Ексфорж Н

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕКСФОРЖ Н

(EXFORGE H)

Состав

действующие вещества: амлодипину бесилат, валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипину бесилату 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину основы 5 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипину бесилату 13,87 мг, что эквивалентно амлодипину основы 10 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

1 таблетка 5 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипину бесилату 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину основы 5 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипину бесилату 13,87 мг, что эквивалентно амлодипину основы 10 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 4 000, тальк, железа оксид желт(Е 172) - лишь для таблеток по 5 мг/160 мг/25 мг, 10 мг/160 мг/12,5 мг, 10 мг/160мг/25 мг; железа оксид красен(Е 172) - лишь для таблеток по 10 мг/160 мг/12,5 мг.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг - овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенными краями, с отпечатком "NVR" с одной стороны и "VCL" - из другого;

таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг - овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, со скошенными краями, с отпечатком "NVR" с одной стороны и "VDL" - из другого;

таблетки 5 мг/160 мг/25 мг - овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, со скошенными краями, с отпечатком "NVR" с одной стороны и "VЕL" - из другого;

таблетки 10 мг/160 мг/25 мг - овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета, со скошенными краями, с отпечатком "NVR" с одной стороны и "VНL" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты ангиотензина ІІ, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТX C09D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав Ексфоржу Н входят три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин принадлежит к классу антагонистов кальция, валсартан - к классу антагонистов ангиотензина ІІ, а гидрохлоротиазид - к классу тиазидних диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипін

Амлодипін, что входит в состав Ексфоржу Н, ингибуе трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипину происходит путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Амлодипін в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, которая приводит к снижению артериального давления в положении, лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном приложении.

Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышения скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотоку без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан

Валсартан является активным при пероральном приложении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ. Валсартан действует селективно на подтип АТ1 рецепторов, которые отвечают за известные эффекты ангиотензина ІІ.

Прием валсартану пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению артериального давления без влияния на скорость пульса.

В большинстве пациентов после перорального применения одноразовой дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект длится в течение 24 часов после применения препарата. При повторном приложении максимальное снижение артериального давления(при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2-4 недель.

Гідрохлоротіазид

Местом действия тиазидних диуретиков являются преимущественно дистальные извилистые канальци почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидних диуретиков и ингибиции транспортировки NaCl в дистальные извилистые канальци. Механизм действия тиазидив заключается в ингибиции переносчиков Na+Cl -, возможно, путем конкуренции за центры Cl -, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов : непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора к приблизительно эквивалентной степени и опосредствовано, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы с дальнейшим повышением активности ренину в плазме крови, секреции альдостерону и выведением калия с мочой, а также снижением калия в сыворотке крови.

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Было проведено два большие рандомизированы контролируемые исследования ONTARGET(исследование, которое длится к достижению конечного результата, из изучения действия телмисартану отдельно и в комбинации из рамиприлом) и VA NEPHRON - D(исследование диабетической нефропатии, которая проводится Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось сопутствующее применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось при участии пациентов, которые имели в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON - D проводилось при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек та/або сердечно-сосудистой системы и уровень смертности; в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек та/або гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамични свойства эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим не рекомендуется сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией(см. раздел "Особенности применения").

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE(изучение действия алискирену у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где как конечные точки принимались изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирену к стандартной терапии(ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено в результате повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальное следствие в виду сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт намного чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирену, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления(гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирену, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Линейность

Амлодипін, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

После перорального применения препарата Ексфорж Н здоровыми взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипину, валсартану и гидрохлоротиазиду в плазме крови достигались в течение 6-8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипину, валсартану и гидрохлоротиазиду при применении Ексфоржу Н аналогичные показателям, которые наблюдались при применении его компонентов как отдельных препаратов.

Амлодипін

Абсорбция. После перорального приложения в терапевтических дозах отдельно амлодипину максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6-12 часы. Абсолютная биодоступность представляла от 64 до 80 %. Прием еды не влияет на биодоступность амлодипину.

Распределение. Объем распределения представляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипину показали, что приблизительно 97,5 % препарату, который находится в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипін активно(приблизительно 90 %) метаболизуеться в печенке к неактивным метаболитив.

