Егитинид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕГІТИНІД

(Egitinid®)

Состав

действующее вещество: іmatinib;

1 капсула содержит: 100 мг или 400 мг иматинибу в форме мезилату;

допомiжнi вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магнию стеарат;

состав твердой желатиновой капсулы по 100 мг: железа оксид желт(Е 172); железа оксид красен(Е 172), титану диоксид(Е 171), желатин;

состав твердой желатиновой капсулы по 400 мг: железа оксид черный(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), титану диоксид(Е 171), желатин.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 100 мг: твердые желатиновые капсулы с крышкой и основой помаранчевого цвета, которые содержат гранулированный порошок белого или желтоватого цвета;

капсулы по 400 мг: твердые желатиновые капсулы с крышкой и основой помаранчево-коричневого цвета, которые содержат гранулированный порошок белого или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Іматиніб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іматиніб является ингибитором протеинтирозинкинази, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr - Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в позитивных Bcr - Abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом позитивном миелолейкозе(Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией.

In vivo соединение обнаруживает противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr - Abl- позитивных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкинази относительно тромбоцитарного фактора роста(ТФР) и фактора эмбрионной клетки(ФЕК), с- Кit и подавляет ТФР- и ФЕК-опосередковані изменения со стороны клеток. Іn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли(ГІСТ), которая выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr - Abl протеинтирозинкинази является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, что были привлечены в патогенез MDS/MPD(миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваний), ГЕС/ХЭЛ(гипереозинофильного синдрому/хронической еозинофильной лейкемии) и DFSP(випинаючих дерматофибросарком). Іматиніб ингибуе сигнал к пролиферации клеток, которые сопровождают дезактивированный ТФР и деятельность Bcr, - Abl тирозинкинази.

Эффективность препарата Егітинід базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогресса болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD(миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваниях) и на объективных ответах при ГІСТ и DFSP(неоперабельной випинаючий дерматофибросаркоми(dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика.

Действие препарата было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание.

Средняя абсолютная биодоступность препарата представляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельнисть уровня AUC иматинибу в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с едой с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматинибу минимально уменьшался(уменьшение на 11 % Cmax и удлинение tmax на 1,5 часы) с незначительным уменьшением AUC(7,4 %) сравнительно с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение.

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматинибу его связывания с белками плазмы крови представляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, незначительной мерой с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека есть N- деметилевана производная пиперазина, который демонстрирует in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболиту представляет только 16 % AUC для иматинибу. Связывание с белками плазмы крови N- деметилеваного метаболиту является близким к связыванию исходного соединения.

Іматиніб и N- деметилеваний метаболит вместе представляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности(AUC(0-48h)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболити.

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматинибу. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин(ІС50 50 мкмоль) и флуконазол(ІС50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматинибу, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кі на человеческих печеночных микросомах представляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматинибу у пациентов представляет 2-4 мкмоль/л, потому возможное торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, что метаболизуються при участии CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не препятствует биотрансформации 5-фторурацилу, но ингибуе метаболизм паклитакселу в результате конкурентного торможения CYP2C8(Кі =3D 34,7 мкмоль). Такое значение Кі является значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматинибу у пациентов, потому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацилу или паклитакселу из иматинибом.

Выведение.

После перорального приложения меченого радиоактивным изотопом 14С иматинибу приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом(68 % дозы) и мочой(13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы(20 % с калом и 5 % с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитив.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 представлял приблизительно 18 часы, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз на сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорцийний характер в случае приема иматинибу внутренне в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматинибу после повторного введения не наблюдалось, а накопление было у 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз на сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями экспозиция в равновесном состоянии была у 1,5 раза выше, чем у пациентов из ХМЛ при применении такого же дозирования(400 мг на сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетичного анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями было найдено три переменных(альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматинибу. Уменьшение уровня альбумину предопределяло уменьшение клиренсу(CL/f); высший уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозирования. У этой категории пациентов наличие метастазов в печенку, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетичного анализа данных относительно пациентов из ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения(увеличение на 12 % у пациентов возрастом > 65 годы). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматинибу является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/год, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11,8 л/часами Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы на основе массы тела. Влиянию пола пациента на кинетику иматинибу не выявлено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы И и фазы ІІ. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сутки достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м2/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема один раз на сутки.

