Дуглимакс®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДУГЛИМАКС®

(DUGLIMAX®)

Состав

действующие вещества: метформину гидрохлорид(metformin hydrochloride), глимепирид(glimepiride);

1 таблетка содержит метформину гидрохлориду(пролонгированного действия) 500 мг и глимепириду 1 мг или метформину гидрохлориду(пролонгированного действия) 500 мг и глимепириду 2 мг;

вспомогательные вещества(таблетки 500 мг/1 мг) : натрию карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красен(Е 172);

вспомогательные вещества(таблетки 500 мг/2 мг) : натрию карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, Pigment Blend РВ- 51323 зеленый.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Дуглимакс® (500 мг/1 мг) : двухслойные, капсулоподибной формы двояковыпуклые таблетки с одной стороны розового цвета, из другого - белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность;

Дуглимакс® (500 мг/2 мг) : двухслойные, капсулоподибной формы двояковыпуклые таблетки с одной стороны зеленого цвета, из другого - белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность.

Фармакотерапевтична группа.

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизуючих препаратов.

Код АТХ А10В D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Глімепірид - это вещество, которое имеет гипогликемическую активность при пероральном приложении и принадлежит к группе производных сульфонилсечевини. Его можно применять при инсулиннезалежному сахарном диабете.

Влияние глимепириду реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клитин поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилсечевини, он повышает чувствительность β-клитин поджелудочной железы до физиологичной стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилсечевини, вероятно, делает выраженное позапанкреатичну действие.

Высвобождение инсулина.

Сульфонілсечовина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чутливі калиевые каналы на мембране β-клитини. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, в результате чего открываются кальциевые каналы и к клетке входит большое количество кальция.

Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.

Глімепірид с высоким родством присоединяется к белка на мембране β-клитин, связанного из АТФ-чутливим калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилсечевина.

Позапанкреатична активность.

Позапанкреатична действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей до инсулина и уменьшении увлечения инсулину печенкой.

Перенесение глюкозы с крови до периферических мышечной и жировой тканей происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Сама транспортировка глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глімепірид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем же увлечение глюкозы.

Глімепірид повышает активность фосфолипази С, специфической к гликозил-фосфатидилинозитолу, и с этим может быть связанное усиление липогенеза и гликогенеза, что наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства.

Глімепірид препятствует образованию глюкозы в печенке, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфату, который, в свою очередь, ингибуе глюконеогенез.

Метформин.

Метформин есть бигуанидом с гипогликемическим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме после приема еды. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Метформин может действовать с помощью трех механизмов:

- уменьшая продуцирование глюкозы печенкой путем ингибування глюконеогенеза и гликогенолиза;

- в мышцах - путем увеличения чувствительности к инсулину, улучшению периферического увлечения и утилизации глюкозы;

- задерживая абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.

Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы(GLUT - 1 и GLUT - 4).

У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долговременных клинических исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНЩ(липопротеин низкой плотности) и триглицеридов.

Фармакокинетика.

Глімепірид.

Абсорбция.

Биодоступность глимепириду после перорального приема является полной. Прием еды существенно не влияет на абсорбцию, лишь кое-что снижает ее скорость. Cmax достигается приблизительно через 2,5 часы после перорального приложения(в среднем 0,3 мкг/мл за несколько приемов суточных доз 4 мг). Между дозой и Cmax и AUC существует линейная зависимость.

Распределение.

Глімепірид имеет очень низкий объем распределения(приблизительно 8,8 литра), который приблизительно равняется объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови(> 99 %) и низкий клиренс(приблизительно 48 мл/хв).

У животных глимепирид екскретуеться в молоко. Глімепірид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Биотрансформация и элиминация.

Среднее время полувыведения, которое зависит от концентрации в сыворотке крови при условиях приема многократных доз, представляет 5-8 часы. По получении высоких доз наблюдались несколько более длинные периоды полувыведения.