Выведение. Амлодипін выводится из плазмы крови двумя этапами, конечный период полувыведения представляет приблизительно 30-50 часы. Равновесное состояние в плазме достигается после постоянного приложения в течение 7-8 дней. 10 % выходного амлодипину и 60 % метаболитив амлодипину выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального приложения отдельно валсартану его максимальные концентрации достигаются через 2-4 часы. Средняя абсолютная биодоступность представляет

23 %. Прием еды снижает экспозицию(как определенно за AUC) валсартану приблизительно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови(Сmax) - приблизительно на 50 %, хотя приблизительно через
8 часы после применения концентрация валсартану является подобной в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое уменьшение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, потому валсартан можно применять независимо от приема еды.

Распределение. Объем распределения валсартану в равновесном состоянии после внутривенного введения представляет приблизительно 17 литры, что вказуюе на отсутствие экстенсивного распределения валсартану. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови(94-97 %), главным образом из альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь приблизительно
20 % дозы выводится в виде метаболитив. Гідроксиметаболіт было идентифицировано в плазме крови в низких концентрациях(менее 10 % от AUC валсартану). Этот метаболит фармакологически неактивный.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом(приблизительно 83 % дозы) и мочой(приблизительно 13 % дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартану представляет около 2 л/час, а почечный клиренс - 0,62 л/час(приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартану - 6 часы.

Гідрохлоротіазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазиду после перорального приложения происходит быстро(Тmax приблизительно 2 часы). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлоротиазиду при повторном приложении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с едой отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазиду сравнительно с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазиду представляет 60 - 80 % после перорального приложения.

Распределение. Видимый объем распределения представляет 4-8 л/кг. Гідрохлоротіазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови(40-70 %), главным образом из альбуминами сыворотки крови. Гідрохлоротіазид также накапливается в эритроцитах в уровнях, что в 1,8 раза превышают уровни в плазме крови.

Биотрансформация. Гідрохлоротіазид выводится в неизмененном виде.

Выведение. Больше 95 % абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцях. Период полувыведения - 6-15 часы.

Отдельные группы пациентов

Деть(в возрасте до 18 лет)

Нет данных относительно фармакокинетики у детей.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет)

Время до достижения Сmax амлодипину подобно у молодых и летних пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипину имеет тенденцию к снижению, которое вызывает повышение показателя площади под кривой(AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартану более высок на 70 % у пациентов пожилого возраста, чем у младших пациентов, потому с осторожностью повышают дозу таким пациентам.

Системная экспозиция валсартану несколько более высока у пациентов пожилого возраста сравнительно с младшими пациентами, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазиду снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией сравнительно с младшими здоровыми добровольцами.

Поскольку три компоненты препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипину. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого представляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартану.

Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкого к умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки клиренс амлодипину снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40-60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести экспозиция(определенно по показателю AUC) валсартану в 2 разы более высока, чем у взрослых добровольцев(сгруппировано по возрасту, статью и массой тела). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями печенки.

Комбинация амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид не тестировалась относительно генотоксичности и канцерогенности, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, которые представлены на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид протестированы индивидуально относительно генотоксичности и канцерогенности; были получены негативные результаты.

Клинические характеристики

Показание

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипину, валсартану и гидрохлоротиазиду, которые применяют как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказание

• Гиперчувствительность к действующим веществам, другому сульфонамиду, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу.

· Вагітніcть или планирование беременности(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").

• Нарушение функции печенки, билиарный цирроз или холестаз.
• Тяжелые нарушения функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) <30 мл/хв/ 1,73 м2), анурия, а также пребывание на диализе.

• Сопутствующее применение препарата Ексфорж Н со средствами, которые содержат алискирен, пациентам
  с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

• Тяжелая гипотензия.
• Шок(включая кардиогенный шок).

• Обструкция выводного тракта левого желудочка(например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия Ексфоржу Н с другими лекарственными препаратами не проводились. В таблице 1 представлена лишь информация о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, которые известны для каждого отдельного действующего вещества.

Однако важно учитывать, что препарат Ексфорж Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада РААС с помощью сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек(включая острую почечную недостаточность), в сравнении с монотерапией веществом, которое влияет на РААС.

