Династат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДИНАСТАТ

(DYNASTAT)

Состав

действующее вещество: parecoxib;

1 флакон содержит 40 мг парекоксибу в виде парекоксибу натрия 42,36 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрофосфат безводен;

растворитель: натрию хлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства. Твердое вещество от белого к почти белому цвету в закрытом прозрачном стеклянном флаконе на 5 мл(40 мг).

Фармакотерапевтична группа. Нестероидные противовоспалительные и протиревматични средства. Коксиби. Код АТХ М01A Н04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Парекоксиб есть пропрепаратом вальдекоксибу. Вальдекоксиб является селективным ингибитором циклооксигенази- 2 в диапазоне клинических доз. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформи циклооксигеназы: циклооксигеназа- 1(ЦОГ- 1) и циклооксигеназа- 2(ЦОГ- 2). ЦОГ- 2 - это изоформа ферменту, которая, как установлено, индуктируется прозапальними сигналами и рассматривается как основной фактор, который отвечает за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и повышения температуры тела. ЦОГ- 2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального пролива, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы(индуктирование повышения температуры тела, ощущения боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язвы. ЦОГ- 2 было идентифицировано в тканях вокруг язв желудка у человека, однако ее отношение к заживлению язв не доказано.

Разница в антиагрегантном действии между отдельными нестероидными противовоспалительными препаратами, которые подавляют ЦОГ- 1, и селективными ингибиторами ЦОГ- 2 может иметь клиническую значимость у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ- 2 уменьшают образование системного(и потому, возможно, эндотелиальных) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Эффективность препарата Династат установлена в исследованиях при стоматологических, гинекологических(гистеректомия), ортопедических(протезирования коленного и кульшового суставов) вмешательствах и боли после операции аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый аналгетический эффект наблюдался через 7-13 минуты, а клинически значимая аналгезия отмечалась через 23-39 минуты с наибольшим эффектом в течение 2 часов после внутривенного или внутримышечного введения одноразовых доз препарата Династат, что представляли 40 мг. Степень аналгетического эффекта дозы 40 мг отвечал такому же эффекту кеторолаку в дозе 60 мг при внутримышечном введении или 30 мг при внутривенном введении. После введения одноразовой дозы длительность аналгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 к свыше 12 часов.

Опіоїдзберігаючий эффект

В плацебо-контролируемом исследовании при ортопедических и общих хирургических вмешательствах(n=3D1050) пациенты получали препарат Династат парентеральный внутривенно сначала в дозе 40 мг, а потом в дозе 20 мг 2 разы на сутки в течение минимум 72 часов как дополнения до стандартного лечения, которое включало дополнительное контролируемое приложение у пациентов опиоида. Уменьшение применения опиоида во время лечения препаратом Династат на 2-й и 3-й день представляло 7,2 мг и 2,8 мг(37 % и 28 % соответственно). Это уменьшение применения опиоида сопровождалось существенным уменьшение симптомов дистресу в результате введения опиоида согласно сообщениям пациентов. Продемонстрировано дополнительное уменьшение боли в сравнении с применением лишь опиоида. В дополнительных исследованиях при других хирургических патологиях получены подобные результаты. Отсутствующие даны, что указывают на меньшее общее количество нежелательных явлений при применении парекоксибу сравнительно с плацебо при их введении в комбинации с опиоидом.

Исследование патологии желудочно-кишечного тракта

В короткодлительных исследованиях(7 дни) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, что оказывались во время эндоскопии у здоровых участников молодого и летнего возраста(³ 65 годы), которым вводили препарат Династат(5-21 %), хотя и была выше, чем в группе плацебо(5-12 %), однако была статистически достоверно ниже, чем частота, которая отмечалась при применении нестероидных противовоспалительных препаратов(66-90 %).

Исследование из изучения безопасности препарата после операции аортокоронарного шунтирования

Кроме зафиксированных обычных нежелательных явлений, в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали парекоксиб по меньшей мере 3 дни, а потом переходили на пероральное применение вальдекоксибу в течение в целом 10-14 дни, изучались предварительно определенные категории явлений, установленные независимым экспертным комитетом. Все пациенты во время лечения получали стандартную аналгетическую терапию.

Перед рандомизацией и в течение двух исследований при операциях аортокоронарного шунтирования пациенты получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты.

