Инструкция по применению

Дифлазон®

(Diflazon®)

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 мл раствора для инфузий содержит 2 мг флуконазолу;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02А С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолив - мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза ергостеролу. Первичным механизмом его действия является притеснения грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосредствованного цитохромом Р450, который является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового ергостеролу. Аккумуляция 14 альфовый метиловый стерол коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазолу. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Сообщалось, что применение флуконазолу в дозе 50 мг на сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерону в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг на сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазолу не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще(включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) всего. C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei есть к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетичних и фармакодинамичних свойств.

В соответствии с результатами исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибуючею концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. В соответствии с результатами клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазолу(приблизительно 1: 1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или

дозой и позитивным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и меньшей мерой - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к каким флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольних противогрибковых средств. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмы резистентности, которая негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., другими чем C. Albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу(например Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства флуконазолу является подобными при внутривенном и пероральном приложении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном приложении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазолу в плазме крови, которая достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление еды не влияет на всасывание препарата при его пероральном приложении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часы после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна к дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазолу в слюне и мокротинни является подобным концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазолу в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазолу в коже, что превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазолу после 12 дней лечения представляла 73 мкг/г, а через 7 дни по завершению лечения концентрация все еще представляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазолу на 7 день лечения представляла 23,4 мкг/г; через 7 дни после применения следующей дозы концентрация все еще представляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазолу в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю представляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцы по завершению терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизуеться незначительной мерой. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазолу екскретуеться с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изоферменту CYP2С19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазолу из плазмы крови представляет близко
30 часы. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы оказывается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазолу пропорционален к клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитив не выявлено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/хв) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазолу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и меньшей мерой - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Пациенты пожилого возраста.

Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функций почек.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение таких заболеваний у взрослых:

- криптококовий менингит;

- кокцидiоїдоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии.

Профилактика таких заболеваний у взрослых:

- рецидив криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией(например, пациентов с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоетичних стволовых клеток).

Дифлазон® применять детям от роду для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как пидтримуючу терапию для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом Дифлазон® можно начинать к получению результатов культуральных и другим лабораторным исследованиям; по получении результатов антибактериальную терапию следует откорректировать соответствующим образом.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольних соединений или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазолу и терфенадину пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах от 400 мг/сутки(согласно результатам исследования взаимодействия многократного приложения).

Одновременное применение флуконазолу и других лекарственных средств, которые продлевают интервал QT и метаболизуються с помощью цитохрома P450(CYP) 3А4(например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказанное совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное приложение 200 мг флуконазолу 1 раз в сутки и 20 мг цизаприду 4 разы на сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприду в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазолу и цизаприду противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Терфенадин: через случаи развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT, у пациентов, которые применяют азольни противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведенные исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки не было выявлено удлинение интервала QT. Другое исследование при применении флуконазолу в дозах 400 мг и 800 мг на сутки продемонстрировало, что применение флуконазолу в дозах 400 мг на сутки или выше значительно повышает уровень терфенадину в плазме крови при одновременном применение этих препаратов. Совместимое применение флуконазолу в дозах 400 мг или выше из терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). При применении флуконазолу в дозах ниже 400 мг на сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемізол: совместимое применение флуконазолу и астемизолу может снизить клиренс астемизолу. Вызвано этим повышение концентрации астемизолу в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и астемизолу противопоказано.

Пимозид и хинидин : совместимое применение флуконазолу и пимозиду или хинидину может приводить к притеснению метаболизма пимозиду или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозиду или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях - приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и пимозиду или хинидину противопоказанное.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазолу потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Амиодарон: одновременное применение флуконазолу из амиодароном может привести к притеснению метаболизма амиодарону. Применение амиодарону было связано удлинением интервала QT, потому совместимое применение флуконазолу и амиодарону противопоказано(чудес раздел "Противопоказания").

