Еверолимус-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА

(EVEROLIMUS-VISTA)

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг еверолимусу;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол(Е 321), гипромелоза, лактоза безводная, лактоза, моногидрат, кросповидон, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от белого к почти белому цвету овальные двояковыпуклые таблетки;

2,5 мг: таблетки с тиснением Е9VS с одной стороны и 2,5 с другой стороны;

5 мг: таблетки с тиснением Е9VS 5 с одной стороны;

10 мг: таблетки с тиснением Е9VS 10 с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еверолімус - селективный ингибитор mTOR(мишени рапамицину у млекопитающих). mTOR являет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Еверолімус связывается с внутриклеточным белком FKBP - 12, образовывая комплекс, который подавляет активность комплекса 1 mTOR(mTORC1). Притеснение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкинази S6(S6K1) и еукаротичного фактора елонгации 4E-зв'язуючого белка(4EBP-1), которая регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-незалежну активацию рецепторов. Еверолімус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов(VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с туберозно-склерозним комплексом(ВСК) лечения еверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF‑A и снижение VEGF‑D. Еверолімус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации(Cmax) еверолимусу достигаются через медиану времени, которое равняется 1 часу, после ежедневного приложения 5 или 10 мг еверолимусу натощак или с легкой нежирной едой. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Еверолімус принадлежит к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Влияние еды

У здоровых добровольцев еда с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг еверолимусу(измеренную с помощью AUC) на 22 %, а Cmax - на 54 %. Нежирная еда снижала AUC на 32 %, а Cmax - на 42 %. Однако еда не имела очевидного влияния на профиль "концентрация-время" для постабсорбцийной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значения AUC0‑inf при приеме таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии представляло 72 % от соответствующего значения при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг.

Распределение

Соотношение кровь/плазма для еверолимусу, что зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, представляет от 17 до 73 %. Количество еверолимусу, что содержится в плазме, представляет приблизительно 20 % от общей концентрации в крови, которая наблюдается у больных раком, которые применяют еверолимус по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы представляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печенки.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd представлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л‒для видимых периферических частей.

Метаболизм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 и Р-глікопротеїну(PgP). После перорального применения еверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были выявлены 6 основных метаболитив еверолимусу, включая 3 моногидроксилировал метаболити, 2 гидроксилировал продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат еверолимусу. Эти метаболити были также выявлены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитив была почти в 100 разы меньше активности еверолимусу. Следовательно, еверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Среднее значение CL/F еверолимусу после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения еверолимусу представляет приблизительно 30 часы.

Специальных исследований выведения при участии онкопациентив не проводилось, однако даны исследований при участии пациентов, которые перенесли трансплантацию. После применения одноразовой дозы еверолимусу, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5 % - с мочой. У кали и мочи исходное вещество выявлено не была.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения еверолимусу у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0 -τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часы после применения дозы. Значение AUC0 -τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки

Безопасность, переносимость и фармакокинетика еверолимусу оценивались в двух исследованиях одноразовых пероральных доз еверолимусу при участии 8 и 34 взрослых пациентов с нарушениями функции печенки сравнительно с лицами с нормальной функцией печенки.

В первом исследовании среднее значение AUC еверолимусу в 8 лица с умеренным нарушением функции печенки(класс В за Чайлдом-П'ю) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 лица с нормальной функцией печенки.

Во втором исследовании при участии 34 лиц с разной степенью нарушения функции печенки экспозиция еверолимусу(то есть AUC0‑inf) у пациентов с легкими(класс А за Чайлдом-П'ю), умеренными(класс В за Чайлдом-П'ю) и тяжелыми(класс С за Чайлдом-П'ю) нарушениями печенки была соответственно у 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики еверолимусу при многократном приложении свидетельствуют в пользу дозирования еверолимусу пациентам с нарушениями функции печенки в зависимости от их статуса за классификацией Чайлда-П'ю.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печенки рекомендованная коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина(25-178 мл/хв) на значение CL/F еверолимусу выявлено не было. Нарушения функции почек после трансплантации(диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/хв) не влияли на фармакокинетику еверолимусу у пациентов, которые перенесли трансплантацию.

