Дутрис

Инструкция по применению

Дутрис

(Dutrys)

Состав

действующее вещество: dutasteride;

1 капсула содержит дутастериду 0,5 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль монокаприлат, типа ІІ; бутилгидрокситолуол(Е 321);

оболочка капсулы : желатин, глицерин, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: свитло-жовти продовгасти(приблизительно 16,5х6, 5 мм) мягкие желатиновые капсулы, наполненные прозрачной жидкостью.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктази. Код АТХ G04C B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дутастерид - двойной ингибитор 5a-редуктази, что тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктази, которые отвечают за превращение тестостерону на 5a-дигидротестостерон. Дигідротестостерон - это андроген, который, в первую очередь, отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерону на фоне приема Дутрису зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-й и 2-й недели применения Дутрису в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерону уменьшается на 85 % и 90 % соответственно.

У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которые получали 0,5 мг дутастериду на сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерону представляло 94 % через 1 год и 93 % - через 2 годы лечения, средний уровень тестостерону повышался на 19 % через 1 год и через 2 годы.

Фармакокинетика.

Дутастерид применяют перорально в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг пик концентрации препарата в сыворотке крови наблюдается через 1-3 часы. Абсолютная биодоступность представляет 60 % в случае применения путем двухчасовой внутривенной инфузии. Биодоступность не зависит от приема еды.

Дутастерид после одноразового или многократного приема имеет большой объем распределения(от 300 л до 500 л). Процент связывания с белками крови - свыше 99,5 %.

При применении в суточной дозе 0,5 мг 65 % постоянной стойкой концентрации дутастериду в сыворотке крови достигается через 1 месяц лечения и приблизительно 90 % - через 3 месяцы. Стойкая постоянная концентрация дутастериду приблизительно 40 нг/мл в сыворотке крови достигается после 6 месяцев лечения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, стойка концентация дутастериду в семенной жидкости достигается через 6 месяцы. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастериду в семенной жидкости представляет 3,4 нг/мл(в пределах 0,4-14 нг/мл). Процент распределения дутастериду из сыворотки крови к семенной жидкости - приблизительно 11,5 %.

In vitro дутастерид метаболизуеться ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильных метаболитив.

По данным спектрометрического анализа в сыворотке человека оказывается неизмененный дутастерид, 3 главных метаболити(4´-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболити(6,4´-дигидроксидутастерид и 15 - гидроксидутастерид).

Дутастерид интенсивно метаболизуеться. После перорального приема дутастериду в дозе 0,5 мг/сутки от 1 % до 15,4 % (в среднем 5,4 %) примененной дозы выводится с фекалиями в виде неизмененного дутастериду. Остальная примененная доза выводится в виде метаболитив.

В моче оказываются лишь следы неизмененного дутастериду(менее 0,1 % примененной дозы). Конечный период полувыведения дутастериду представляет 3-5 недели. Остатки дутастериду в сыворотке крови могут быть выявлены через 4-6 месяцы после окончания лечения.

По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастериду согласно возрасту пациента не нужно.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастериду не изучали. Однако при приеме 0,5 мг дутастериду у человека выводится менее 0,1 % дозы с мочой, потому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не нужно.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастериду не вивчавли(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Данные доклинических исследований относительно безопасности

Современные исследования общей токсичности, генотоксичности и канцерогенности не показали значительного риска для человека.

Исследования репродуктивной токсичности у крыс-самцов показали снижение массы простаты и семенных волдырьков, снижения секреции половых желез и значения показателей фертильности(вызвано фармакологическим эффектом дутастериду). Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Как и в случае с другими ингибиторами фермента 5α-редуктази, при введении дутастериду во время беременности отмечалась феминизация плодов мужского пола у крыс и кроликов. Дутастерид был выявлен в крови крыс-самок после их спаривания с крысами-самцами, которые получали дутастерид. При применении дутастериду у приматов во время беременности, при его влиянии через кровь не наблюдалось ни одной феминизации плодов мужского пола, что значительно превышало уровень, который, вероятно, может возникнуть при передаче через сперму человека. Маловероятно, что передача дутастериду со спермой негативно повлияет на плод мужского пола.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы; уменьшение риску возникновения острой задержки мочи и в случае необходимости хирургического вмешательства у больных с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказание

Дутрис противопоказанный больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, других ингибиторов 5a-редуктази, сои, арахиса или других компонентов препарата.

Дутрис не применять для лечения женщин и детей(см. разделы "Применения в период беременности и кормления груддю", "Деть").