В первом исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка пациентов, которые получали парекоксиб внутривенно в дозе 40 мг 2 разы на сутки в течение минимум 3 дней с дальнейшим лечением вальдекоксибом в дозе 40 мг 2 разы на сутки(группа применения парекоксибу/вальдекоксибу) (n=3D311) или плацебо/плацебо(n=3D151) в 14-дневном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Проводилась оценка девяти предварительно определенных категорий побочных реакций(сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушения функции почек, осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, значительные нежелудочно-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и летальные случаи). В группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом сравнительно с группой лечения плацебо/плацебо наблюдалась значительно(p < 0,05) высшая частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий(инфаркт миокарда, ишемия, острые цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) в течение периода внутривенного введения препарата(2,2 % и 0,0 % соответственно) и на протяжении всего периода исследования(4,8 % и 1,3 % соответственно). Осложнения со стороны послеоперационной раны(включая преимущественно раны в участке грудины) наблюдались с большей частотой во время лечения парекоксибом/вальдекоксибом.

Во втором исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка четырех предварительно определенных категорий явлений(сердечно-сосудистые/тромбоэмболические; нарушение функции почек/почечная недостаточность; язва/кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; осложнение со стороны хирургической раны). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования : внутривенно парекоксиб в начальной дозе 40 мг с дальнейшим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часы в течение минимум 3 дней, а потом переходом на лечение вальдекоксибом перорально(20 мг каждые 12 часы) (n=3D544) в течение того промежутка времени, которое осталось, в рамках 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с дальнейшим переходом на вальдекоксиб перорально(n=3D544); или плацебо внутривенно с дальнейшим применением плацебо перорально(n=3D548). Отмечалось значительно больше частоты явлений в категории сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий в группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом(2 %) сравнительно с группой лечения плацебо/плацебо(0,5 %). Лечение плацебо/вальдекоксибом также сопровождалось высшей частотой развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий сравнительно с лечением плацебо, однако эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистые тромбоэмболические события в группе лечения плацебо/вальдекоксибом возникли во время периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предварительно определенные явления, которые возникали с наивысшей частотой во всех трех группах лечения, включали категорию осложнений со стороны хирургической раны, в частности глубокие послеоперационные инфекции и явления в виде нарушения заживления раны в участке грудины.

Не наблюдалось существенной разницы между активным лечением и плацебо для любой другой предварительно определенной категории явлений(нарушение функции почек/почечная недостаточность; осложнение язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта или осложнения со стороны хирургической раны).

Общая хирургия

В масштабном(N=3D1050) исследовании при больших ортопедических/общих хирургических вмешательствах пациенты внутривенно получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг с дальнейшим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часы в течение минимум 3 дней, а потом с переходом на лечение вальдекоксибом перорально(20 мг каждые 12 часы) (n=3D525) в течение того промежутка времени, которое осталось, в рамках 10-дневного периода лечения или получали плацебо внутривенно с дальнейшим применением плацебо перорально(n=3D525). Не наблюдалось существенной разницы в общем профиле безопасности(в частности для четырех предварительно определенных категорий явлений, которые описаны выше относительно второго исследования при операции аортокоронарного шунтирования) для парекоксибу/вальдекоксибу сравнительно с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства.

Исследование влияния на тромбоциты

В ряде небольших исследований многократных доз с участием здоровых добровольцев молодого и летнего возраста Династат в дозе 20 мг или 40 мг 2 разы на сутки не влиял на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения сравнительно с плацебо. У пациентов молодого возраста Династат в дозе 40 мг 2 разы на сутки с клинической стороны существенно не влиял на подавление функции тромбоцитов, предопределенное ацетилсалициловой кислотой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Фармакокинетика.

После внутривенной или внутримышечной инъекции парекоксиб быстро превращается в вальдекоксиб, фармакологически действующее вещество, с помощью ферментативного гидролиза в печенке.

Абсорбция

Экспозиция вальдекоксибу после введения одноразовых доз препарата Династат, который измеряется площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени(AUC) и пиком концентрации(Cmax), является приблизительно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после применения препарата 2 разы на сутки является линейными при введении до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Концентрации в плазме крови в равновесном состоянии достигались в течение 4 дней при введении препарата 2 разы на сутки.

После внутривенного и внутримышечного введения одноразовых доз парекоксибу, что представляли 20 мг, Cmax вальдекоксибу достигается приблизительно через 30 минуты и 1 час соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения экспозиция вальдекоксибу была подобной, учитывая показатели AUC и Cmax. После внутривенного или внутримышечного введения экспозиция парекоксибу была подобной, учитывая показатель AUC. Средняя Cmax парекоксибу после внутримышечного введения была ниже сравнительно с внутривенным струйным введением, которое связано с более медленной екстравазальной абсорбцией после внутримышечного введения. Это снижение не считалось клинически важным, поскольку Cmax вальдекоксибу является сравнимой после внутривенного и внутримышечного введения парекоксибу.