Особенности применения

Безопасность и эффективность амлодипину при гипертоническом кризису не исследовались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

Чрезмерная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, которые получали максимальную дозу Ексфоржу Н(10 мг/320 мг/25 мг), в сравнении из 1,8% пациентов, которые получали валсартан/гидрохлоротиазид(320 мг/25 мг), 0,4 % пациенты, которые получали амлодипин/валсартан(10 мг/320 мг), и 0,2% пациенты, которые получали гидрохлоротиазид/амлодипин(25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании при участии пациентов с умеренной или тяжелой неускладненой гипертензией.

У пациентов с дефицитом солей та/або дегидратацией, которые получают диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения Ексфоржу Н. Рекомендовано корректировать такое состояние перед применением препарата Ексфорж Н или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения.

Если при применении препарата Ексфорж Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует предоставить горизонтального положения из припиднятими нижними конечностями и, если необходимо, внутривенно инфузионный ввести физраствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

В контролируемом исследовании Ексфоржу Н противодействующий эффект валсартану 320 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг на уровень калия в сыворотке крови приблизительно уравновешивает друг друга во многих больных. У других пациентов один или другой эффект может доминировать.

Необходимо периодически проверять уровни электролитов сыворотки крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс.

Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечения другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.

Валсартан

Одновременное приложение с калиевмисними добавками, калийзберигаючими диуретиками, заменителями соли, которые содержат калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия(например гепарином), не рекомендованное. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гідрохлоротіазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидними диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом.

Лечение препаратом Ексфорж Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сосуществующей гипомагниемии. Тіазидні диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или заострять имеющуюся гипокалиемию. Тіазидні диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, которые включают потерю калия, например, солевтратна нефропатия и преренальное(кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение Ексфоржу Н следует прекратить к стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидними диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связанное с развитием гипонатриемии и гипохлоремичного алкалозу или с обострением существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, что сопровождается неврологическими симптомами(тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать лишь после коррекции существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время лечения Ексфоржом Н, применения препарата следует прекратить к нормализации натриемии. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, которая может приводить к гипомагниемии. При применении тиазидних диуретиков снижается экскреция кальция, который может приводить к гиперкальциемии.

Всем пациентам, которые получают тиазидни диуретики, необходимый проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калию, натрию и магнию.

Нарушение функции почек

Тіазидні диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек.

При применении препарата Ексфорж Н рекомендовано периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек.
Ексфорж Н противопоказанный пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или пациентам, которые находятся на диализе.

Нет необходимости в корректировке дозы препарата Ексфорж Н пациентам с нарушением функции почек от легкого к умеренной степени тяжести(ШКФ ≥30 мл/хв/1,73м2).

Стеноз почечной артерии

Ексфорж H нужно применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом одиночной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки

На сегодня нет информации относительно безопасности применения препарата Ексфорж Н пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печенки

Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипину продлевается и показатель AUC(концентрация в плазме - время) более высок у пациентов с нарушениями функции печенки; рекомендации относительно дозирований отсутствуют. Для пациентов с нарушениями функции печенки легкой и умеренной степени тяжести, что не сопровождаются холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартану представляет 80 мг. По этой причине препарат Ексфорж Н не показан для такой группы пациентов.

Ангионевротический отек.

Отек Квінке, в том числе отек гортани и голосовой щели, что могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдались у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квінке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ). Применение Ексфоржу H следует немедленно прекратить при возникновении отека Квінке; повторное приложение не рекомендованное.

Сердечная недостаточность и заболевание коронарных артерий/ состояние после перенесенного инфаркта миокарда

В результате притеснения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, в которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и антагонистами ангиотензинових рецепторов приводит к олигурии та/або прогрессирующей азотемии(редко) с острой почечной недостаточностью та/або летальным следствием. О подобных результатах сообщалось относительно валсартану. Оценка больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипину(PRAISE - 2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV за классификацией NYHA(Нью-йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипину частота случаев развития отека легких была выше, не принимая во внимание незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности в сравнении с такой при астосуванни плацебо.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального следствия.