После одноразовой дозы меченого радиоактивной меткой глимепириду 58 % оказывалось в моче, а 35 % - в фекалиях. В неизмененном состоянии вещество к моче не попадает. С мочой и фекалиями выходят два метаболити, вероятнее всего - продукты метаболизма в печенке(основной фермент, который обеспечивает биотрансформацию, - цитохром P2C9) : гидроксипохидний и карбоксипохидний. После перорального приема глимепириду конечные периоды полувыведения этих метаболитив представляли 3-6 часы и 5-6 часы соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после приема одноразовой и многократных доз, вариабельнисть результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также в молодых и пожилого возраста(от 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшению средних сывороточных концентраций глимепириду, причиной чего есть, вероятнее всего, более скорая его элиминация в результате худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитив почками уменьшалось. Дополнительного риска аккумуляции препарата у таких пациентов в целом не было.

У пяти пациентов, которые не имели сахарного диабета, после операции на желчном проливе фармакокинетика была подобной такой у здоровых добровольцев.

Метформин.

Абсорбция.

После перорального приема метформину время достижения максимальной плазменной концентрации(tmax) представляет 2,5 часы. Абсолютная биодоступность метформину при применении дозы

500 мг перорально для здоровых добровольцев представляет приблизительно 50-60 %. После перорального приложения неабсорбированная фракция, которая оказывалась в фекалиях, представляла 20-30 %.

Абсорбция метформину после перорального приложения насытился и неполная. Допускается, что фармакокинетика абсорбции метформину имеет линейный характер. При условиях обычных доз и схем приема метформину равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часы и обычно представляет не больше 1 мкг/мл. Во время контролируемых клинических исследований Cmax метформину в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении наивысших доз.

Потребление еды уменьшает степень и кое-что продлевает время абсорбции метформину. После приема дозы 850 мг вместе с едой наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение tmax на 35 минуты. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками крови незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме и достигается примерно за то же время. Красные кровяные тельца есть, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63-276 л.

Биотрансформация и элиминация.

Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Никаких метаболитив у людей выявлено не было.

Ренальний клиренс метформину представляет > 400 мл/хв, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутренне предельный период полувыведения представляет приблизительно 6,5 часы. Если функция почек ухудшена, ренальний клиренс уменьшается пропорционально к клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения продлевается, что приводит к увеличению уровня метформину в плазме крови.

Клинические характеристики

Показание

Как дополнение к диете и физическим упражнениям для больных на инсулиннезалежний сахарный диабет ІІ типа:

- если монотерапия препаратами сульфонилсечевини или метформином не обеспечивает надлежащего уровня гликемичного контроля;

- при замене комбинированной терапии препаратами сульфонилсечевини и метформином.

Противопоказание

- Инсулинозависимый сахарный диабет И типа(например диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая запятая и прекома.

- Повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав этого препарата, или производных сульфонилсечевини, сульфаниламидов или бигуаниду.

- Печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печенки или пациентам, которые находятся на гемодиализе. В случае тяжелых расстройств функции печенки и почек для достижения надлежащего контроля за уровнем сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.

- Почечная недостаточность, заболевание почек или нарушение почечной функции(о чем свидетельствует, например, рост уровня креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл в мужчин и ≥ 1,4 мг/дл у женщин или нарушения клиренса креатинина), которая также может быть вызвана такими состояниями как сердечно-сосудистый коллапс(шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.

- Застойная сердечная недостаточность, которая нуждается медикаментозного лечения; недавно перенесенный инфаркт миокарда; сердечно-сосудистый коллапс или респираторное расстройство.

- Обследования с использованием радиологических методов, при которых применяется внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных препаратов(например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография(КТ) с применением внутрисосудистого введения контрастных препаратов). Применение методов обследования с внутрисосудистым введением йодосодержащих контрастных препаратов могут приводить к острому нарушению почечной функции и сопровождаться развитием лактатацидозу у пациентов, которые получали метформин. Поэтому применение препарата Дуглимакс® пациентам, которым планируется любое из таких обследований, необходимо временно отменить за 48 часы до выполнения процедуры и обновить применение препарата не раньше чем через 48 часы после процедуры и только после повторной оценки функции почек и получения подтверждения, что она в пределах нормы.

- Тяжелые инфекции, состояния к и после хирургических вмешательств. Применение препарата Дуглимакс® необходимо временно отменить на время проведения любой хирургической процедуры(за исключением незначительных процедур, которые не сопровождаются ограничением приема еды и жидкости). Не следует возобновлять применения препарата, пока не возобновится способность пациента к пероральному приему и пока результаты оценки функции почек не продемонстрируют, что она в пределах нормы.