Педиатрическая популяция. Деть

У пациентов из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой(СЕГА) равновесные концентрации еверолимусу были дозопропорцийними в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пациентов из СЕГА в возрасте до 10 лет и пациентов возрастом 10‑18 годы средние геометрические значения Cmin, нормализованные относительно дозы в мг/м2, были меньшими соответственно на 54 % и 40 % сравнимо с такими у взрослых(от 18 лет), что дает возможность допустить, что значение клиренса еверолимусу выше у младших пациентов. Ограниченные даны относительно пациентов в возрасте до 3 лет(n=3D13) указывают на то, что нормализован относительно площади поверхности тела( ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ(ППТ =3D 0,556 м2) приблизительно в 2 разы выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте до 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика еверолимусу не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, которая негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетичного анализа популяции с участием 111 пациента в возрасте от 1,0 до 27,4 года(включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет из ППТ 0,42- 0,74 м2) показали, что нормализованный относительно ППТ клиренс в целом более высок у молодых пациентов. Имитационные модели, которые используются для фармакокинетичного анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2 необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетичний оценке онкологических больных значительного влияния возраста(27-85 годы) на клиренс еверолимусу при пероральном приложении выявлено не было.

Этническая принадлежность

Клиренс еверолимусу при пероральном приложении(CL/F) одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печенки. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приложении(CL/F) у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию, в среднем на 20 % более высокий.

Клинические характеристики

Показание

- Лечение в комбинации из екземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-позитивного, HER2- негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузному периоде, в которых отсутствующие швидкопрогресуючи заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматази привела к рецидиву или прогрессу.

- Лечение пациентов с нирковоклитинной карциномой на поздней стадии, в которых заболевание прогрессирует на фоне или потом VEGF- терапии(направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

- Лечения неоперабельных или метастатические, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

- Лечение пациентов из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой(СЕГА), связанной с туберозно-склерозним комплексом(ВСК), который требует терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не выявленный.

- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной из ВСК, в которых существует риск осложнений(например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), которые не нуждаются хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипоми.

- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Еверолімус-Віста предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных(степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицину или к любому вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еверолімус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и дальнейшую элиминацию еверолимусу могут влиять вещества, которые действуют на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP отмечены в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, что повышают концентрацию еверолимусу

Вещества, что ингибують CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию еверолимусу в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс еверолимусу из клеток кишечнику.

Индукторы CYP3A4 и PgP, что снижают концентрацию еверолимусу

Вещества, которые индуктируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию еверолимусу в крови, убыстряя метаболизм или ефлюкс еверолимусу из клеток кишечнику.

Аторвастатин(субстрат CYP3A4) и правастатин(субстрат Pg).

Одноразовое применение еверолимусу здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатину, правастатину и еверолимусу и на общую биореактивность HMG - Co- редуктази в плазме крови клинически значимой мерой. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG - Co- редуктази.

Пациентов необходимо проверить относительно развития рабдомиолизу и других побочных эффектов.

Мідазолам(субстрат CYP3A4A).

В процессе двопериодного перекрестного исследования врачебного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровые добровольцы применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазоламу в период 1. В период 2 они применяли еверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазоламу с последней дозой еверолимусу. Cmax мидазоламу увеличилась в 1,25 раза(90 % ДІ, 1,14-1,37), AUC∞ увеличилась в 1,30 раза(1,22-1,39). Период полувыведения мидазоламу оставался неизменным. Это исследование показало, что еверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на еверолимус

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять еверолимус

Учитывая результаты in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата Еверолімус-Віста в дозе 10 мг, приведут к притеснению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается притеснение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазоламу, чувствительного субстратного зонда CYP3A, из еверолимусом приводило к росту Cmax мидазоламу на 25 %, AUC(0‑inf) - на 30 %. Это влияние, вероятно, предопределенный притеснением кишечного CYP3A4 под действием еверолимусу. Следовательно, еверолимус может влиять на биодоступность при одновременном приложении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, которые применяются системно, не ожидается.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Одновременное применение еверолимусу и депо октреотиду увеличило минимальную концентрацию Cmin октреотиду со средним геометрическим соотношением(еверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на еверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Сопутствующее применение еверолимусу и екземестану увеличивало Cmin и C2h екземестану на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии(4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных эффектов, связанных с применением екземестану, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-позитивним прогрессирующим раком молочной железы, которые получали комбинацию препаратов. Увеличение уровней екземестану вряд ли будет влиять на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ)