Рекомендовано с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе Ексфоржу Н - 10 мг/320 мг/

25 мг, поскольку даны относительно применения препарата этой группе пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататорив, с особенной осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени.

Беременность

Лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II(AРАІІ) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРАІІ является необходимым, пациентам, которые планируют беременность, необходимо перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения беременным. В случае наступления беременности лечения AРАII нужно немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина ІІ валсартаном, поскольку у них не активированная система ренін-ангіотензин. Поэтому препарат Ексфорж Н не рекомендован для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидни диуретики, включая гидрохлоротиазид, заостряют или активируют ход системного красного вовчака.

Другие нарушения метаболизма

Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств пациентам с сахарным диабетом.

Поскольку Ексфорж Н содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гідрохлоротіазид может повышать уровни мочевой кислоты в сыворотке крови в результате снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапную подагру у чувствительных пациентов.

Тіазиди могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение Ексфоржу Н следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами периодически следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выражена гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидив перед проведением тестов относительно функции паращитовидной железы.

Фоточувствительность

О случаях реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидних диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают в течение приема препарата Ексфорж Н, рекомендовано прекратить лечение. Если возобновление применения диуретика считается необходимым, рекомендовано защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФО.

Закритокутова глаукома

Применения Гідрохлоротіазиду, сульфонамида ассоциировало с алергийной реакцией, которая привела к острой транзиторной миопии и закритокутовой глаукоме. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченая закритокутова глаукома может приводить к необоротной потере зрения.

В первую очередь, необходимо как можно быстрее прекратить применение гидрохлоротиазиду. Если внутриглазное давление остается не контролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закритокутовой глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие

С осторожностью назначают препарат пациентам, в которых наблюдалась гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина ІІ. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет)

Рекомендовано с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку даны относительно применения препарата пациентам этой группы ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Существуют доказательства того, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск гипотензии, может приводить к повышению случаев гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек(включая острую почечную недостаточность).

В связи с этим двойная блокада РААС путем сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется.

Если двойная блокада нужна, то ее следует проводить под тщательным надзором специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Амлодипін

Исследования относительно безопасности применения амлодипину во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендовано, только если отсутствует более безопасное альтернативное лекарственное средство и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартан

Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, - заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Гідрохлоротіазид

Опыт применения гидрохлоротиазиду в период беременности, особенно в И триместре, ограниченный. Данных, полученных во время исследований на животных, недостаточно.

Гідрохлоротіазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазиду дает возможность утверждать, что применение этого препарата в период ІІ и ІІІ триместров беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать возникновения фетальних и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, которые наблюдаются у взрослых.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Нет опыта применения препарата Ексфорж Н беременным женщинам. Имеются даны относительно компонентов препарата дают возможность утверждать, что применение Ексфоржу Н противопоказано.

Период кормления груддю

Амлодипін выводится в грудное молоко. Часть материнской дозы, полученной младенцем, оценивалась с межквартильним диапазоном 3-7%, максимально 15%. Влияние амлодипину на младенца неизвестно. Информация относительно застосуванння валсартану во время кормления груддю отсутствует. Гідрохлоротіазид оказывается в грудном молоке в небольших количествах. Тіазиди в высоких дозах, которые вызывают сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока.

Применение Ексфоржу Н противопоказано в течение периода кормления груддю.

Фертильность

Клинических исследований, связанных с применением Ексфоржу Н, относительно фертильности нет.

Валсартан

Валсартан не имел ни одного вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сутки. Эта доза в 6 разы превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную в мг/м2(расчеты предусматривают пероральную дозу 320 мг/сутки для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипін

У некоторых пациентов, которые получали блокаторы кальциевых каналов, были зарегистрированы оборотные биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные являются недостаточными относительно потенциального влияния амлодипину на фертильность. В одном исследовании на крысах были выявлены неблагоприятные влияния на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

У пациентов, которые применяют Ексфорж Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, потому они должны учитывать это во время управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

Амлодипін может слабо или умеренно влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипину чувствуют головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы

Способ применения

Ексфорж Н можно применять независимо от приема еды. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, в одно и то же время сутки, желательно утром.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Ексфорж Н - 1 таблетка на сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение препарата Ексфорж Н состояние пациента должно быть контролируемым неизменными дозами монопрепаратов, которые принимают одновременно. Доза Ексфоржу Н должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, которые применяются на момент изменения препарата.