На основе обобщенного фармакокинетичного анализа популяций детей с гематологическими расстройствами(ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматинибу повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматинибу. Анализ подтверждает, что экспозиция иматинибу у детей, которые принимали дозу 260 мг/м2 один раз на день(без превышения дозы 400 мг один раз на день) или 340 мг/м2(без превышения дозы 600 мг один раз на день), была подобна такой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз на день.

Нарушение функции органов

Іматиніб и его метаболити не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют высшую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост представляет приблизительно 1,5-2 разы, что отвечает повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеину плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматинибу есть, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматинибу.

Хотя результаты фармакокинетичного анализа показали наличие значительной мижособовой вариабельности, средняя экспозиция иматинибу не была повышенной у пациентов с разными степенями нарушения функции печенки сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки.

Клинические характеристики

Показание

· Лечение пациентов(взрослых и детей) с впервые диагностированной позитивной(Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы(bcr - abl)) хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

· лечение пациентов(взрослых и детей) из(Ph+ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластной кризиса заболевания;

· в составе химиотерапии пациентов(взрослых и детей) с впервые диагностированной позитивной острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

· как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

· лечение взрослых пациентов из миелодиспластичними/миелопролиферативними заболеваниями(MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста(ТФР);

· лечение взрослых с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) та/або хронической еозинофильной лейкемией(ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1 - PDGFRα.

Эффект от применения иматинибу при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

· лечение взрослых пациентов из Kit(CD117) -позитивними неоперабельными та/або метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСТ);

· адъювантной терапии взрослых пациентов, в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) -позитивних злокачественных гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСТ) после резекции. Пациенты, в которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

· лечение взрослых пациентов с неоперабельной випинаючею дерматофибросаркомой,(dermatofibrosarcoma protuberans(DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической дерматофибросаркомой(DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматинибу в плазме крови

Действующие вещества, что ингибують активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450(например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматинибу в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей(среднее Cmax и AUC иматинибу на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматинибу одновременно с разовой дозой кетоконазолу(ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматинибу в плазме крови

Действующие вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4(например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматинибу в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предыдущем назначении многократных доз рифампицину(по 600 мг) с дальнейшим разовым назначением иматинибу в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации(Cmax) и площади под кривой "концентрация-время" от 0 к ∞ (AUC0 -∞) на 54 % и 74 % соответственно, сравнительно с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицину. Подобные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб во время применения ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматинибу в плазме крови снижалось на 73 % сравнительно с таким у пациентов, которые не принимали ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицину или других мощных индукторов CYP3A4 и иматинибу.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении препарата Егітинід.

Іматиніб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатину(субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном(например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Іматиніб может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, что метаболизуються CYP3A4(например триазолобензодиазепини, дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG - CoA- редуктази, такие как статини и др.).

Через известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматинибу(в частности геморагии) пациенты, которые нуждаются применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибуе активность изоензиму CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Іматиніб в дозе 400 мг 2 разы на сутки обнаруживает ингибуючий влияние на CYP2D6- опосредствованный метаболизм метопрололу с повышением Cmax и AUC метопрололу приблизительно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужная при одновременном введении иматинибу и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность относительно субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос относительно клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибуе О-глюкуронідацію парацетамолу(Ki значения 58,5 мкмоль/л). Такого торможения не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматинибу и 1000 мг парацетамолу. Высокие дозы иматинибу и парацетамолу не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматинибу и парацетамолу необходимая осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые принимают левотироксин, плазменная экспозиция левотироксину может снижаться при одновременном введении иматинибу. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данное время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматинибу с химиотерапией пациентам из Ph+ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматинибу и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться косвенные действия иматинибу, а именно гепатотоксичность, миелосупресия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L- аспарагинази может усиливать токсичное влияние на печенку. Таким образом, применение иматинибу в составе комбинации требует мер предосторожностей.