Не рекомендуется одновременное применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может повлечь повышение концентрации галофантрину в плазме крови за счет притеснения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств требует осторожность и корректировки дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление еды, циметидин, антацидов или дальнейшего облучения всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазолу при его пероральном приложении.

Рифампіцин: одновременное применение флуконазолу и рифампицину приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазолу на 20 %. Потому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: одновременное многократное применение гидрохлоротиазиду приводило к повышению концентрации флуконазолу в плазме крови на 40 %. Такой эффект не определяет необходимость корректировать режим дозирования препарата у пациентов, которые одновременно применяют диуретики, однако врачи должны помнить о возможном взаимодействии.

Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изоферменту 2C9 цитохрома P450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол является ингибитором CYP2С19. В добавление к наблюдаемым/ документально подтвержденным взаимодействиям, которые описаны ниже, при одновременном приложении из флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, что метаболизуються CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Потому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов. Пригнічувальна действие флуконазолу на ферменты хранится в течение 4-5 суток после его приложения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентаніл: во время одновременного применения альфентанилу в дозе 20 мкг/кг и флуконазолу в дозе 400 мг наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, через ингибування CYP3A4. Может быть необходимым корректировки дозы альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилину и нортриптилину. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилину та/або S- амитриптилину в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилину/нортриптилину.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазолу и амфотерицину В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой адитивний противогрибковый эффект при системной инфекции
C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольних противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазолу и варфарину сообщалось о случаях развития кровотечений(гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазолу и варфарину наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, в результате притеснения метаболизма варфарину через CYP2С9. Следует тщательным образом контролировать протромбиновий время у пациентов, которые одновременно применяют кумарину или индандионови антикоагулянты. Может быть необходимой коррекция дозы антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазолу после перорального применения мидазоламу приводило к значительному повышению концентрации мидазоламу и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг и мидазоламу в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазоламу перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазолу и триазоламу наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазоламу.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор по состоянию пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепину и вызывает повышение уровня карбамазепину в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепину. Может быть необходимым корректировки дозы карбамазепину в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов : некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованный тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазолу(200 мг на сутки) и целекоксибу(200 мг) Cmax и AUC целекоксибу повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксибу и флуконазолу может быть необходимым уменьшения дозы целекоксибу вдвое.

Циклофосфамід: одновременное применение циклофосфамиду и флуконазолу приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазолу. Флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к притеснению дыхания, потому следует тщательным образом контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази : совместимое применение флуконазолу и ингибиторов
ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолизу. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательным образом наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолизу и проводить мониторинг уровня креатинкинази. В случае значительного повышения уровня креатинкиази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и циклоспорину в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорину в зависимости от его концентрации.

Еверолімус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через притеснение CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови, вероятно, путем притеснения метаболизма сиролимусу ферментом CYP3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролімус: флуконазол может повышать концентрации такролимусу в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном приложении через притеснение метаболизма такролимусу ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимусу не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышены уровни такролимусу ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимусу для перорального приложения следует снижать в зависимости от концентрации такролимусу.

Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартану к его активному метаболиту
( E - 31 74), что предопределяет большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартану. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазолу может быть необходимым корректировки дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном приложении из флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофену повышались на 23 % и 81 % соответственно сравнительно с соответствующими показателями при применении только флурбипрофену. Аналогично при одновременном применении флуконазолу с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофену повышались на 15 % и 82 % соответственно, сравнительно с такими показателями при применении только рацемического ибупрофену.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПЗП, что метаболизуються CYP2C9(например напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных из НПЗП. Может понадобиться корректировка дозы НПЗП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоину в печенке. Одновременное многократное приложение 200 мг флуконазолу и 250 мг фенитоину внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоину на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоину в сыворотке крови для избежания развития токсичного действия фенитоину.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печенки на фоне применения преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазолу, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательным образом следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутину в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUС рифабутину до 80 %. При одновременном применении флуконазолу и рифабутину сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутину.