Распределение

Объем распределения вальдекоксибу после него внутривенного введения представляет приблизительно 55 литры. Он связывается с белками плазмы крови приблизительно на 98 % в диапазоне концентраций, которые достигаются при применении наивысшей рекомендованной дозы 80 мг/сутки. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно распределяется в эритроцитах.

Биотрансформация

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту в условиях in vivo с периодом полувыведения из плазмы крови 22 минуты. Выведение вальдекоксибу осуществляется с помощью активного метаболизма в печенке, в котором участвует большое количество метаболических путей, в частности ферменты цитохрома P 450(CYP) 3A4 и CYP2C9, а также глюкуронидация(около 20 %) сульфонамидной группы. В плазме крови человека был определен гидроксилировал(с помощью метаболического пути CYP) метаболит вальдекоксибу, что действует как ингибитор ЦОГ- 2. Этот метаболит представляет около 10 % концентрации вальдекоксибу; поскольку концентрация этого метаболиту является низкой, не ожидается его существенного участия в клиническом эффекте после введения терапевтических доз парекоксибу.

Выведение

Вальдекоксиб выводится с помощью метаболизма в печенке, при этом в моче оказывается менее 5 % неизмененного вальдекоксибу. В моче неизменен парекоксиб не оказывается, и только следы препарата оказываются в калении. Около 70 % дозы выделяется с мочой в виде неактивных метаболитив. Клиренс плазмы крови(CLp) для вальдекоксибу представляет около 6 л/часами После внутривенного или внутримышечного введения парекоксибу период полувыведения(t1/2) вальдекоксибу представляет приблизительно 8 часы.

Пациенты пожилого возраста

Династат вводился 335 пациентам пожилого возраста(65-96 годы) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых добровольцев пожилого возраста мнимый пероральный клиренс вальдекоксибу был снижен, что приводило к высшей экспозиции вальдекоксибу в плазме крови приблизительно на 40 % сравнительно со здоровыми добровольцами молодого возраста. С учетом массы тела экспозиция вальдекоксибу в плазме крови в равновесном состоянии была на 16 % более высокой у женщин пожилого возраста сравнительно с мужчинами пожилого возраста(см. раздел "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью разной степени тяжести, которой вводили препарат Династат внутривенно в дозе 20 мг, парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выведение вальдекоксибу почками не играет важную роль в его распределении, даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, которые находятся на диализе, не выявлено никаких изменений в клиренсе вальдекоксибу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность

Умеренная печеночная недостаточность не приводила к снижению скорости или интенсивности превращения парекоксибу на вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью(7-9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю) лечения необходимо начинать с половины обычной рекомендованной дозы препарата Династат, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг, поскольку у таких пациентов экспозиция вальдекоксибу является увеличенной в свыше 2 раз(130 %). Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, потому препарат Династат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Клинические характеристики

Показание

Короткодлительное лечение послеоперационной боли у взрослых.

Решение относительно назначения селективного ингибитора ЦОГ- 2 должно базироваться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам.

Предыдущие тяжелые аллергические реакции любого типа на препарат в анамнезе, особенно кожные реакции, в частности синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема или пациенты с установленной гиперчувствительностью к сульфонамиду(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Пациенты, в которых наблюдался бронхоспазм, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие типы аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов циклооксигенази- 2.

ІІІ триместр беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Тяжелая печеночная недостаточность(альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель за шкалой Чайлда-П'ю ³ 10).

Зажигательные заболевания кишечнику.

Застойная сердечная недостаточность(NYHA II - IV).

Лечение послеоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Установленная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий та/або цереброваскулярная болезнь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия

Пациентам, которые получают варфарин или другие антикоагулянты, следует контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии препаратом Династат, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Поэтому у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты, необходимо тщательным образом контролировать протромбиновий время международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или изменения дозы этого препарата(см. раздел "Особенности применения").

Династат не влияет на притеснение агрегации тромбоцитов, предопределенное ацетилсалициловой кислотой, или показатели времени кровотечения. Результаты клинических исследований указывают на то, что Династат можно применять с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты(£ 325 мг). В проведенных исследованиях продемонстрировано, что, как и для других нестероидных противовоспалительных препаратов, при одновременном применении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или других желудочно-кишечных осложнений в сравнении с применением парекоксибу в виде монотерапии(см. раздел "Фармакодинамика").