Особенности применения

При назначении препарата Егітинід одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует быть осторожными при применении Егітиніду с ингибиторами протеазы, азольними противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном(такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматинибу с лекарственными средствами, которые индуктируют CYP3A4(например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция Егітиніду может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматинибу следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, которые получали заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом Егітинід. У таких пациентов следует тщательным образом контролировать уровень тиреотропного гормона(ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм Егітиніду осуществляется в основном в печенке и только 13 % метаболизуеться почками. У пациентов с печеночной дисфункцией(легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательным образом проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты из ГІСТ могут иметь метастазы в печенку, которая может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печенки, включая печеночную недостаточность и некроз печенки.

При комбинированной терапии Егітинідом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печенки. Следует тщательным образом контролировать функцию печенки в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости(плевральное потовыделение, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось приблизительно в 2,5 % пациентов из впервые выявленной ХМЛ, которые применили Егітинід. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие пидтримуючи и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательным образом наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, которые свидетельствуют о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательным образом обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) со скрытой инфильтрацией ГЕС-клітин в миокарде наблюдались одиночные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЕС-дегрануляцією клеток к началу терапии иматинибом. Эти явления были оборотными при применении системных стероидов, употребленные как мероприятия для поддержки кровообращения и в раз временной отмены иматинибу. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматинибу наблюдались нечасто. К началу терапии следует тщательным образом оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЕС/ХЭЛ. Мієлодиспластичні/миелопролиферативни заболевания с генным реаранжуванням РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов из ГЕС/ХЭЛ и пациентов из MDS/MPD, которые связаны с высоким уровнем эозинофилов, к началу терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонину сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов(1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая из иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными та/або метастатическими ГІСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. Учитывая имеющиеся данные, такие факторы, как размер опухоли и ее локализация, нарушение свертывания крови, не увеличивают риска возникновения любого типа кровотечения у пациентов из ГІСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического хода ГІСТ, следует применять стандартную практику мониторинга и ведение всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазии астрального отдела желудка, как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов из ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Егітинід.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты к началу терапии Егітинідом.

Лабораторные тесты

Во время терапии Егітинідом необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение Егітинідом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов из ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластной кризиса сравнительно с пациентами из ХМЛ в хронической фазе. Лечение Егітинідом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов, которые применяют Егітинід, необходимо регулярно проверять функцию печенки(трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматинибу в плазме крови более высока, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, в результате повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, которая связывается из иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить(смотри раздел "Способ применения и дозы").

Деть

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в том числе и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, которые получают иматиниб.

У взрослых и детей эффективность Егітиніду оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогресса при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЕС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными та/або метастатическими злокачественными стромальними опухолями желудочно-кишечного тракта и випинаючею дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогресса при адъювантном лечении пациентов с злокачественными стромальними желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения Егітиніду пациентам из MDS/MPD, ассоциируемыми из реаранжуванням гена PDGFR, очень ограниченный. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доводили бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Егітинід беременным. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Егітинід не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначенно в период беременности, пациентку необходимо проинформировать относительно потенциального риска для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление груддю. Информация относительно экскреции иматинибу в грудное молоко ограничена. Исследованиях при участии двух кормящих груддю женщин выявили, что иматиниб и его активные метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматинибу и 0,9 для метаболиту, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболиту в молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматинибу и метаболиту и максимальное суточное потребление грудного молока младенцем, общая экспозиция должна была бы быть низкой(приблизительно 10 % терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматинибу на младенца неизвестно, женщины, которые применяют препарат Егітинід, не должны кормить груддю.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась. Исследования при участии пациентов, которые получают Егітинід для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента является актуальным вопрос влияния препарата Егітинід на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость, при применении иматинибу. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения пациентов с злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для доз препарата 400 мг и выше(см. рекомендации относительно дозирования ниже) применяют капсулы твердые 400 мг.

Для доз препарата, других чем 400 мг и 800 мг(см. рекомендации относительно дозирования ниже) применяют капсулы по 100 мг.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы возвести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз на сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 разы на сутки, утром и вечером.