Дутрис противопоказанный больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку дутастерид метаболизуеться изоферментом CYP3A4, концентрация дутастериду в сыворотке крови может увеличиваться в случае наличия ингибиторов CYP3A4. Долгосрочное назначение дутастериду с препаратами, которые являются сильными ингибиторами фермента CYP3A4(такими как ритонавир, индинавир, нефезадон, итраконазол, кетоконазол перорально), может приводить к увеличению концентрации дутастериду. По данным исследования клиренс дутастериду уменьшается при одновременном приложении с ингибиторами CYP3A4 верапамилом(37 %) и дилтиаземом(44 %). Вместе с тем клиренс дутастериду не уменьшается при применении из амлодипином, другим антагонистом кальциевых канальцив.

Уменьшение клиренсу и соответствующее увеличение влияния дутастериду в случае наличия ингибиторов CYP3A4 не имеет большого клинического значения в связи с широким спектром безопасности препарата.

In vitro дутастерид не метаболизуеться CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6- изоферментами системы цитохрома Р450 у человека.

Дутастерид не ингибуе изоферменты системы цитохрома Р450 у человека in vitro и не индуктирует изоферменты CYP1A, CYP2B и CYP3A системы цитохрома Р450 крыс и собак in vivo.

Исследование in vitro показали, шо дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумол, диазепам или фенитоин из связи с белками плазмы, как и эти компоненты не замищують дутастерид. Изучалось взаимодействие дутастериду из тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином и холестерамином. Клинически значимого взаимодействия выявлено не было.

Хотя специфических исследований из изучения взаимодействия с другими препаратами не проводили, около 90 % всех пациентов во время клинических исследований дутастериду получало и другие лекарственные средства. Никаких клинически значимых побочных реакций не было отмечено при одновременном применении дутастериду с антигиперлипидемичними препаратами, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы типа V и хинолиновими антибиотиками.

Особенности применения

Дутастерид может абсорбироваться через кожу, потому женщинам и детям необходимо избегать контакта с негерметическими капсулами(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю", "Деть"). Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастериду не изучено. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизуеться и имеет период полувыведения 3-5 недели, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности(см. раздел "Дозы и способ применения" и "Фармакологические свойства").

Применение в комбинации из тамсулозином и сердечная недостаточность

Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций(включая сердечную недостаточность) и по рассмотрении альтернативных вариантов терапии, включая монотерапию.

По данным 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности(комбинированный срок для всех сообщений, преимущественно сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, которые лечились комбинацией Дутрису с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином, сравнительно с пациентами, которые не получали такую комбинацию. По данным этих двух исследований частота сердечной недостаточности была низкой(≤ 1 %) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет в ни одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением Дутрису(самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было.

Влияние на простатоспецифичний антиген(PSA) и выявление рака предстательной железы.

Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения пациенту нужно проводить пальцевое ректальное обследование, как и другие методы выявления рака предстательной железы.

Концентрация простатоспецифичного антигену(PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы.

Дутрис способен снижать уровень сывороточного PSA у больных в среднем приблизительно на 50 % через 6 месяцы лечения.

Пациенты, которые принимают Дутрис, должны иметь новый начальный уровень PSA, установленный через 6 месяцы после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения Дутрису может быть свидетельством наличия рака предстательной железы(особенно рака высокой стадии) или несоблюдения режима лечения Дутрисом и нуждается тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5a-редуктази. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дутрисом, следует считаться с предыдущими показателями PSA для сравнения.

Применение Дутрису не влияет на использование уровня PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового начального уровня.

Общий уровень сывороточного PSA возвращается до начального уровня в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение же свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже во время лечения Дутрисом. Поэтому если у больного, который принимает Дутрис, врач решит использовать в качестве определения рака предстательной железы видстоток свободного PSA, корректировки его значения проводить не нужно.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации за Глиссоном(низко-дифференцированные)

В ходе четырехлетнего клинического исследования с участием 8000 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими негативными данными биопсии на рак предстательной железы и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл(исследование REDUCE) у 1517 был диагностированный рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы(8-10 за шкалой Глиссона) в группе больных, которые лечились Дутрисом(29,09 %), была выше сравнительно с группой, которая получала плацебо(19,06 %). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы за шкалой Глиссона 5-6 и 7-10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением Дутрису и высокими стадиями рака предстательной железы установлено не было. Клиническое зачення числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, которые лечатся Дутрисом, должны регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.

Рак грудной железы

Сообщалось о случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделение из соска или припухлость. На данное время остается незъясованим причинная взаимосвязь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастериду.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность.