Одновременное применение парекоксибу и гепарину не влияло на фармакодинамику гепарина(активировано частичное тромбопластиновий время) в сравнении с применением гепарина в виде монотерапии.

Притеснение простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ- 2, может уменьшать влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), антагонистов ангиотензину-ИИ, блокаторов беты и диуретиков. Такое взаимодействие следует учитывать для пациентов, которые принимают парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензину-ИИ, блокаторами беты и диуретиками.

У пациентов пожилого возраста, пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови(в частности тех, кто получает терапию диуретиками) или нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами ангиотензину-ИИ может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратными.

Следовательно, следует быть осторожными при одновременном применении этих препаратов. Пациенты должны пить достаточное количество воды; необходимость контролировать функцию почек следует оценивать в начале одновременного лечения препаратами и периодически в процессе лечения.

Считается, что одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и циклоспорина или такролимусу повышает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимусу через влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на простагландины почек. При одновременном применении парекоксибу и любого из этих лекарственных средств необходимо тщательным образом контролировать функцию почек.

Династат можно применять одновременно с опиоидними аналгетиками. В клинических исследованиях при одновременном приложении из парекоксибом существенно уменьшалась суточная доза опиоида, который вводился при необходимости.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксибу(или его активный метаболит вальдекоксиб)

Парекоксиб быстро гидролизует с образованием активного метаболиту вальдекоксибу. Согласно результатам исследований у людей метаболизм вальдекоксибу преимущественно осуществляется изоферментами 2C9 и CYP3A4.

При одновременном применении препарата из флуконазолом(преимущественно ингибитор CYP2C9) экспозиция вальдекоксибу в плазме крови(AUC и Cmax) увеличивается(на 62 % и 19 % соответственно), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксибу пациентам, которые получают терапию флуконазолом.

При одновременном применении препарата из кетоконазолом(преимущественно ингибитор CYP3A4) экспозиция вальдекоксибу в плазме крови(AUC и Cmax) увеличивается(на 38 % и 24 % соответственно), однако обычно нет потребности у коррекции дозы пациентам, которые получают кетоконазол.

Влияние притеснения ферментов не изучалось. Метаболизм вальдекоксибу может увеличиваться при одновременном приложении с индукторами ферментов, в частности рифампицином, фенитоином, карбамазепином или дексаметазоном.

Влияние парекоксибу(или его активного метаболиту вальдекоксибу) на фармакокинетику других лекарственных средств

Лечение вальдекоксибом(40 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней) приводило к повышению концентраций декстрометорфану(субстрат CYP2D6) в плазме крови в 3 разы. Поэтому при одновременном применении препарата Династат и лекарственных средств, что преимущественно метаболизуються с помощью CYP2D6 и имеют узкое терапевтическое окно(например, флекаинид, пропафенон, метопролол), необходимо соблюдать осторожность.

Экспозиция омепразолу(субстрат CYP 2C19) в плазме крови при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивалась на 46 % после введения вальдекоксибу в дозе 40 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней, тогда как экспозиция вальдекоксибу в плазме крови не изменялась. Эти результаты указывают на то, что хотя вальдекоксиб не метаболизуеться CYP2C19, он может подавлять этот изофермент. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с лекарственными средствами, что, как известно, являются субстратами CYP2C19(например, фенитоин, диазепам или имипрамин).

В двух исследованиях фармакокинетичной взаимодействия пациенты с ревматоидным артритом, которые получали стабильную недельную дозу метотрексату(5-20 мг на неделю в одноразовой дозе перорально или внутримышечно), принимали вальдекоксиб перорально(10 мг 2 разы на сутки или 40 мг 2 разы на сутки); при этом влияние на равновесные плазменные концентрации метотрексату не проявлялось или было незначительным. Однако рекомендуется с осторожностью применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, потому что прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к повышению уровня метотрексату в плазме крови. При одновременном применении парекоксибу и метотрексату следует осуществлять надлежащий контроль токсичности, связанной с метотрексатом.

Одновременное применение вальдекоксибу и литию приводило к значительному снижению клиренса лития в сыворотке крови(25 %) и почечного клиренса(30 %) с более высокой на 34 % экспозицией препарата в сыворотке крови в сравнении с применением лития в виде монотерапии. В начале и при изменении терапии парекоксибом у пациентов, которые получают литий, необходимо тщательным образом контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение вальдекоксибу и глибенкламиду(субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику(экспозицию) или фармакодинамику(уровни глюкозы и инсулина в крови) глибенкламиду.