- Недоедание, голодание или истощение, также гипофункция гипофиза или надпочечников.

- Нарушение функции печенки(поскольку нарушение функции печенки ассоциируется с отдельными случаями развития лактатацидозу, применения этого препарата следует избегать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печенки), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые, вероятно, могут сопровождаться возникновением гипоксемии(такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и блюет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Глімепірид.

Если больной, который принимает Дуглимакс®, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению гипогликемического действия глимепириду. Исходя из опыта применения препарата Дуглимакс® и других производных сульфонилсечевини, следует учитывать возможность возникновения взаимодействий препарата Дуглимакс® с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизуеться под действием цитохрома Р450 2С9(СYP2C9). Известно, что на его метаболизм влияет одновременное назначение индукторов(например рифампицину) или ингибиторов(например флюконазолу) СYP2C9.

Лекарственные средства, которые усиливают сахароснижающий эффект.

Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, которые являются производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибрати, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флюконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин(при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолону антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, кларитромицин, тетрациклини, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолитики.

Лекарственные средства, которые уменьшают сахароснижающий эффект.

Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин(адреналин) или симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные средства(при длительном приложении), никотиновая кислота(в высоких дозах), естрогени и прогестагени, контрацептивы для перорального приложения, фенотиазини, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства, которые способны как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект.

Антагонисты Н2-рецепторів, клонидин и резерпин.

Блокаторы β-адренорецепторив снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля. Блокаторы β-адренорецепторив могут усиливать риск возникновения гипогликемии(в результате нарушения контррегуляции).

Лекарственные средства, под воздействием которых наблюдается послабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии.

Симпатолітичні средства(например блокаторы β-адренорецепторив, клонидин, гуанетидин и резерпин).

Как разовое, так и постоянное употребление алкоголя может усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата Дуглимакс® непредсказуемым образом.

Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты производных кумарина.

Секвестрант желчных кислот : колесевелам связывается из глимепиридом и уменьшает всасывание глимепириду из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применяли по крайней мере за 4 часы до колесевеламу. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часы до колесевеламу.

Метформину гидрохлорид.

При одновременном приложении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за больным и контроль уровня сахара в крови необходимы в случае одновременного приложения из:

- препаратами, которые усиливают эффект, : инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилсечевини, ингибитор альфа-глюкозидази(акарбоза), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты(аспирин и другие), блокаторы β-адренорецепторив(пропранолол и другие), ингибиторы МАО, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;

- препаратами, которые уменьшают эффект, : адреналин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, естрогени, пероральные контрацептивы, тиазиди или другие мочегонные средства, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазини, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, бета-агонисты такие как сальбутамол, формотерол.

Глибурид: во время исследования взаимодействий путем введения одноразовой дозы больным сахарным диабетом ІІ типа одновременное назначение метформину и глибуриду не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформину. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетичной кривой время/концентрация(АUС) и максимальной концентрации в сыворотке крови(Сmах) глибуриду, что было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования вводилась одноразовая доза, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями глибуриду в крови и его фармакодинамичними эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид: во время исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом путем введения одноразовой дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих врачебных соединений влияет на их фармакокинетични параметры. Фуросемид увеличил Сmах метформину в плазме крови на 22 %, а АUС крови - на 15 % без любых существенных изменений показателей почечного клиренса метформину. При применении из метформином показатели Сmах и АUС фуросемида уменьшились на 31 % и 12 % соответственно сравнительно с монотерапией фуросемидом, а терминальный период полувыведения уменьшился на 32 % без любых существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействиях между метформином и фуросемидом при длительном приложении отсутствует.

Нифедипин: во время исследования взаимодействий между метформином и нифедипином при введении одноразовой дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Сmах и АUС метформину в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также повышает количество препарата, выведенного с мочой. Изменений со стороны Tmax и периода полувыведения не наблюдалось. Нифедипин не усиливал абсорбцию метформину. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.

- Лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек, предопределяют гемодинамические изменения, или катионные лекарственные средства, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции.