Пациенты, которые сопутствующий применяют ингибитор АПФ(например, рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, потому в течение лечения еверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения еверолимусом следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин : интраназальна вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ(бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветреной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является классным эффектом для производных рапамицину, включая еверолимус. Неинфекционный пневмонит(включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, которые применяли еверолимус, в частности у пациентов, которые применяли еверолимус за показанием(НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные последствия. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, потовыделение в плевральную полость, кашель или диспноэ, в которых в результате соответствующих исследований были исключенные причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистичные инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и усиление уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, в которых на рентгеновских снимках выявленные изменения, которые указывают на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или совсем их не имеют, могут продолжать применение еверолимусу без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные(степень 2) или тяжелые(степень 3), может быть показано применение кортикостероидов к исчезновению клинических симптомов.

- Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной со ВСК, пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию еверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение еверолимусу начинают с уменьшенной на 50 % суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию еверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение еверолимусу начинают с дозы 5 мг на сутки.

Для пациентов, которые нуждаются применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразное проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP).

Инфекции

Еверолімус имеет иммуносупрессивные свойства и может содействовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, которые применяли еверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергилез, кандидоз или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вирусу гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми(например, привели к сепсису, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении еверолимусу. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать к началу лечения еверолимусом. Во время применения еверолимусу следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применение или совсем отменяют еверолимус.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции еверолимус отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), иногда из летальном следствием, у пациентов, которые применяли еверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может нуждаться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного приложения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), у пациентов, которые применяли еверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может быть нужная профилактика PJP/PCP в случае одновременного приложения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистичные инфекции

Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе еверолимус, имеют повышенный риск оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK- вирусасоцийована нефропатия и JC- вирусасоцийована прогрессирующая рассеяна лейкоенцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному следствию, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования

У пациентов, которые применяют имуносупресанти, включая еверолимус, может быть повышенный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предусматривается, что абсолютный риск скорее связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместимое применение еверолимусу и микроэмульсии циклоспорина или такролимусу пациентам, которые перенесли трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, которая может нуждаться соответствующего лечения. Пациентам, которым назначенно еверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, которая включает препараты, которые снижают уровень липидов, и назначить соответствующую диету. Относительно пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая еверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии еверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

Пациентам, которые применяют еверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктази и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботична микроангиопатия/тромботична тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром

Одновременное применение еверолимусу с ингибитором кальциневрину(ІКН) увеличивает риск ІКН-індукованого гемолитического уремического синдрома/тромботичной тромбоцитопенической пурпури/тромботичной микроангиопатии.

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается об оборотной азооспермии и олигоспермии у пациентов, которые применяли ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что еверолимус может уменьшить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия в результате длительной терапии.

Реакции повышенной чувствительности

При применении еверолимусу наблюдались реакции повышенной чувствительности, которые проявлялись, но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек(например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместимое приложение с ингибиторами АПФ

Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ(например рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека(проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такого).

Образование язв в ротовой полости

У пациентов, которые получали лечение еверолимусом, наблюдались язвы в рту, стоматит и мукозит ротовой полости. Стоматит чаще возникает на сквозняке первые 8 недели лечение. В таких случаях рекомендовано назначать профилактически и/или с целью лечения средства для местного приложения, таких как пероральный раствор кортикостероидов без спирта в качестве жидкости для полоскания рта. Однако следует избегать ополаскивателей, которые содержат спирт или перекись водорода, йод и производные чебреца, поскольку они могут ухудшить состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковой инфекции, особенно у пациентов, которые получают препараты на основе стероидов. Противогрибковые средства не применяют к установлению диагнозу грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности

Случаи почечной недостаточности(в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них‒с летальным следствием, наблюдались у пациентов, которые применяли еверолимус. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

Функция почек

В процессе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. К началу терапии еверолимусом и периодически потому проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови(BUN), белков у мочи или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. К началу терапии еверолимусом и периодически потому проводят мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если еверолимус применяют сопутствующий с другими лекарственными средствами, которые могут повлечь гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемичного контроля к началу применения еверолимусу.