Инъекционные анестетики

Одновременное внутривенное применение парекоксибу в дозе 40 мг и пропофолу(субстрат CYP2C9) или мидазоламу(субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику(метаболизм и экспозицию) или фармакодинамику(влияние на электроэнцефалографию, психомоторные тесты и пробуждения потом седации) при внутривенном введении пропофолу или мидазоламу. Кроме того, одновременное применение вальдекоксибу существенно клинически не влияло на метаболизм мидазоламу, опосредствованный CYP3A4, в печенке и кишечнике при применении этого препарата перорально. Внутривенное применение парекоксибу в дозе 40 мг существенно не влияло на фармакокинетику фентанила или алфентанилу(субстраты CYP3A4) при их введении внутривенно.

Ингаляционные анестетики

Формальных исследований относительно изучения взаимодействия не проводилось. В исследованиях при оперативных вмешательствах, во время каких парекоксиб вводили к операции, у пациентов, которые получали парекоксиб и ингаляционные анестетики оксид азота и изофлуран, не наблюдалось признаков фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Фармакодинамика").

Особенности применения

Династат изучали при применении его при стоматологических, ортопедических, гинекологических(преимущественно гистеректомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Есть незначительный опыт его приложения при других типах хирургических вмешательств, например, желудочно-кишечных или урологических.

Другие методы применения, кроме внутривенного и внутримышечного(например, внутрисуставный, интратекальний), не изучались, и их не следует применять.

Поскольку вероятность возникновения побочных реакций повышается при применении высших доз парекоксибу, других ингибиторов ЦОГ- 2 и нестероидных противовоспалительных препаратов, после повышения дозы пациенты, которые получают лечение парекоксибом, должны быть осмотренными и, если эффективность не увеличивается, нужно рассмотреть другие варианты терапии(см. раздел "Способ применения и дозы"). Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение свыше 3 дней является ограниченными.

Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции какой-то системы органов, которые описаны ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) на дозу, и потому фактически считается препаратом "без натрия".

Сердечно-сосудистые реакции

Длительное применение ингибиторов ЦОГ- 2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботичних нежелательных явлений. Точный показатель для риска, который связан с применением одноразовой дозы, не установленный, и также точно не определенная длительность лечения, которое сопровождается повышенным риском.

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий(например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения этого вопроса(см. раздел "Фармакодинамика").

Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучали при операциях реваскуляризацию при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследование применения препарата в условиях хирургических вмешательств, других, чем операции аортокоронарного шунтирования, включали лишь пациентов с классом I - III оценки физического состояния за ASA(Американское общество анестезиологов).

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты

Ингибиторы ЦОГ- 2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, потому что они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантную терапию(см. раздел "Фармакодинамика"). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Нужно избегать одновременного применения парекоксибу с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты и ацетилсалицилатов.

Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления(см. раздел "Фармакодинамика"). В отдельных случаях описанное ухудшение хода инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и в доклинических исследованиях препарата Династат. У послеоперационных пациентов, которые получают Династат, необходимо внимательно наблюдать по месту хирургического рассечения для выявления признаков инфекции.

Желудочно-кишечные реакции

У пациентов, которые получали лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта(перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальным последствиям. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов : лица пожилого возраста, пациенты, которые одновременно применяют другие нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловую кислоту, глюкокортикоиды, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, пациенты, которые употребляют алкоголь, или пациенты с желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением. Наблюдается дальнейшее повышение риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта(язвы желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении парекоксибу и ацетилсалициловой кислоты(даже низких доз).

Кожные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в частности мультиформну эритему, ексфолиативний дерматит и синдром Стівенса-Джонсона(некоторые из них летальные), у пациентов, которые получали парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных случаях токсичного эпидермального некролиза у пациентов, которые получали вальдекоксиб(активный метаболит парекоксибу), во время наблюдения после выхода препарата на рынок, и возникновение этого заболевания невозможно исключить при применении парекоксибу(см. раздел "Побочные реакции"). Вероятно, пациенты имеют наивысший риск возникновения этих реакций в самом начале терапии; реакция преимущественно возникала в течение первого месяца лечения.

Для наблюдения за появлением любых тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например, проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам нужно порекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых изменениях кожи, что в них возникли.

Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже высыпаний, изменений слизистых оболочек или любых признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности селективных ингибиторов ЦОГ- 2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи является больше для вальдекоксибу(активный метаболит парекоксибу) сравнительно с другими селективными ингибиторами ЦОГ- 2. Пациенты с аллергией на сульфонамид в анамнезе могут иметь высший риск развития кожных реакций(см. раздел "Противопоказания"). Пациенты без аллергии на сульфонамид в анамнезе также могут быть в группе риска развития тяжелых кожных реакций.