Катионные препараты: катионные препараты(например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выводятся почками путем канальцевой секреции, теоретически способные к взаимодействию из метформином через конкурирование за общую канальцеву транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном приложении наблюдалась во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином путем одноразового и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60 % Сmах метформину в плазме крови и в цельной крови, а также увеличение на 40 % АUС метформину в плазме крови и в цельной крови. Во время исследования с введением одноразовой дозы не было выявлено изменений в длительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидину. Невзирая на то, что такие взаимодействия теоретически возможны(за исключением циметидину), следует проводить тщательный надзор за больными и корректировать дозы метформину и(или) лекарственного средства, что с ним взаимодействует, в случае приема катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцях почек.

Во время исследования взаимодействий путем введения одноразовой дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформину и пропранололу, а также метформину и ибупрофену при одновременном применении этих препаратов не изменилась.

Степень связывания метформину с белками плазмы крови является незначительной. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, которые хорошо связываются с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятная сравнительно с производными сульфонилсечевини, которые имеют высокую степень связывания с белками сыворотки крови.

Алкоголь.

Повышенный риск возникновения лактатацидозу при острой алкогольной интоксикации, особенно в разе:

• голодания или недостаточности питания
• печеночной недостаточности.

Необходимо избегать употребления алкоголя и препаратов, которые содержат алкоголь.

Йодосодержащие контрастные средства.

Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных средств может привести к почечной недостаточности, в результате чего может накапливаться метформин и возникать риск развития лактатацидозу.

Нужно отменить метформин к или во время проведения исследования и не возобновлять его приложения на протяжении 48 часов после проведения процедуры вплоть до момента полной оценки функции почек с подтверждением нормальной функции почек(см. раздел: "Особенности применения").

Особенности применения

Общие меры предосторожностей

Пациентам следует сообщить о том, что таблетку этого препарата следует глотать целой, не измельчая и не розжовуючи, а также о том, что неактивные ингредиенты могут иногда выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, которая может напоминать таблетку.

Гипогликемия

Поскольку препарат снижает уровень сахара в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилсечевини, может рецидивировать. Поэтому пациент должен оставаться под пристальным медицинским надзором. К возможным симптомам гипогликемии принадлежат головная боль, сильное чувство голода("волчий" аппетит), тошнота, блюет, апатия, засинання, беспокойство, нарушение сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижения бдительности и реакции, депрессия, спутывание сознания, нарушения вещания, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружения, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до запятой, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут иметь место признаки адренергической контррегуляции : чрезмерное потовыделение, липкая кожа, ощущение тревожности, тахикардия, артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, нападение стенокардии и аритмии сердца.

Клиническая картина тяжелого нападения гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией нуждаются немедленной терапии и обзора врача, в некоторых случаях - госпитализации. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов(глюкозы или сахара, например, кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чаю с сахаром). Для таких случаев больные должны иметь при себе по меньшей мере приблизительно 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть поинформированы о риске гипогликемии, симптомах, лечениях и факторах, которые способствуют ее возникновению. Может понадобиться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективные для контроля гипогликемии.

Во время первой недели лечения нужен тщательный мониторинг состояния пациента через повышенный риск возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:

- нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом(особенно в пожилом возрасте);

- недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов еды;

- дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;

- изменения в диете;

- употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема еды;

- нарушение функции почек(больные с нарушением функции почек могут иметь большую чувствительность к глюкозознижувального эффекту этого препарата);

- передозировка препарата;

- определены неметаболические заболевания эндокринной системы(например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарна или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;

- одновременное приложение некоторых других лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При наличии факторов, которые повышают риск развития гипогликемии, следует откорректировать дозу препарата Дуглимакс® или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, которые отображают адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствуют в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у больных пожилого возраста, у больных автономной нейропатией или в тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Молочнокислый ацидоз.

Молочнокислый ацидоз - редкое, но достаточно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается в результате кумуляции метформину во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50 % случаи он заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет, а также при любых состояниях, которые сопровождаются значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерное повышение уровня лактата в крови(≥ 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушения электролитного баланса, увеличения анионного интервала и увеличения соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформину в плазме, как правило, превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, которые принимали метформину гидрохлорид, очень низкая(приблизительно 0,03 случаи/1000 пацієнто-років, в т.о. приблизительно 0,015 летальные случаи/1000 пацієнто-років). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто - при численной сопутствующей терапевтической /хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.