Для пациентов(в т.о. детей), которые не могут проглотить капсулу, их содержимое можно растворить в 1 стакане негазованной воды или яблочного сока. Суспензию следует выпить сразу после ее приготовления. Поскольку даны относительно репродуктивной токсичности препарата и потенциального риска для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После раскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозирование при хроническом миелолейкозе(ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендованная доза препарата Егітинід для взрослых пациентов из ХМЛ в хронической фазе представляет 400 мг на сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из таких критериев: бластив < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100 х 109/л.

Рекомендованная доза Егітиніду для взрослых пациентов в фазе акселерации представляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации определяется за наличием любого из таких критериев : бластив ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластив и пролимфоцитив ≥ 30 % в крови или в костном мозге(при условии, что бластив < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100 х 109/л независимо от лечения.

Рекомендованная доза Егітиніду для взрослых пациентов с бластним кризом представляет 600 мг/сутки. Бластний кризисов определяется, если количество бластив ≥ 30 % в крови или в костном мозге или за наличием екстрамедулярних проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Длительность лечения : во время исследований лечения иматинибом продолжалось к прогрессу заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или из 600 мг к максимум 800 мг(что принимается по 400 мг дважды на сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластним кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных врачебных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс заболевания(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа потом по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются тщательного мониторинга учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозирование при хроническом миелолейкозе(ХМЛ) у детей

Дозирование для детей зависит от площади поверхности тела(мг/м2). Для детей из ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендованная доза представляет 340 мг/м2 на сутки(не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз на сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приемы - утром и вечером. Рекомендованные дозы на данное время установленные учитывая опыт применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Егітинід детям в возрасте до 2 лет.

Вопрос относительно увеличения дозы из 340 мг/м2 до 570 мг/м2(не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжелых нежелательных врачебных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс заболевания(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа потом по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются тщательного мониторинга учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендованная доза препарата Егітинід для лечения взрослых пациентов из Ph+ГЛЛ представляет 600 мг на сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под надзором эксперта в отрасли гематологии на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения : на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Егітинід при применении в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и пидтримуючий фазе химиотерапии для взрослых пациентов из впервые диагностированной Ph+ГЛЛ. Длительность терапии Егітинідом может изменяться в зависимости от избранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Егітиніду дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ГЛЛ монотерапия Егітинідом в дозе 600 мг/сутки является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ГЛЛ) для детей

Дозирование для детей зависит от площади поверхности тела(мг/м2). Рекомендованная суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ГЛЛ) представляет 340 мг/м2(не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваниях(MDS/MPD)

Рекомендованная доза препарата Егітинід для лечения пациентов из MDS/MPD представляет 400 мг на сутки.

Длительность лечения : на данное время завершено только одно исследование; лечение Егітинідом продолжалось к прогрессу заболевания. На момент проведения анализа медиана длительности лечения представляла 47 месяцы(24 дни - 60 месяцы).

Дозирование при гипереозинофильному синдроме та/або хронической еозинофильний лейкемии(ГЕС/ХЭЛ)

Рекомендованная доза препарата Егітинід для лечения пациентов из ГЕС/ХЭЛ представляет 100 мг на сутки. Повышение дозы из 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, в которых не наблюдается побочных реакций и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает извлекать от него пользу.

Дозирование для пациентов из Kit(CD117) -позитивними неоперабельными та/або метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСТ) для адъювантной терапии взрослых пациентов, в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) -позитивних злокачественных гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСТ) после резекции

Рекомендованная доза препарата Егітинід для лечения взрослых пациентов с неоперабельной та/або метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ представляет 400 мг на сутки. Данные относительно влияния увеличения дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, в которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограниченные.

Длительность лечения : в ходе исследований при участии пациентов из стромальними желудочно-кишечными опухолями лечения Егітинідом продолжалось к прогрессу заболевания. На момент проведения анализа медиана длительности лечения представляла 7 месяцы(от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендованная доза Егітиніду для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальних желудочно-кишечных опухолей представляет 400 мг/сутки. Оптимальная длительность лечения пока что не установлена. Длительность лечения в ходе исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, представляла 36 месяцы.