Уровень липидов в крови

Зарегистрированные случаи дислипидемии(в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемия). К началу терапии еверолимусом и периодически во время его приложения рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. К началу терапии еверолимусом и периодически потому рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного приложения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом PgP. Если совместимого применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 та/або PgP избежать невозможно, дозу еверолимусу корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное приложение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций еверолимусу. Доныне нет достаточного количества данных относительно режима дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение еверолимусом и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендованное.

Следует с осторожностью применять еверолимус в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального приложения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если еверолимус применяют с субстратами CYP3A4 для перорального приложения с узким терапевтическим индексом(например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов рожков), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции из применения субстратов CYP3A4 для перорального приложения.

Нарушение функции печенки

Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной со ВСК, пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

Не рекомендуется применять препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА пациентам:

- с почечной ангиомиолипомой, связанной со ВСК, и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печенки(класс C за Чайлдом-П'ю), кроме случаев, когда потенциальная польза преобладает риск;

- возрастом ≥18 годы с СЕГА и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печенки(класс C за Чайлдом-П'ю);

- возрастом <18 годы с СЕГА и сопутствующими нарушениями функции печенки(классы A, B и C за Чайлдом-П'ю).

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Экспозиция еверолимусу росла у пациентов с легкими(класс А за Чайлдом-П'ю), средней тяжести(класс В за Чайлдом-П'ю) и тяжелыми(класс С за Чайлдом-П'ю) нарушениями функции печенки.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за Чайлдом-П'ю) еверолимус рекомендуется применять только тоди, когда возможная польза превышает риск.

Доныне нет никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печенки.

Вакцинация

Во время лечения еверолимусом вакцинацию живыми вакцинами не проводят.

Пациентам детского возраста из СЕГА в случае отсутствия потребности в немедленном лечении рекомендуется к началу терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами согласно местным рекомендациям.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать это лекарственное средство.

Осложнение при заживлении ран

Нарушение заживления ран является характерным для такого класса препаратов, как производные рапамицину, включая еверолимус. Поэтому в течение предоперационного периода еверолимус следует применять с осторожностью.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Карциноїдні опухоли

Во время рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования при участии пациентов с карциноидними опухолями еверолимус плюс октреотид-депо был сравним из плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения еверолимусу(выживаемость без прогресса), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении отдавал преимущество группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения еверолимусу для пациентов с карциноидними опухолями не были доказаны.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как первичной опухоли и нормальными значениями хромогранину A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить к началу терапии препаратом Еверолімус-Віста. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогресса были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой как первичной опухоли.

- Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной со ВСК, пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

Кровотечения

Серьезные случаи кровотечений, некоторых с летальным следствием, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли еверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не было зарегистрировано при применении при ВСК.

Следует быть осторожными пациентам, которые применяют препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА, особенно во время одновременного приложения с действующими веществами, которые влияют на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными относительно признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста во время применения еверолимусу и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции(например, пероральный, инъекционный или имплантацийний гормональный, без содержимого естрогенив, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистеректомию, перевязывание маточных труб, полное содержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую/мужскую стерилизацию).

Беременность

Даны относительно применения еверолимусу беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичнисть. Потенциальный риск для человека неизвестен. Еверолімус не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины не преобладает потенциальный риск для плода.

Еверолімус не рекомендованный женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает еверолимус в грудное молоко. Однако исследование действия еверолимусу та/або его метаболитив на животных выявили, что эти вещества попадают в молоко лактуючих животных. Поэтому женщины, которые применяют еверолимус, не должны кормить ребенка груддю.

Фертильность

Неизвестно, или может еверолимус приводить к бесплодности, однако у пациентов женского пола под воздействием еверолимусу наблюдалась аменорея(вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциируемый с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона(ЛГ) / фоликулостимулюючего гормона(ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют Еверолімус-вісту.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводились. Еверолімус может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения еверолимусом пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт применения противораковой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза

- Пациенты из НКК на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Рекомендованная доза еверолимусу представляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно длиться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций та/або при подозрении на непереносимость может быть нужное изменение дозирования. Дозу препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях степени 1 у коррекции доз обычно нет потребности. Если нужное уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг на сутки, но не меньше.

