диарея(7%) и головная боль(6%) (обобщены данные клинических исследований GS - US - 292-0104 и GS - US - 292-0111 в рамках третьей фазы при участии 866 взрослых пациентов, которые не проходили предыдущего лечения и получали препарат Генвоя).

Побочные реакции, отмеченные в таблице 4, сгруппированные за классами системы органов, а также за частотой возникновения. Частота определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто (от

≥ 1/100 к < 1/10) и нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100).

Таблица 4. Перечень нежелательных реакций

1 Этой нежелательной реакции не наблюдалось в ходе проведения клинических исследований препарата Генвоя третьей фазы, однако было выявлено во время клинических или постмаркетинговых(пострегистрационных) исследований емтрицитабину, что применялся в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

2 Этой нежелательной реакции не наблюдалось в ходе проведения клинических исследований препарата Генвоя третьей фазы, однако было выявлено во время клинических исследований елвитегравиру, что применялся в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

3 Эта нежелательная реакция была выявлена во время постмаркетингового наблюдения относительно применения емтрицитабину, однако не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований применения емтрицитабину у взрослых или ВИЧ‑инфицированных пациентов детского возраста. Категория "нечасто" была определена путем статистических расчетов, выходя из общего количества пациентов, которые принимали емтрицитабин в ходе этих клинических исследований(n =3D 1563).

Информация о некоторых побочных реакциях.

Параметры метаболизма.

В ходе лечения антиретровирусными препаратами может наблюдаться повышение веса, а также уровня липидов и глюкозы в крови(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реактивации.

В ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала КАРТ может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции. Также сообщалось о развитии аутоимунних расстройств(таких как болезнь Грейвса); однако длительность периода к проявлению таких расстройств варьируется, такие состояния могут возникать через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз.

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов, которые имели общеизвестные факторы риска, развернутую картину ВИЧ‑заболевания или проходили долговременное лечение антиретровирусными препаратами. Частота таких случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения" ).

Изменение уровня креатинина сыворотки крови.

Кобіцистат вызывает повышение уровня креатинина сыворотки крови через притеснение канальцевой секреции креатинина, не влияя при этом на гломерулярную функцию почек. В ходе клинических исследований препарата Генвоя уровень креатинина сыворотки крови повышался до начала второй недели лечения и оставался неизменным в течение 144 недель. У пациентов, которые не получали предыдущего лечения, изменение этого показателя сравнительно с начальным значением в среднем на 0,04 ± 0,12 мг/дл(3,5 ± 10,6 мкмоль/л) наблюдалось после 144 недель лечения. На 144 недели среднее увеличение сравнительно с начальным значением в группе пациентов, которые принимали препарат Генвоя, было меньше, чем в группе пациентов, которые принимали елвитегравир 150 мг/кобицистат 150 мг/емтрицитабин 200 мг/дизопроксилу тенофовир(в форме фумарата) 245 мг(E/C/F/TDF) (разница - 0,04; p < 0,001).

Изменение результатов лабораторных анализов уровня липидов.

В ходе исследований при участии пациентов, которые не получали предыдущего лечения, увеличения от начального значения наблюдалось на 144 недели в обеих лечебных группах в таких параметрах липидного спектра натощак, как общий холестерин, прямой холестерин липопротеина низкой плотности(ЛНЩ) ‑ и липопротеина высокой плотности(ЛВЩ), а также триглицериды. На 144 недели среднее увеличение этих параметров сравнительно с начальными значениями было больше в группе пациентов, которые принимали препарат Генвоя, сравнительно с группой пациентов, которые проходили терапию E/C/F/TDF(p < 0,001 для разницы между лечебными группами относительно определенных натощак параметров липидного спектра : общего холестерина, ЛНЩ‑ и ЛВЩ-холестерину прямого, а также триглицеридов). На 144 недели изменение соотношения общего холестерина к ЛВЩ-холестерину сравнительно с начальными значениями в среднем(Q1, Q3) равнялась 0,2(- 0,3; 0,7) в группе пациентов, которые принимали препарат Генвоя, и 0,1(- 0,4; 0,6) - в группе пациентов, которые проходили терапию E/C/F/TDF(p =3D 0,006 для разницы между лечебными группами).

Пациенты детского возраста.

Безопасность применения препарата Генвоя оценивали в инфицированных ВИЧ‑1 подростка в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг(n =3D 50), а также у детей с вирусологической супрессией в возрасте от 8 до 12 лет с массой тела ≥ 25 кг(n =3D 23), которые не получали предыдущего лечения, в течение 48 недель в ходе открытого клинического исследования(GS‑US‑292‑0106). Показатели безопасности применения препарата в 50 пациентов детского возраста, которые проходили лечение препаратом Генвоя, были подобными показателям безопасности его приложения у взрослых пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

Другие особенные группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек.

В ходе открытого клинического исследования(GS‑US‑292‑0112) в течение 144 недель оценивали безопасность применения препарата Генвоя 248 ВИЧ‑инфицированным пациентам, что или не получали предыдущее лечение(n =3D 6), или имели недостаточный вирусологический ответ(n =3D 242), которые страдали на почечную недостаточность легкой и средней степени(скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная за формулой Кокрофта, - Голта [eGFRCG]: 30‑69 мл/хв). Показатели безопасности применения препарата Генвоя у пациентов, которые страдали на почечную недостаточность легкой и средней степени, были подобными показателям у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В.

Безопасность применения препарата Генвоя оценивали у 72 пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, которые на то время получали лечение Вич-инфекции в ходе открытого клинического исследования(GS‑US‑292‑1249) длительностью 48 недели, где пациенты изменили другую антиретровирусную терапию(что включала тенофовир в 69 с 72 больных) на препарат Генвоя. Этот ограниченный опыт позволяет сделать вывод о том, что показатели безопасности применения препарата Генвоя у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, были подобными показателям у пациентов, инфицированных только ВИЧ‑1.

Сообщение о вероятных побочных реакциях.

Очень важно сообщать о вероятных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять дальнейший контроль соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых вероятных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности(Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины).

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держать флакон плотно закрытым.

Хранить при температуре ниже 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности(ПВЩ) с колпачком полипропилена с полной резьбой и защитой от открытия детьми, что имеет мембрану из алюминиевой фольги для индукционной запайки. Каждый флакон содержит 30 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, а также отдельный контейнер с силикагелевим влагопоглотителем и полиефирний спиральный фиксатор. 1 флакон с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ИДА Бізнес и Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявитель

Гілеад Сайєнсиз Інтернешнл Лтд / Gilead Sciences International Ltd.

Местонахождение заявителя

Флауерс Білдінг, Гранта Парк, Грейт Абінгтон, Кембридж, СВ21 6GT, Великая Британия / Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, United Kingdom.