Саквінавір: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавиру приблизительно на 50 % и 55 % соответственно через притеснение метаболизма саквинавиру в печенке ферментом CYP3A4 и через ингибування P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, потому они могут быть выраженнее. Может быть необходимым корректировки дозы саквинавиру.

Производные сульфонилсечевини : при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилсечевини(хлорпропамиду, глибенкламиду, глипизиду и толбутамиду) при их приложении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилсечевини при одновременном приложении из флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазолу по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор относительно выявления признаков развития токсичного действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка : есть вероятность, что через ингибування CYP3A4, флуконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например винкристину и винбластину), которая приводит к развитию нейротоксичных эффектов.

Вітамін А : сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумору головного мозга; данный эффект исчез потом отмены флуконазолу. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4) : одновременное применение вориконазолу перорально(по 400 мг каждые 12 часы в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часы в течение 2,5 дней) и флуконазолу перорально(400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUC вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, или приводит снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу или флуконазолу к устранению такого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциируемых из вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудину на 84 % и 74 % соответственно, что предопределено снижением клиренса зидовудину приблизительно на 45 % при его пероральном приложении. Период полувыведения зидовудину был также продлен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазолу и зидовудину. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудину. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудину.

Азитроміцин: При одновременном пероральном разовом применении азитромицину и флуконазолу в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно, никаких значимых фармакокинетичних взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазолу в дозе 50 мг и комбинированного перорального контрацептива влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки наблюдалось увеличение АUС етинилестрадиолу на 40 % и левоноргестрелу - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазолу в отмеченных дозах не влияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Івакафтор: сопутствующее приложение из ивакафтором, посилювачем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости(CFTR), повышает экспозицию ивакафтору в 3 разы, а гидроксиметиливакафтору(M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтору до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Следует обратить внимание на официальное руководство относительно надлежащего использования противогрибковых средств.

Дерматофітія. В соответствии с результатами исследования флуконазолу для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин за эффективностью и общий показатель эффективности представляет менее 20 %. Потому Дифлазон® не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения криптококозу других локализаций(например легочного криптококозу и криптококозу кожи) недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидiоїдомiкоз, гистоплазмоз и кожано-лимфатический споротрихоз, недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Недостаточность надпочечников

Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, также редко это может касаться флуконазолу. Надпочечник недостатность, связанная с сопутствующей терапией преднизолоном, какое описанное в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий; влияние флуконазолу на другие лекарственные средства".

Гепатобіліарна система. Пациентам с нарушением функций печенки препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазолу ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазолу, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, оборотна, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазолу наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печенки, следует установить тщательный надзор относительно развития более тяжелого поражения печенки.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печенку(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, блюет и желтуха). В таком случае применения флуконазолу следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторый азол, в том числе и флуконазол, ассоциируется с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении препарата Дифлазон®. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ.

Дифлазон® следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное приложение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказанное.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QT при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазолу не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазолу редко сообщалось о развитии таких ексфолиативних кожных реакций как синдроме Стівенса-Джонсона и токсичном эпидермальном некролизе. Пациенты со СПИДОМ более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазолу, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательным образом наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применения флуконазолу следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать по состоянию пациентов, которые одновременно применяют Дифлазон® и препараты с узким терапевтическим окном, что метаболизуються с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента при одновременном применении терфенадину и флуконазолу в дозе менее 400 мг на сутки.

Специальная информация относительно вспомогательных веществ. 100 мл лекарственного средства(1 флакон) содержит 353,8 мг(эквивалент 15,38 ммоль) натрия. 1 мл лекарственного средства содержит 3,538 мг(эквивалент 0,1538 ммоль) натрия. Это следует принимать во внимание пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым

содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Сообщалось о численных врожденных патологиях в новорожденных(включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривления бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазолу(400-800 мг/сутки) в течение по крайней мере трех или больше месяцев для лечения кокцидiоїдозу. Связь между применением флуконазолу и этими случаями не определена.

Сообщалось, что исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Даны, полученные при разовом или повторном применении флуконазолу в обычных дозах
(< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместру беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод.