Гиперчувствительность

После выхода вальдекоксибу и парекоксибу на рынок сообщалось о реакциях гиперчувствительности(анафилаксию и ангионевротический отек) (см. раздел "Побочные реакции"). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, которые имели реакции аллергического типа на сульфонамид в анамнезе(см. раздел "Противопоказания"). Лечение парекоксибом необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

После выхода парекоксибу на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксибу. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальную гипотензию.

Задержка жидкости, отеки, почечные реакции

Как и при применении других лекарственных средств с известным притеснением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, которые получали парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, которые способствуют или ухудшаются при задержке жидкости, в частности у пациентов, которые получают лечение диуретиками или имеют другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, в частности прекратить лечение парекоксибом.

Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, которые получали парекоксиб, наблюдались случаи острой почечной недостаточности(см. раздел "Побочные реакции"). Поскольку притеснение синтеза простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержки жидкости, необходимо с осторожностью применять препарат Династат пациентам с нарушенной функцией печенки(см. раздел "Способ применения и дозы") или артериальной гипертензией или пациентам с нарушенной функцией печенки или сердца или другими состояниями, которые способствуют задержке жидкости.

В начале лечения пациентам с дегидратацией следует применять Династат с осторожностью. В этом случае рекомендуется пациентам сначала проводить регидратацию, а потом начинать терапию препаратом Династат.

Артериальная гипертензия

Как и в случае со всеми нестероидными противовоспалительными препаратами, применение парекоксибу может привести к возникновению или ухудшению хода уже существующей артериальной гипертензии, которая может обусловить повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Пациентам с артериальной гипертензией парекоксиб следует применять с осторожностью. В начале терапии парекоксибом и в течение всего курса лечения следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления. Если артериальное давление повышается существенно, необходимо рассмотреть другие виды лечения.

Недостаточность функции печенки

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью(7-9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю) Династат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение с пероральными антикоагулянтами

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами увеличивает риск возникновения кровотечения. К пероральным антикоагулянтам принадлежат варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты(например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перед применением препарат Династат необходимо возобновлять. Династат не содержит консервантов. Для его возобновления необходимо придерживаться асептической методики.

Растворители для возобновления

Приемлемыми растворителями для возобновления препарата Династат являются:

· натрию хлорид, 9 мг/мл(0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;

· глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инфузий;

· натрию хлорид 4,5 мг/мл(0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инъекций/инфузий.

Возобновлять препарат Династат(40 мг) раствором натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) в количестве 2 мл.

Другими приемлемыми растворителями для возобновления являются лишь:

· глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инфузий;

· натрию хлорид 4,5 мг/мл(0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инъекций/инфузий.

Процесс возобновления

Для возобновления лиофилизированного парекоксибу(как парекоксибу) применять асептическую методику.

Из флакона, который содержит 40 мг парекоксибу, снять зъемний колпачок для освобождения центральной части резиновой пробки. Набрать 2 мл приемлемого растворителя стерильной иглой с шприцем и ввести иглу в центральную часть резиновой пробки для перенесения растворителя в флакон из 40 мг препарата.

Полностью растворить порошок, осторожно перемешивая его круговыми движениями, и осмотреть перед применением возобновленное средство. Все содержимое флакона предназначено для одноразового введения.

После возобновления раствор должен быть прозрачным. Перед введением нужно проводить визуальный обзор препарата Династат относительно наличия механических частей и изменений цвета. Раствор нельзя применять, если его цвет изменился или если он мутен или содержит механические части. Династат необходимо ввести в течение 24 часов после возобновления или утилизировать. Существуют данные, что во время применения химическая и физическая стабильность возобновленного раствора, который нельзя охлаждать или замораживать, хранится до 24 часов при 25 °C. Поэтому считается, что максимальный срок пригодности для возобновленного средства представляет до 24 часов. Однако через значительный риск микробиологического загрязнения для инъекционных средств возобновленный раствор необходимо применять сразу, за исключением возобновления в контролируемых и валидованих асептических условиях. При несоблюдении этих требований за время и условия хранения препарата до применения должно отвечать лицо, которое его применяет, и время хранения обычно не должно превышать 12 часы при 25 °C.

Возобновленный препарат является изотоническим.

Совместимость с раствором в системе для внутривенного введения

После возобновления соответствующими растворителями Династат можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно или в систему для внутривенного введения, которое содержит такие растворители, :

· натрию хлорид 9 мг/мл(0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;

· глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инфузий;

· натрию хлорид 4,5 мг/мл(0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инъекций/инфузий;

или

· Рінгер-лактатний раствор для инъекций.