Изучение влияния дутастериду в дозе 0,5 мг/сутки на характеристики еякуляту в 27 здоровых добровольцев в течение 52 недель лечения и 24 недель дальнейшего наблюдения показало уменьшение общего количества сперматозоидов, объема еякуляту и подвижности сперматозоидов на 23 %, 26 % и 18 % сравнительно с изменениями в плацебо-группе. Концентрация спермы и ее морфология остались без изменений. Через 24 недели дальнейшего наблюдения средний процент изменений в общем количестве сперматозоидов в группе дутастериду остался на 23 % ниже начального уровня. Тогда как средние значения для всех параметров семья на всех промежутках времени оставались в пределах нормы и не отвечали определенным критериям для клинически значимых изменений(30 %), у двух пациентов из группы дутастериду наблюдалось уменьшение количеству сперматозоидов больше чем на 90 % сравнительно с начальным уровнем на 52-й неделе лечения и частичным возобновлением их количества через 24 недели дальнейшего наблюдения. Клиническая значимость влияния дутастериду на характеристики семья для индивидуальной фертильности пациентов неизвестна.

Беременность.

Дутастерид противопоказанный для лечения женщин. Применения дутастериду женщинам не изучали, поскольку по данным доклинического изучения было припущено, что притеснение уровня циркулирующего дигидротестостерону может тормозить развитие внешних половых органов в плода мужского пола, который вынашивает женщина.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает дутастерид в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая фармакокинетични и фармакодинамични свойству дутастерид не влияет на способность руководить автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дутрис можно назначать самостоятельно или в комбинации с альфа-блокатором тамсулозином(0,4 мг).

Взрослые мужчины(включая больных пожилого возраста)

Рекомендованной дозой Дутрису является 1 капсула(0,5 мг) на сутки для перорального приема. Капсулы следует глотать целыми, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможное раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Дутрис можно принимать независимо от приема еды.

Невзирая на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности действия препарата лечения следует продолжать не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику дутастериду у больных с печеночной недостаточностью не изучали, потому следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Фармококінетику дутастериду у больных с печеночной недостаточностью не изучали, потому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.

Деть.

Применение противопоказано.

Передозировка

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастериду до 40 мг/сутки(в 80 разы выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали обеспокоенности, учитывая безопасность их приложения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастериду по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций сравнительно с применением дутастериду в дозах 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, потому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и пидтримуючу терапию.

Побочные реакции

Монотерапия Дутастеридом

По данным трех плацебоконтролеваних клинических исследований III фазы из дутастеридом сравнительно с плацебо наблюдались нижеозначенные побочные реакции, что по определению исследователей были связаны с применением препарата(с частотой возникновения ≥ 1 %).

Таблица 1

* Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом(включая монотерапию и комбинацию из тамсулосином). Эти побочные реакции могут длиться после прекращения лечения. Влияние дутастериду на их длительность неизвестно.

По данным следующих двухгодичных открытых клинических исследований профиль побочных эффектов препарата не изменился.

Комбинированная терапия(Дутастерид + тамсулозин)

По данным клинического исследования CombAT(комбинация дутастериду из тамсулозином) относительно сравнения комбинации дутастериду 0,5 мг и тамсулозину 0,4 мг 1 раз в сутки и монотерапии в течение четырех лет наблюдались такие побочные реакции, что по определению исследователей были связаны с применением препарата(с кумулятивной частотой возникновения ≥ 1 %).

Таблица 2

a комбинация - дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.

b Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом(включая монотерапию и комбинацию из тамсулозином). Эти побочные реакции могут длиться после прекращения лечения. Влияние дутастериду на их длительность неизвестно.

c Включая болезненность грудной железы и ее гипертрофию.

d Срок сердечная недостаточность включает застойную сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую левожелудочковую недостаточность, кардиогенный шок, острую сердечную недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, застойную кардиомиопатию, сердечно-легочную недостанисть, желудочковую недостаточность.

Данные постмаркетинговых исследований

Иммунная система

Очень редко: аллергические реакции, включая высыпание, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Нарушение психики

Очень редко: депрессивное настроение.

Кожа и подкожная ткань

Редко: аллопеция(главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.

Репродуктивная система и расстройства грудной железы

Очень редко: тестикулярная боль и отек.

Сообщалось о случаях рака грудной железы у мужчин в клинических и постмаркетинговых исследованиях(см. раздел "Особенности применения").

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность проводить непрерывный надзор соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в отрасли здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере, по 3 или 9 блистеры в картонной коробке; по 15 капсулы в блистере; по 2 или 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Лабораторіoc Леон Фарма, С.А., Испания/Laboratorios Leon Farma, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

С/Ла Валліна с/н, Полігоно Індастріал Наватагера, Віллакьюламбре, Леон, Испания/

Polígono Industrial Navatejera, C/La Vallina s/n, Villaquilambre - Leon, Spain.