Джентадуето®

Инструкция по применению

ДЖЕНТАДУЕТО®

(JENTADUETO®)

Состав

действующие вещества: линаглиптин, метформину гидрохлорид;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг линаглиптину и 850 мг или 1000 мг метформину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

состав пленочного покрытия : таблетки 2,5 мг/850 мг: титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), пропиленгликоль, гипромелоза, тальк;

таблетки 2,5 мг/1000 мг: титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172), пропиленгликоль, гипромелоза, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 2,5 мг/850 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с символом компании "Берінгер Інгельхайм" с одной стороны и знаком "D2/850" с другой стороны;

таблетки 2,5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с символом компании "Берінгер Інгельхайм" с одной стороны и знаком "D2/1000" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гіпоглікемізуючі препараты за исключением инсулинов. Комбинации пероральных гипогликемизуючих препаратов. Метформин и линаглиптин. Код АТХ A10B D11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В препарате ДЖЕНТАДУЕТО объединено два антигипергликемични лекарственные средства, механизм действия которых дополняет друг друга, предназначенные для улучшения гликемичного контроля у пациентов с диабетом 2-го типа : линаглиптин, ингибитор дипептидилпептидази- 4(ДПП- 4), и метформину гидрохлорид, представитель класса бигуанидив.

Лінагліптин

Лінагліптин является ингибитором фермента ДПП- 4, который участвует у инактивации гормонов инкретинив - глюкагоноподибного пептида 1 типа(GLP - 1) и глюкозозалежного инсулинотропного полипептида(GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП- 4. Оба гормони-инкретини участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологичном уровне. Базальные концентрации GLP - 1 и GIP в течение суток низкие, они быстро повышаются сразу после употребления еды. GLP - 1 и GIP усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, GLP - 1 снижает секрецию глюкагону альфа-клитинами поджелудочной железы, которая приводит к уменьшению продукции глюкозы в печенке. Лінагліптин активно связывается с ферментом ДПП- 4(связь оборотна), что вызывает стойкое повышение концентрации инкретинив и длительное сохранение их активности. Лінагліптин увеличивает секрецию инсулина в глюкозозалежний способ и снижает секрецию глюкагону, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Лінагліптин селективно связывается с ферментом ДПП- 4 и имеет в 10000 разы большую селективность относительно ДПП- 4 сравнительно с ферментами дипептилпептидази- 8 или дипептилпептидази- 9 in vitro.

Метформин

Метформин принадлежит к группе бигуанидив, что имеют антигипергликемичну свойство и способствуют снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после употребления еды. Метформин не стимулирует выработки инсулина, потому не вызывает гипогликемию.

Действие метформину предопределено тремя механизмами:

· сокращение продуцирования глюкозы в печенке за счет притеснения глюконеогенеза и гликогенолиза;

· повышение чувствительности мышц до инсулина, улучшение увлечения глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;

· замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформину гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет влияния на гликогенсинтетазу. Метформину гидрохлорид улучшает функциональную активность всех известных на сегодняшний день видов транспортеров глюкозы(GLUT).

У людей, независимо от его влияния на гликемию, метформину гидрохлорид делает благоприятное действие на обмен жиров. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных или долгосрочных клинических исследований: применение метформину гидрохлорида в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Фармакокинетика.

ДЖЕНТАДУЕТО

Исследования биоэквивалентности у здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат ДЖЕНТАДУЕТО(линаглиптин/метформину гидрохлорид) в форме таблеток является эквивалентным совместимому применению линаглиптину и метформину гидрохлориду в форме таблеток отдельно.

Прием препарата ДЖЕНТАДУЕТО в дозе 2,5/1000 мг с едой не обусловил изменений в общем действии линаглиптину. Относительно метформину, то изменения AUC не происходили, однако средняя пиковая концентрация метформину в сыворотке крови уменьшилась на 18 % при приеме с едой. При приеме метформину после еды наблюдалась задержка во времени достижения пиковой концентрации в сыворотке крови на два часа. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Ниже описываются фармакокинетични свойства отдельных действующих веществ препарата ДЖЕНТАДУЕТО.

Лінагліптин

Фармакокинетика линаглиптину была всесторонне изучена при применении здоровым добровольцам и пациентам с сахарным диабетом 2-го типа. После приема линаглиптин в дозе 5 мг быстро всасывался, пиковая концентрация в сыворотке крови(средний Tmax) достигалась через 1,5 часы.