Не следует применять обычные дозы флуконазолу и короткодлительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазолу та/або длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.

Кормление груддю.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает низшей концентрации, чем в плазме крови. Кормление груддю можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазолу, что представляет 200 мг или меньше.

Кормить груддю не рекомендуется при многократном применении флуконазолу или при применении высоких доз флуконазолу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния препарата Дифлазон® на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Дифлазон®. При развитии таких симптомов не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Доза флуконазолу зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать к исчезновению клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Дифлазон® применять, в зависимости от врачебной формы, перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его приложения из перорального на внутривенный и наоборот.

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, которая не превышает 10 мл/мин.

Совместимость препарата.

Дифлазон® совместимый с такими растворами как:

- 5 % и 20 % раствор глюкозы;

- раствор Рінгера;

- раствор Хартмана;

- раствор калия хлорида в глюкозе;

- 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната;

- 3,5 % раствор аминозину;

- 0,9 % раствор натрия хлорида;

- диалафлекс(6,36 % раствор для интраперитонеального диализа).

Дифлазон® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из отмеченных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать препарат Дифлазон® с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен лишь для разового приложения. Разведение следует осуществлять в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение расцветки. Раствор следует использовать лишь тогда, когда он прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые.

Криптококоз.

- Лечение криптококового менингита : рекомендованная погрузочная доза представляет 400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 200-400 мг/сутки. Длительность лечения обычно представляет по меньшей мере 6-8 недели. При инфекциях, которые угрожают жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития : рекомендованная доза препарата представляет 200 мг/сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидiоїдоз. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки. Длительность лечения представляет 11-24 месяцы или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.

Инвазивные кандидозы. Погрузочная доза представляет 800 мг в первый день, пидтримуюча доза - 400 мг/сутки. Обычно рекомендованная длительность лечения кандидемии представляет 2 недели после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 7-21 день(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 14-30 дни(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурія: рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендованная доза представляет 50 мг/сутки в течение 14 дней.

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек : рекомендованная доза представляет 50-100 мг/сутки. Длительность лечения представляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода : рекомендованная доза представляет 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 разы на неделю. Длительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов свыше 1000/мм3.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек(см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При разовом приложении корректировать дозу препарата не нужно. Пациентам(включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу(в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функций печенки.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печенки, поскольку информации относительно применения флуконазолу этой категории пациентов недостаточно.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Дифлазон® применять 1 раз в сутки.

Дозирование препарата детям с нарушением функций почек приведено выше. Фармакокинетика флуконазолу не исследовалась у детей с почечной недостаточностью(см. ниже информацию относительно применения новорожденным, в которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Деть в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата(для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазолу является выше в сравнении с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению спивставной системной экспозиции.

Деть в возрасте от 28 дней до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек : начальная доза представляет 6 мг/кг/сутки, пидтримуюча доза - 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококовий менингит: доза препарата представляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития : доза препарата представляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата представляет 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности индуктируемой нейтропении(см. дозы для взрослых).

Деть в возрасте от рождения до 27 дней.

В новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Даны из фармакокинетики, на которых базируются дозы для доношенных новорожденных, отмеченные ниже, приведено в разделе "Фармакокинетика".

- Доношены новорожденные в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 72 часы.

- Доношены новорожденные в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 48 часы.

Деть

Препарат применять детям от роду.

Передозировка

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую пидтримуючу терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени екскретуеться с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции

Чаще(> 1/10) всего сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет, высыпание, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций использовать следующую классификацию: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), и частота неизвестна(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружения, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость в рту.

Гепатобіліарні расстройства.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпание.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит(включая стойкую врачебную эритему), крапивница, повышенное потовыделение.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, ексфолиативний дерматит, ангионевротический отек, отек лица, аллопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Деть. Сообщалось, что частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей спивставни с такими у взрослых.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не нужны специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не следует смешивать растворы для инфузий флуконазолу и других лекарственных средств в одной емкости, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 100 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.