Дозирование при лечении пациентов с неоперабельной випинаючею дерматофибросаркомой(dermatofibrosarcoma protuberans(DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической дерматофибросаркомой(DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендованная доза препарата Егітинід для лечения взрослых пациентов из DFSP представляет 800 мг на сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Егітиніду следует прекратить лечение к улучшению состояния пациента. Более позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При уровне билирубина, в 3 разы выше верхнего предела нормы(или при повышении уровня печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы от верхнего предела нормы), следует прекратить применение препарата Егітинід до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, который превышает верхний предел нормы меньше чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, который превышает верхний предел нормы меньше чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Егітинід можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сутки или 600 до 400 мг/сутки, или из 800 мг до 600 мг, а для детей - 340 до 260 мг/м2 на сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.

Таблица 1

Особенные популяции

Нарушение функции печенки

Іматиніб метаболизуеться главным образом в печенке. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печенки препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печенки

Таблица 2

ВМН - верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении

АСТ - аспартатаминотрансфераза

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз на сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматинибу у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований, при участии 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации относительно дозирования для пациентов пожилого возраста не нужны.

Деть.

Нет опыта применения препарата Егітинід детям из ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям из Ph+ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей из MDS/MPD, випинаючею дерматофибросаркомой, ГІСТ и ГЕС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматинибу детям(в возрасте до 18 лет) из MDS/MPD, DFSP, ГІСТ и ГЕС/ХЭЛ не установлены. Имеющиеся на данное время опубликованные данные не дают возможность предоставить рекомендации относительно дозирования.

Передозировка

Информация о случаях приема иматинибу в дозах, которые превышают рекомендованные терапевтические, ограниченная. Сообщалось об одиночных случаях передозировки иматинибом. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую пидтримуючу терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеозначенных явлениях при разных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.

От 1200 до 1600 мг(длительностью от 1 до 10 дней) : тошнота, блюет, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг(длительностью 6 дни в случае приема 3200 мг на сутки) : слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокинази, билирубина, гастроинтестинальний боль.

6400 мг(разовая доза) : сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдались тошнота, блюет, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшения количеству нейтрофильных лейкоцитов, повышения уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г(разовая доза) : блюет и гастроинтестинальний боль.

Передозировка у детей.

У трехлетнего мальчика, который принял разовый 400 мг, наблюдались блюет, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема иматинибу в дозе 980 мг - уменьшение количеству лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается наблюдения и соответствующего симптоматического лечения.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов через наличие большого количества симптомов основного заболевания, его прогресса и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе исследований при участии пациентов из ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и в 5 % пациентов с бластной кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГІСТ исследуемый препарат был отменен через связанные с лекарственным средством побочные реакции у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов из ХМЛ наблюдалось больше случаи миелосупресии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями в 7(5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям(СТС), внутриопухолевые кровоизлияния(3 пациенты) или и то, и другое(1 пациент). Место размещения ШК опухоли может быть источником ШК-кровотеч. ШК и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще(≥ 10 %) всего сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, блюет, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальний отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других пидтримуючих мероприятий или путем уменьшения дозы Егітиніду.

При применении иматинибу в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов из Ph+ГЛЛ наблюдались проявления токсичного влияния на печенку в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные из безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до этого времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов из Ph+ГЛЛ. Профиль безопасности для детей из Ph+ГЛЛ является очень ограниченным, однако новых вопросов относительно безопасности выявлено не было.

Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральное потовыделение, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема Егітиніду или с помощью диуретиков и других соответствующих пидтримуючих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными и опасными для жизни, а некоторые реакции, которые развились у пациентов с бластной кризисом, имели летальное следствие(в клиническом анамнезе пациента были плевральное потовыделение, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особенных, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем одиночные случаи, классифицированы за классами систем органов.

Инфекции и инвазия

Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмонія1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; грибковая инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования(в том числе кисты и полипы)

Синдром лизиса опухоли; кровоизлияние в опухоль/некроз пухлини*.

Со стороны иммунной системы

Анафилактический шок*.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия; панцитопения, фебрильна нейтропения; тромбоцитопения, лимфопения, притеснение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия; гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, сниженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики

Бессонница; депрессия, снижение либидо, тревожность; спутанное сознание.

Со стороны нервной системы

Главный біль2; головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг; повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва; отек главного мозку*.