Максимальная рекомендованная доза препарата Ексфорж Н - 10 мг/320 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, препарат Ексфорж Н противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2).

Нет необходимости в корректировке дозы пациентам с нарушениями функции почек от легкого к умеренной степени тяжести.

Нарушение функции печенки

Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Ексфорж Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки. Пациентам с нарушениями функции печенки от легкого к умеренной степени тяжести, что не сопровождаются холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартану представляет 80 мг, и потому Ексфорж Н не показан для этой группы пациентов. Пациентам с нарушениями функции печенки от легкого к умеренной степени тяжести рекомендации относительно дозирования амлодипину не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью с нарушением функции печенки на Ексфорж Н нужно использовать самую низкую доступную дозу амлодипину.

Сердечная недостаточность и заболевание коронарных артерий

Опыт применения препарата Ексфорж Н, особенно в максимальных дозах, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендовано с осторожностью применять препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет)

Рекомендовано с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальную дозу Ексфоржу Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку даны относительно применения препарата этой группе пациентов ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на Ексфорж Н нужно использовать самую низкую доступную дозу амлодипину.

Педиатрическая популяция

Нет соответствующих данных о применении Ексфоржу Н пациентам педиатрической популяции(пациентов в возрасте до 18 лет) за показанием артериальная гипертензия.

Деть

Безопасность и эффективность применения детям не установлена, потому препарат не применяют пациентам этой возрастной группы.

Передозировка

Симптомы

Нет данных о передозировке препарата Ексфорж Н. Основной симптом передозировки - возможная выражена артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипину может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциальной пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным следствием.

Лечение

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Клинически выражена артериальная гипотензия при передозировке препарата Ексфорж Н нуждается активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, содержания нижних конечностей в припиднятому положении, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть уместными для возобновления тонуса сосудов и артериального давления при условии, что нет противопоказаний для их приложения. Внутривенное введение кальция глюконату может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипін

Если после приема препарата миновало немного время, следует рассмотреть вопрос об индукции блюющего или промывания желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часы после приема амлодипину абсорбция амлодипину выраженно снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гідрохлоротіазид

Передозировка гидрохлоротиазидом сопровождается дефицитом электролитов(гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией в результате чрезмерного диуреза. Самыми частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц та/або обострения аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмичных лекарственных препаратов.

Уровень, к какому гидрохлоротиазид выводится при проведении гемодиализа, не установленный.

Побочные реакции

Профиль безопасности применения Ексфоржу Н, представленный ниже, базируется на клинических исследованиях препарата и известному профилю безопасности отдельных его компонентов : амлодипину, валсартану и гидрохлоротиазиду.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения Ексфоржу Н оценивалась за максимальной дозой 10 мг/ 320 мг / 25 мг в контролируемом краткосрочном(8 недели) клиническом исследовании при участии 2271 пациента, 582 из которых получили валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и только редко требовали прекращения терапии. В этом активном контролируемом клиническом исследовании наиболее распространенными причинами прекращения терапии с применением Ексфоржу Н были головокружение и гипотензия(0,7%).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдали никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении тройной терапии в сравнении с известными эффектами монотерапии или двойной терапии компонентами препарата.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, которые наблюдались при применении Ексфоржу Н, были незначительными и отвечали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартану в тройной комбинации ослабляет гипокалиемичний эффект гидрохлоротиазиду.

Побочные реакции, поданные в таблице 2 за классами систем органов(MedDRA) и частотой, представлены касательно Ексфоржу Н(амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид) и отдельно касательно амлодипину, валсартану и гидрохлоротиазиду.

Очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 к <1/10; нечасто: от ≥1/1 000 к <1/100; редко: от ≥1/10 000 к <1/1 000; очень редко: <1/10 000; неизвестно(невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 2

* Более связано с холестазом.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере; по 1 или 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производители

1. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

2. Новартіс Фармасьютика С. А., Испания/Novartis Farmaceutica S.A., Spain.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности

1. Шаффхауcерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

2. Ронда де Санта Мария 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Испания/

Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.