В таблице 2 сжато изложенные рекомендации относительно снижения дозы, приостановки или прекращения применения препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА в результате побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации относительно ведения пациентов. Клинический вывод врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА и рекомендации относительно ведения пациентов в связи с побочными реакциями

- Пациенты с почечной ангиомиолипомой, связанной со ВСК

Рекомендованная доза препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА представляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно длиться пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

- Пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

Для получения оптимального терапевтического эффекта может быть нужным проведение точного титрования препарата. Дозы, которые хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм еверолимусу и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитываются индивидуально на основе ППТ, что определяется за формулой Дюбуа, где масса(W) выражена в килограммах, а рост(Н) - в сантиметрах:

ППТ =3D(W0, 425 × H0, 725) × 0,007184

Рекомендованная начальная доза препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА для лечения пациентов из СЕГА представляет 4,5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетичних симуляций. Для получения желательной дозы можно сочетать таблетки ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА с разным дозированием.

Минимальные концентрации еверолимусу в цельной крови следует измерять не позже чем через 1 неделю от начала лечения пациентов возрастом <3 годов и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов возрастом ≥3 годов. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Рекомендации относительно дозирования лекарственного средства при терапии детей из СЕГА подобные таким для взрослых пациентов из СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушениями функции печенки.

Объем СЕГА следует оценить приблизительно через 3 месяцы после начала терапии препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА и соответственно откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг самых низких концентраций каждые 3-6 месяцы у пациентов с изменениями ППТ или каждые 6-12 месяцы у пациентов со стабильной ППТ в течение всего периода лечения.

Лечение должно длиться, пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением нежелательных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций та/або при подозрении на непереносимость может быть нужное изменение дозирования. Дозу препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях степени 1 у коррекции доз обычно нет потребности. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендованная доза должна быть приблизительно на 50 % меньше, чем предварительно назначена суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА 1 раз на двое суток.

В таблице 3 изложенные рекомендации относительно коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА и рекомендации относительно ведения пациентов в связи с побочными реакциями

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, которые проходят лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации еверолимусу в крови, используя валидований метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать приблизительно через 2 недели после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печенки(за шкалой Чайлда-П'ю). У пациентов возрастом <3 годов следует проводить мониторинг самых низких концентраций не позже чем через 1 неделю от начала лечения и после любых изменений дозирования или изменений врачебных форм.

Терапевтический врачебный мониторинг концентрации еверолимусу в крови с применением утвержденной аналитической методики может быть нужен для пациентов, которые проходят лечение по поводу ангиомиолипоми почки, связанной со ВСК, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печенки(за шкалой Чайлда-П'ю).

По возможности не следует изменять валидований метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического врачебного мониторинга в течение всего периода лечения.

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции печенки

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы, пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной со ВСК

- Легкие нарушения функции печенки(класс А за Чайлдом‒Пью) : рекомендованная доза представляет 7,5 мг на сутки.

- Нарушение функции печенки средней тяжести(класс B за Чайлдом-П'ю) : рекомендованная доза представляет 5 мг на сутки.

- Тяжелые нарушения функции печенки(класс C за Чайлдом-П'ю) : рекомендовано применять препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА лишь тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна представлять не больше 2,5 мг на сутки.

Следует проводить коррекцию дозы в случае изменений характеристик функции печенки(за шкалой Чайлда-П'ю) у пациента в течение лечения.

Пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

Пациенты возрастом ≥18 годы

- Нарушение функции печенки легкой степени(класс А за Чайлдом-П'ю) : 75 % рекомендованной начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ(округляется к ближайшей дозе препарата).

- Нарушение функции печенки средней степени(класс B за Чайлдом-П'ю) : 25 % рекомендованной начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ(округляется к ближайшей дозе препарата).

- Тяжелые нарушения функции печенки(класс C за Чайлдом-П'ю) : не рекомендуется.

Cmin еверолимусу в цельной крови следует определять приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печенки(за шкалой Чайлда-П'ю).

Пациенты возрастом <18 годы

Препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА не рекомендуется применять пациентам(в возрасте до 18 лет) из ВСК, которые имеют СЕГА и нарушение функции печенки.