Риск возникновения молочнокислого ацидоза растет пропорционально к степени тяжести почечной дисфункции и возраста больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, которые принимают метформин, можно значительно уменьшить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформину.

Кроме этого, при появлении любых состояний, которые сопровождаются гипоксемией или дегидратацией, прием этого лекарственного средства необходимо прекратить.

В связи с тем, что при нарушении печеночной функции способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печенки. Больных нужно предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя(как разового, так и хронического) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформину гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Достаточно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистрес-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследование таких показателей как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и даже уровень метформину в крови. Если у больного достигнуто стабилизации состояния при приеме любой дозы препарата Дуглимакс®, то возникновения неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно наблюдаются в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, которые возникли со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазматический уровень лактата в венозной крови натощак, что превышает верхний предел нормы, но более низкий 5 ммоль/л у пациентов, которые принимают этот препарат, не обязательно означает неминуемое появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови.

Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного диабетом, в которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза(кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Молочнокислый ацидоз является состоянием, которое требует неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, которые получают Дуглимакс®, его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие пидтримуючих меры. В связи с тем, что метформину гидрохлорид выводится путем диализа(при клиренсе до 170 мл/хв при условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформину. Такие лечебные мероприятия достаточно часто способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

- Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет снижения массы тела и с помощью регулярного приема этого препарата. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня сахара в крови являются увеличение частоты мочеотделения, сильная жажда, полидипсия и сухая кожа.

- Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением этого препарата, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений. Необходимо отметить важность позитивного сотрудничества пациента с медицинским персоналом.

- Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодических определений уровней глюкозы и гликолизованого гемоглобина натощак с целью снижения этих уровней к норме. В начале лечения при установленные дозы уровень глюкозы натощак можно использовать для определения терапевтического ответа. В дальнейшем нужно контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликолизованого гемоглобина. Определение уровня гликолизованого гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля.

- Если пациент получает лечение, назначенное другим врачом или фармацевтом(например, во время госпитализации, несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании на сахарный диабет и о предыдущем лечении.

- В исключительных стрессовых ситуациях(например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с лихорадкой) регуляция уровня сахара в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода больного инсулином.

- Лечение следует начинать с самой низкой эффективной дозы. Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень сахара в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилеваного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и если она является недостаточной, нужно сразу же перевести больного другой терапией.

- Контроль функции почек : известно, что Дуглимакс® выводится преимущественно почками, потому риск кумуляции метформину и развития молочнокислого ацидоза растет пропорционально к степени тяжести почечной патологии. Из-за этого пациентам, в которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхний вековой предел нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста нужно тщательное титрование дозы препарата Дуглимакс® для того, чтобы определить минимальную дозу, которая проявляет надлежащий гликемичний эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста нужно регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать к максимальной дозе.

Перед началом лечения этим препаратом, а также по меньшей мере один раз на год нужно проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, в которых предусматривается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать чаще и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать лечение препаратом. Особенная осторожность необходима в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек может снижаться в начале приема нестероидных противовоспалительных средств.

- Это лекарственное средство необходимо назначать лишь пациентам, в которых был диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, которые сопровождаются диабетоподибними симптомами(почечный диабет, нарушение метаболизма глюкозы пожилого возраста, нарушения функции щитовидной железы), в том числе такими как нарушение толерантности к глюкозе или позитивные результаты анализа на наличие глюкозы в моче.

- Для некоторых пациентов пероральные противодиабетические препараты могут уже больше быть ненужными или может нуждаться снижение дозы. У многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем через прогресс основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, вопрос о продолжении терапии такими препаратами, их дозы и сопутствующую терапию необходимо определять учитывая потребление еды, изменения массы тела, уровни глюкозы в крови и наличие инфекций.

- Гіпоксичні состояния: сердечно-сосудистый коллапс(шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерная гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызывать преренальную азотемию. Если у больных, которые принимают Дуглимакс®, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.

- Употребление алкоголя : известно, что алкоголь усиливает действие метформину на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или постоянного употребления алкоголя во время приема препарата Дуглимакс®.

- Нарушение функции печенки : поскольку наблюдались случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печенки, этот препарат, как правило, не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками болезни печенки.