Лишь для одноразового приложения. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизируемыми.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение в период беременности

Считается, что парекоксиб вызывает тяжелые изъяны развития при его приложении во время ІІІ триместру беременности, поскольку, как и другие лекарственные средства с известным притеснением простагландинов, он может приводить к досрочному закрытию артериального пролива или к слабости(отсутствию ли) сокращения матки(см. раздел "Фармакодинамика").

Применение нестероидных противовоспалительных средств во время ІІ и ІІІ триместров беременности может повлечь нарушение функции почек плода, что может привести к уменьшению объему амниотичной жидкости или олигогидрамниону в тяжелых случаях. Такие эффекты могут возникать сразу после начала лечения и обычно является оборотными. У беременных женщин, которые применяют нестероидные противовоспалительные средства, необходимо внимательно контролировать объем амниотичной жидкости.

Применение препарата Династат противопоказано в ІІІ триместре беременности(см. раздел "Противопоказания").

Отсутствующие адекватные данные, полученные при применении парекоксибу беременным женщинам или в период родов.

Однако притеснение синтеза простагландинов может негативно влиять на ход беременности. Даны, полученные в эпидемиологических исследованиях, свидетельствуют о наличии повышенного риска прерывания беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов в ранний период беременности. Продемонстрировано, что у животных применения ингибиторов синтеза простагландинов, в частности парекоксибу, приводит к повышению пре- и постимплантацийной гибели плода и ембриофетальной летальности(см. раздел "Фармакодинамика"). Под время И и ІІ триместров беременности Династат не следует применять без очевидной необходимости.

Применение в период кормления груддю

Одноразовое введение дозы парекоксибу женщинам, которые кормят груддю, после кесаревого сечения приводило к проникновению относительно небольшого количества парекоксибу и его активного метаболиту вальдекоксибу в грудное молоко, и это вызывало получение новорожденным относительно низкой дозы(около 1 % материнской дозы с коррекцией на массу тела). Династат не следует применять женщинам, которые кормят груддю.

Влияние на репродуктивную функцию

Применение препарата Династат, как и любых лекарственных средств с известным притеснением циклооксигеназы/синтеза простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые пробуют забеременеть(см. раздел "Фармакодинамика").

Принимая во внимание механизм действия, применения нестероидных противовоспалительных препаратов может задерживать или предотвращать разрыв овариальных фолликулов, что было связано с оборотным бесплодием у отдельных женщин. У женщин, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование по поводу бесплодия, необходимо рассмотреть возможность отмены нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности препарату Династат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, в которых наблюдается головокружение, вертиго или сонливость после применения препарата Династат, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами.

Способ применения и дозы

Дозирование

Рекомендованная доза - 40 мг, что вводится внутривенно или внутримышечно, с дальнейшим введением, если необходимо, 20 мг или 40 мг каждые 6-12 часы, но не превышая дозу 80 мг/сутки.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении специфических ингибиторов ЦОГ- 2 может повышаться при увеличении дозы и длительности лечения, необходимо проводить якнайкоротший курс терапии и применять самую низкую эффективную суточную дозу. Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение свыше 3 дней ограничен.

Пациенты пожилого возраста

В целом корректировать дозу для пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) не нужно. Однако у пациентов пожилого возраста, которые весят менее 50 кг, лечение следует начинать с половины обычной рекомендованной дозы препарата Династат, а максимальная суточная доза уменьшается до 40 мг(см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(≥10 баллы за шкалой Чайлда-П'ю) отсутствует, потому его приложение этим пациентам противопоказанное(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика"). Обычно у пациентов с легкой печеночной недостаточностью(5-6 баллы за шкалой Чайлда-П'ю) нет потребности в коррекции дозы. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью(7-9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю) лечения препаратом Династат необходимо начинать с осторожности и применять сначала половину обычной рекомендованной дозы, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг.

Почечная недостаточность

Лечение парекоксибом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/мин.) или пациентов, которые могут иметь склонность к задержке жидкости, необходимо начинать с самой низкой рекомендованной дозы(20 мг) с обязательным тщательным контролем функции почек пациента(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Основываясь на данных оценки фармакокинетики, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-80 мл/мин.) нет потребности в коррекции дозы.

Способ применения

Проводить внутривенную струйную инъекцию можно быстро и непосредственно в вену или в установленную систему для внутривенного введения. Внутримышечную инъекцию необходимо проводить медленно и вводить препарат глубоко в толщу мышцы. Для ознакомления с инструкциями относительно возобновления лекарственного средства перед введением см. раздел "Особенности применения".