Со стороны органов зрения

Отек ввек, повышенное слезовиделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затмения зрения; раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек; катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва; кровоизлияние в склисте тіло*.

Со стороны органов слуха и равновесия

Вертиго, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системи4

Гиперемия, кровотечение; артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно; тромбоз/эмболия*; сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостатність3, отек легких; аритмия, фибрилляция передсердь, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальное потовыделение; перикардит*, тампонада серця*.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, кашель; плевральный випіт5, боль в глотци и гортани, фарингит; плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение; острая дыхательная недостатність10*, интерстициальная болезнь легень*.

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота, диарея, блюет, диспепсия, боль в животі6; метеоризм, вздутие живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухость в рту, гастрит; стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечная кровотеча7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, блюет кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; колит, кишечная непроходимость, зажигательное заболевание кишечнику; кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия астрального отдела шлунка*.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей

Повышение уровня печеночных ферментов; гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; печеночная недостатність8, некроз печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Періорбітальний отек, дерматит/екзема/висипання; зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, аллопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; пустулезная сыпь, забивание, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, ексфолиативний дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания; острый фебрильний нейтрофильный дерматоз(синдром Світа), изменение расцветки ногтей, ангионевротический отек, везикулярни высыпание, мультиформна эритема, лейкоцитокластний васкулит, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные сыпи; синдром пальмарно-плантарной еритродизестезии*, лихеноидний кератоз*, красный приплюснутый лишай*, токсичный эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, которая сопровождается эозинофилией и системными проявами*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в кістках9; отек суставов; скованность в суставах и мышцах; мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия; асептический некроз/некроз головки бедра; задержка роста в дітей*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания; хроническая почечная недостаточность

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника.

Осложнение общего характера

Задержка жидкости и отек, утомляемость; слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожание; боль в груди, общее недомогание

Нарушение во время исследований

Увеличение массы тела; уменьшение массы тела; повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокинази крови, повышенный уровень лактатдегидрогенази в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови; повышенный уровень амилазы крови.

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматинибу. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезных нежелательных эффектах, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и исследованиях экзаменов применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях невизначени численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматинибу.

1 О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

3 На основе расчета пацієнто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущения прилива крови чаще всего наблюдались у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями, а кровотечения(гематомы, геморагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями и трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 О плевральном потовыделении чаще сообщалось относительно пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем относительно пациентов с хронической ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были самыми частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печенки.

9 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов из ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - увеличение уровня билирубина. Симптомы появлялись на протяжении первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 месяце лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях со свидетельством высшей частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг(исследование фазы І). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4(АКН < 1,0 х 109/л) и тромбоцитопении(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) была в 4-6 разы более высокой при бластний кризисе и в фазе акселерации(59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) сравнительно с такими у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ(16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4(АКН < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдались в 3,6 % и < 1 % пациента соответственно. Медиана длительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме Егітиніду, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов из ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

Уході исследования при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена в 5,4 % и 0,7 % пациенты соответственно и по крайней мере в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5 % и 2,7 % пациенты соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7 % пациентов. Ни в одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количеству лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз(< 5 %) или билирубина(< 1 %) наблюдалось у пациентов из ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии(медиана длительности этих эпизодов представляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено через отклонение от нормы в лабораторных показателях печеночной функции меньше чем у 1 % пациента из ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями(исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаи повышения уровня АЛТ(аланинаминотрансферази) степени 3 или 4 и 4,8 % случаи повышения уровня АСТ(аспартатаминотрансферази) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем у 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели летальное следствие, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамолу.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия зберiгання.

Хранить при температуре не выше 30º С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 100 мг; по 15 капсулы в блистере, по 4 или по 8 блистеры в коробке;

капсулы по 400 мг; по 10 капсулы в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория вiдпуску

За рецептом.

Производитель

Паб'яніцький фармацевтический завод Польфа А.Т., Польша/Pharmaceutical Works Polfa in Pabianice Joint - Stock Company, Poland.

Местонахождение производителя и адрес его места осуществления деятельности

ул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200, Паб'яніце, Польша/ 5, marsz. J. Pilsudskiego Str., 95-200 Pabianice, Poland.