- Уровни витамина В12 : во время контролируемых клинических исследований, которые длились в течение 29 недель, почти в 7 % больных, которые принимали комбинацию метформину гидрохлорида из глимепиридом, наблюдалось уменьшение уровня витамину В12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение предопределено влиянием комплекса витамин В12-інтринзінг фактор на абсорбцию витамина В12, однако, оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при назначении витамина В12 достаточно быстро исчезает.

Пациентам, которые принимают Дуглимакс®, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение.

У некоторых лиц(с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальцию) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2-3 годы, определение уровня витамина В12 в сыворотке крови.

- Изменение клинического состояния больного из раньше контролируемым сахарным диабетом: при отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания(особенно нечетко выраженных) у пациента, у которого раньше был достигнутый контроль над ходом сахарного диабета при применении таблеток метформину гидрохлорида, нужно немедленный обследовать больного относительно кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень сахара в крови, а также, если есть показание, рН крови, уровне лактата, пирувата и метформину. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Дуглимакс® следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы корректировки.

- Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови: когда пациент, состояние которого было стабилизировано с помощью любой антидиабетической схемы лечения, получает стресс, такой как повышение температуры, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемичного контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость отмены препарата и временного перевода больного инсулином. Метформину гидрохлорид можно опять назначить после устранения этого острого эпизода. Если на фоне монотерапии метформином или производным сульфонилсечевини возникнет вторичная потеря контроля гликемии, можно назначить комбинированную терапию метформином и производным сульфонилсечевини. Если на фоне комбинированной терапии метформином и производным сульфонилсечевини возникнет вторичная потеря контроля гликемии, необходимо рассмотреть целесообразность альтернативных подходов к лечению, в том числе начало инсулинотерапии. Метформину гидрохлорид необходимо отменить за 48 часы до хирургического вмешательства, которое нуждается общей анестезии. Обычно его прием не следует возобновлять раньше, чем через 48 часы потому.

- Лица, которые выполняют особенные задания, : для пациентов, которые работают на высоте или руководят автомобилем, препарат следует назначать с осторожностью, поскольку может возникнуть молочнокислый ацидоз или серьезная отсроченная гипогликемия. Для соблюдения осторожности пациент и его семья должны получить полную информацию о риске развития молочнокислого ацидоза и гипогликемии. Пациентов следует информировать о потенциальных рисках и пользе от применения метформину гидрохлорида и альтернативных схем лечения. Кроме того, их следует проинформировать о важности соблюдения указаний относительно рациона питания, программы регулярных физических нагрузок и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилеваного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических параметров.

- Применение препаратов сульфонилсечевини для лечения больных с недостаточностью Г6ФД может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид принадлежит к классу препаратов сульфонилсечевини, следует соблюдать осторожность при его приложении больным с недостаточностью Г6ФД и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, которые не являются производными сульфонилсечевини.

Высокий риск летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.

Есть сообщение о связи между применением антидиабетических препаратов и риском летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются выше, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в комбинации из инсулином. Это предупреждение основывается на данных проведенного в рамках Диабетической программы университетской группы(UGDP), которое предусматривало оценку эффективности препаратов, которые снижают уровень глюкозы, относительно предупреждения или замедления развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулиннезалежним диабетом. По данным UGDP среди пациентов, которые в течение 5-8 лет проходили диетотерапию плюс лечение толбутамидом в фиксированной дозе(1,5 г/сутки) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе(100 мг/сутки), показатель летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний приблизительно в 2,5 раза превышал такой показатель среди пациентов, которым была назначена только диетотерапия, что приводило к отмене лечениях в обоих случаях в ходе исследования UGDP. Невзирая на противоречие в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующую почву для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформину и о наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применяли только один препарат из группы препаратов сульфонилсечевини(толбутамид) и один препарат из группы препаратов бигуаниду(фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих антидиабетических препаратов учитывая сходство способа действия и химической структуры препаратов каждой группы.

Применение пациентам пожилого возраста.

Известно, что метформин выводится преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Дуглимакс® у больных с нарушением почечной функции значительно более высокий, препарат можно применять только больным с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом почечная функция снижается, пациентам пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Необходимо тщательным образом подбирать дозу и проводить регулярный тщательный надзор за функционированием почек.