Способ применения

Препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА следует применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от употребления еды. Таблетки следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Таблетку не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов из ВСК, которые имеют СЕГА и которые не могут глотать таблетку по клиническим причинам, таблетки препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане из приблизительно 30 мл воды путем осторожного перемешивания к полному распадению таблеток(приблизительно 7 минуты). После приема диспергованого препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Деть.

Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

Безопасность и эффективность применения препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА детям(в возрасте до 18 лет) не установлена. Доныне данных нет.

Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной со ВСК, пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

Безопасность и эффективность применения препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА детям(в возрасте до 18 лет) из ангиомиолипомой почки, связанной со ВСК, при отсутствии СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетичний профиль применения препарата ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА детям в возрасте до 1 года из СЕГА, связанной со ВСК, не установленные. Никаких данных нет.

Рекомендованные дозы препарата для детей из СЕГА отвечают рекомендованным дозам для взрослых пациентов из СЕГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печенки.

Даны относительно влияния еверолимусу на задержку роста/развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. У взрослых пациентов одноразовые дозы до 70 мг приводило к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерять концентрацию еверолимусу в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие пидтримуючи мероприятия. Считается, что еверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня(в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10 % принятой дозы препарата).

- Дополнительно пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной со ВСК, пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

Считается, что еверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня(в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10 % принятой дозы еверолимусу).

Деть.

Ограниченное количество педиатрических пациентов испытали действие доз еверолимусу, что превышали 10 мг/м2/сутки. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции

Согласно объединенным данным из безопасности, самыми распространенными нежелательными реакциями(частота возникновения ≥1/10) были(в порядке уменьшения) : стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, гипергликемия, снижение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести(частота ≥1/100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, усталость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, высыпание, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферази(АСТ), повышения уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указанные за CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Самыми частыми нежелательными реакциями(количество случаев представляли ≥ 1/10, последние расценивались исследователем как таковые, что имеют отношение к лечению) из общих объединенных данных из безопасности были(в порядке уменьшения частоты) : стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия, назофарингит, акнет, нарушение менструального цикла, синусит, отит среднего уха и пневмония.

Самыми частыми нежелательными реакциями 3-4 степени(частота ≥1 %) были стоматит, пневмония, нейтропения, аменорея, пирексия и вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Степени отвечают общей терминологии критериев нежелательных явлений(CTCAE) версии 3.0.

Таблица 4 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с наивысшей частотой в процессе клинических исследований у пациентов, которые применяли еверолимус по 10 мг на сутки, сравнительно с группой пациентов, которые применяли плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции за количеством случаев на основе объединенных данных пациентов, которые принимали еверолимус в рамках трех исследований ВСК(включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и за частотой возникновения. Категория частоты определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1 000 к < 1/100); редко(≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы за частотой побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 4

Таблица 5

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение еверолимусу во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивація инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

В процессе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применения еверолимусу было связано со случаями почечной недостаточности(в том числе с летальным следствием), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в писляреестрацийний период, попадались случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

- Пациенты из ангиомиолипомой почки, связанной из ВСК, пациенты из СЕГА, связанной со ВСК

В ходе клинических исследований при применении еверолимусу наблюдались случаи кровотечений.

Редко наблюдались летальные случаи при применении при онкологических показаниях. Серьезные случаи почечных кровотечений при ВСК-показаниях отсутствовали.

Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в процессе онкологических клинических исследований и в постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушения заживления ран и гипергликемия.

- Пациенты из НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивним раком молочной железы

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в писляреестрацийний период, применение еверолимусу сопровождалось случаями аменореи(вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применения еверолимусу было связано со случаями пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным следствием.

Пациенты пожилого возраста

В объединенной популяции для оценки безопасности 37 % пациенты, которые принимали еверолимус, были возрастом ≥65 годы. Частота нежелательных реакций, которые приводили к прекращению применения препарата, была больше у пациентов возрастом ≥65 годы(20 % против 13 %). Самыми частыми нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит(в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Деть.

В II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов из СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы ІІІ 101 из 117 пациентов из СЕГА были в возрасте до 18 лет. В обоих исследованиях частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей и подростков в целом отвечали таким у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой, особенно у детей в возрасте до 3 лет.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 таблетки в блистере, по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.