Если препарат Династат в растворе комбинируется с другими лекарственными средствами, может возникать преципитация, потому Династат нельзя смешивать с любым другим лекарственным средством как при возобновлении, так и во время инъекции. Пациентам, которым ту же систему для внутривенного введения применяли для введения другого лекарственного средства, необходимо должным образом промывать систему раствором с известной совместимостью к и после инъекции препарата Династат.

После возобновления соответствующими растворителями Династат можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно, или в систему для внутривенного введения, которое содержит следующие вещества, :

• натрию хлорид, 9 мг/мл(0,9 %), раствор для инъекций/инфузий;
• глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инфузий;
• натрию хлорид 4,5 мг/мл(0,45 %) и глюкоза 50 мг/мл(5 %), раствор для инъекций/инфузий или
• Рінгер-лактатний раствор для инъекций.

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, которое содержит глюкозу 50 мг/мл(5 %) в Рінгер-лактатному растворе для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, которые не отмечены выше, не рекомендуется, поскольку это может привести к выпаду осадка в растворе.

Деть.

Безопасность и эффективность применения парекоксибу детям не установлены. Доступные данные отсутствуют, потому этим пациентам не рекомендуется применять парекоксиб.

Передозировка

Сообщалось, что передозировка парекоксибом сопровождалась развитием побочных реакций, которые также описаны для рекомендованных доз парекоксибу.

В случае передозировки пациентам следует проводить симптоматическое и пидтримуюче лечение. Вальдекоксиб не удаляется во время гемодиализа. В результате высокой степени связывания препарата с белками диурез или пидлуження мочи могут не быть эффективными.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности

Самой частой побочной реакцией при применении препарата Династат является тошнота. Самые тяжелые реакции наблюдались нечасто или редко и включали сердечно-сосудистые события, в частности инфаркт миокарда и тяжелую артериальную гипотензию, а также явления гиперчувствительности, например, анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции. После операции аортокоронарного шунтирования пациенты, которым ввели препарат Династат, имеют высший риск развития побочных реакций, в частности сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий(включая инфаркт миокарда, инсульт/транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен; см. разделы "Противопоказания" и "Фармакодинамика"), глубоких послеоперационных инфекций и осложнений в виде нарушения заживления раны в участке грудины.

Возведенный в таблицу перечень побочных реакций

В 28 плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, которые получали парекоксиб(N=3D5402), сообщалось о перечисленных ниже побочных реакциях. Сообщения, полученные после выхода препарата на рынок, перечислены с отметкой "частота неизвестна", поскольку ретроспективно на основе имеющихся данных невозможно определить частоту. В каждой группе в зависимости от частоты побочные реакции перечисленные с применением терминологии MedDRA и поданные в порядке уменьшения тяжести реакций.

Частота побочных реакций

Описание выбранных побочных реакций

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза, которые были связаны с применением вальдекоксибу, чего нельзя исключить при применении парекоксибу(см. раздел "Особенности применения"). Кроме того, сообщалось о перечисленных ниже одиночных тяжелых побочных реакциях, которые были связаны с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, чего нельзя исключить при применении препарату Династат : бронхоспазм и гепатит.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза для лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения . Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Только для разового приложения. После растворения препарат необходимо применить немедленно.

Несовместимость.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме препаратов, отмеченных в разделе "Особенности применения".

Династат и опиоид нельзя вводить вместе в одном шприце.

Применение Рінгер-лактатного раствора для инъекций или глюкозы 50 мг/мл(5 %) в Рінгер-лактатному растворе для инъекций для возобновления препарата вызывает преципитацию парекоксибу в растворе, и потому такое приложение не рекомендуется.

Применение воды для инъекций также не рекомендуется, поскольку раствор, который при этом образуется, не является изотоническим.

Династат не следует вводить в систему для внутривенного введения, которое содержит любой другое лекарственное средство. Систему для внутривенного введения необходимо должным образом промывать раствором с известной совместимостью перед и после инъекции препарата Династат(см. раздел "Особенности применения").

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, которое содержит глюкозу 50 мг/мл(5 %) в Рінгер-лактатному растворе для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, что не отмеченные в разделе "Особенности применения", не рекомендуется, поскольку это может привести к преципитации в растворе.

Упаковка. По 10 флаконы с лиофилизатом в картонной коробке; по 5 флаконы с лиофилизатом и 5 ампулами растворителя по 2 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Рейксвег 12, Пуурс, В- 2870, Бельгия/Rijksweg 12, Puurs, В- 2870, Belgium.