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Лабораторные анализы.

Необходимо проводить первичный и периодический контроль гематологических показателей(например гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функции почек(креатинин сыворотки крови) по крайней мере ежегодно. При применении метформину мегалобластна анемия наблюдается достаточно редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В12.

Регулярный мониторинг уровней тиреотропных гормонов(ТТГ) рекомендуется у пациентов с гипотиреозом.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство, поскольку препарат содержит лактозу.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Дуглимакс® нельзя принимать в период беременности. В исследованиях на животных была выявленная тератогенность комбинации метформину из глимепиридом, и сообщалось о риске возникновения лактатацидозу. Беременные и пациентки, которые планируют беременность, должны сообщать об этом своему врачу. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы уменьшить риск изъянов развития плода, ассоциируемых с отклонениями от нормы со стороны уровней глюкозы в крови.

Исследование на крысах в период лактации продемонстрировало, что метформин и глимепирид екскретуються в грудное молоко. Препарат не следует принимать женщинам в период кормления груддю. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о необходимости быть осторожными при управлении транспортным средством и во время работы с механизмами. Гипо- и гипергликемия могут снижать внимательность и скорость реакций, особенно в начале или после изменения лечения и в случае нерегулярного приема этого препарата. Это может влиять на способность руководить автотранспортным средством и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозу противодиабетических препаратов следует подбирать индивидуально с учетом уровня сахара в крови пациента.

Стартовую дозу этого препарата рекомендуется назначать в виде самой низкой эффективной дозы в отмеченных ниже клинических ситуациях.

Для пациентов, в которых диабет не контролируется при монотерапии производными сульфонилсечевини или метформином, : обычная стартовая доза этого препарата представляет 1 мг/500 мг, которую назначать 1 раз в сутки и которая может быть откорректирована в зависимости от сопутствующей терапии другим сахароснижающим средством или в соответствии с уровнем гликемии пациента. При переводе из препаратов сульфонилсечевини, что имеют длительный период полувыведения(например хлорпропамид), за пациентом следует тщательным образом наблюдать на предмет гипогликемии, поскольку возможное возникновение гипогликемии в результате усиления эффекта препаратов.

При переводе из комбинированной терапии отдельными таблетированными препаратами: обычная стартовая доза - это доза глимепириду и метформину, что уже применяется.

В случае необходимости дозу можно увеличить к наибольшей рекомендованной суточной дозе 8 мг глимепириду и 2000 мг метформину на сутки, принимая во внимание терапию, которая применяется, эффективность или переносимость препарата. В связи с этим необходимо тщательным образом контролировать уровни сахара в крови.

Суточные дозы глимепириду, что превышают 6 мг, являются эффективнее лишь для небольшого количества пациентов.

Препарат следует принимать 1 раз в сутки перед или во время завтрака или первого основного приема еды.

Ошибки в применении препарата, например пропуск приема дежурной дозы, никогда нельзя исправлять путем следующего приема высшую дозу.

Пациентов необходимо предупредить о том, что этот препарат следует глотать целым, не разламывая и не розжовуючи таблетку, поскольку она имеет свойство пролонгированного высвобождения вещества.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня сахара в крови. При выявлении передозировки глимепиридом необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Если врач еще не назначил лечения передозировки, пациент должен сразу принять сахар, желательно в виде глюкозы. Терапевтические мероприятия в основном заключаются в предотвращении всасывания путем вызывания блюющего и назначении больному лимонаду(или воды) с активированным углем(адсорбентом) и натрию сульфатом(слабительным средством).

Значительные передозировки и тяжелые реакции с такими признаками как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения, являются неотложными медицинскими состояниями. При таких обстоятельствах необходима срочная медицинская помощь и госпитализация. В случае диагностирования гипогликемической запятой или подозрения на нее в связи с серьезной передозировкой пациенту необходимо ввести, например, 40 мл 20 % раствора глюкозы в виде быстрой внутривенной инъекции.

После этого следует вводить менее концентрированный(10 %) раствор глюкозы в виде внутривенной инфузии в количестве, которое даст возможность поддерживать содержимое глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл. Как альтернатива для взрослых возможное применение глюкагону, например, в дозах от 0,5 мг до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно. За пациентом нужно установить постоянный надзор в течение 24-48 часов, поскольку после видимого клинического выздоровления возможно повторное нападение гипогликемии.

В частности, во время лечения гипогликемии, которая возникла в результате случайного приема глимепириду у младенцев и детей раннего возраста, следует тщательным образом рассчитать дозу глюкозы, которая назначается, а также осуществлять постоянный контроль уровня глюкозы в крови.

В случае приема внутренне больших количеств препарата в первую очередь назначать промывание желудка с дальнейшим применением активированного угля и натрия сульфата.

Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызывать молочнокислый ацидоз. В случае приема внутренне до 85 г метформину гидрохлорида гипогликемии не наблюдалось, хотя возникновение молочнокислого ацидоза при такой дозе является возможным. Этот препарат выводится во время гемодиализа с клиренсом до 170 мл/хв при условии удовлетворительной гемодинамики. Следовательно, гемодиализ можно применять для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

В результате передозировки метформином может возникнуть панкреатит.

Побочные реакции

Исходя из опыта применения комбинации метформину гидрохлорида и глимепириду, а также данных о других производных сульфонилсечевини, необходимо учитывать возможность возникновения таких косвенных действий препарата Дуглимакс®.

Молочнокислый ацидоз: см. раздел "Особенности применения".

Гипогликемия: см. раздел "Особенности применения".

Со стороны пищеварительного тракта: симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе диарея, тошнота, блюет, вздутие желудка, метеоризм и анорексия принадлежат к самым распространенным реакциям на этот препарат и возникают приблизительно на 30 % чаще у пациентов, которые принимают метформин, чем у больных, которые принимают плацебо, в частности в начале терапии с применением этого препарата. Обычно эти симптомы проходят самостоятельно. Иногда может возникать необходимость в снижении дозы. Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения зависят от дозы, их выразительность может быть меньшей в случае постепенного повышения дозы, которая достигается за счет приема препарата вместе с едой. Поскольку значительная диарея та/або блюет могут повлечь дегидратацию и экстрапочечную азотемию, при таких обстоятельствах препарат следует временно отменить. Для пациентов, которые были стабилизированы на этом препарате, появление неспецифических желудочно-кишечных симптомов не следует рассматривать как следствие терапии, за исключением ситуаций, когда сопутствующие заболевания или лактатацидоз были исключены.

Со стороны нервной системы: приблизительно 3 % пациентов могут жаловаться на нарушение вкуса или металлический привкус в рту на начальном этапе лечения препаратом, но обычно он проходит самостоятельно. Через изменения уровня глюкозы в крови могут возникать временные нарушения зрения, особенно в начале лечения. Энцефалопатия.

Со стороны иммунной системы: иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции(например, зуд, крапивница или сыпи, умеренная эритема). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и снижением артериального давления, вплоть до возникновения шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу.

Со стороны системы крови : могут наблюдаться изменения в картине крови; редко - тромбоцитопения; в исключительных случаях - лейкопения или гемолитическая анемия(например, еритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз). Нужен тщательный контроль за состоянием больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилсечевини были зарегистрированные случаи апластичной анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Сообщалось о случаях возникновения тяжелой тромбоцитопении. Наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови(уровень фоллиевой кислоты в сыворотке крови существенно не снижался). Невзирая на это, во время приема препарата была зарегистрирована только мегалобластна анемия, увеличения частоты случаев невропатии не наблюдалось. Следовательно необходимо тщательным образом контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить витамин В12.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : в отдельных случаях возможное повышение активности печеночных ферментов и нарушения функции печенки(холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать к печеночной недостаточности.

Другие: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к действию света и снижению уровня натрия в сыворотке крови.

Снижение уровня тиреотропного гормона у больных с гипотиреозом.

Гіпомагнеземія в результате диареи.

В случае возможного возникновения выше отмеченных побочных реакций, других нежелательных реакций или неожиданных изменений пациенты должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Определены побочные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, особенные гематологические изменения, тяжелые аллергические и псевдо-алергични реакции и печеночная недостаточность могут представлять угрозу жизни при определенных заболеваниях, и в случае возникновения таких реакций пациенты должны немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием препарата к дальнейшим инструкциям врача.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 15 таблетки в блистере; по 2 или по 4 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "КУСУМ ФАРМ".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябіна, 54.