Концентрация линаглиптину в плазме снижается в три фазы, с длинным конечным периодом полувыведения(конечный период полувыведения линаглиптину представляет свыше 100 часов), что в основном предопределено стойким связыванием линаглиптину с ферментом ДПП- 4 и не способствует накоплению препарата. Эффективный период полувыведения накопленного линаглиптину после многократного перорального приема в дозе 5 мг представляет приблизительно 12 часы. В случае приема линаглиптину в дозе 5 мг 1 раз в день стойкие концентрации линаглиптину в плазме достигаются после третьей дозы. Показатель AUC линаглиптину в плазме крови увеличился приблизительно на 33 % после приема доз по 5 мг в состоянии спокойствия сравнительно с первой дозой. Внутрішньо- и межсубъектные коэффициенты изменений AUC линаглиптину были незначительными(12,6 % и 28,5 % соответственно). Принимая во внимание связывание линаглиптину из ДПП- 4, что зависит от концентрации, фармакокинетика линаглиптину, что базируется на общем влиянии, не является линейной; фактически, общий показатель AUC линаглиптину в плазме крови увеличивался кое-что меньше чем пропорционально дозе, в то время как несвязанный AUC повышается приблизительно пропорционально к дозе. Фармакокинетика линаглиптину у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была, в целом, аналогичной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптину представляет приблизительно 30 %. Прием линаглиптину вместе с едой, которая содержит большое количество жиров, продлевал период достижения Cmax на 2 часы и уменьшал Cmax на 15 %, но влияние на AUC0 - 72 год не наблюдался. Клинически значимое влияние изменений Cmax и Tmax не ожидается. Следовательно, линаглиптин можно применять независимо от употребления еды.

Распределение

В результате связывания с тканями средний мнимый объем распределения в состоянии спокойствия после одноразового внутривенного введения линаглиптину в дозе 5 мг здоровым добровольцам представляет приблизительно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях.

Связывание линаглиптину с белками плазмы зависит от его концентрации, уменьшаясь от 99 % при 1 нмоль/л до 75-89 % при > 30 нмоль/л, который отображает насыщение связывания линаглиптину из ДПП- 4 с увеличением его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП- 4, 70-80 % линаглиптину связывается с другими белками плазмы(не из ДПП- 4), а 20-30 % линаглиптину находится в плазме в несвязанном состоянии.

Биотрансформация

После перорального приложения [14C] линаглиптину в дозе 10 мг приблизительно 5 % меченого вещества выводилось с мочой. Метаболизм играет вторичную роль в выведении линаглиптину. Был выявлен один основной метаболит линаглиптину с относительной экспозицией 13,3 % в равновесной концентрации. Метаболіт является фармакологически неактивным и потому не способствует ингибиторний активности линаглиптину относительно ДПП- 4 в плазме крови.

Выведение

Через 4 дни после перорального применения меченого линаглиптину [14С] у здоровых добровольцев выводилось приблизительно 85 % дозы(80 % - с калом и 5 % - с мочой). Почечный клиренс в состоянии спокойствия представлял приблизительно 70 мл/мин.

Особенные категории пациентов

Почечная недостаточность

Влияние линаглиптину в равновесной концентрации у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени было сравнимо с показателями здоровых добровольцев. При умеренной почечной недостаточности наблюдалось умеренное увеличение влияния(приблизительно в 1,7 раза) сравнительно с контрольной группой пациентов. Влияние у пациентов с диабетом 2-го типа и тяжелой почечной недостаточностью увеличилось приблизительно в 1,4 раза сравнительно с пациентами с диабетом 2-го типа и нормальной почечной функцией. Прогнозы относительно AUC линаглиптину в равновесной концентрации у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности определяли влияние, сравнимое с влиянием на пациентов с почечной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени. Кроме того, не ожидается, что линаглиптин будет в значительной степени выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Коррекция дозы линаглиптину для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется; можно продолжать принимать линаглиптин в форме таблеток в той же совокупной суточной дозе(5 мг), если препарат ДЖЕНТАДУЕТО отменяют через признаки почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью от легкого к умеренной степени(за классификацией Чайлда-П'ю) средние показатели AUC и Cmax линаглиптину были подобными таким у здоровых добровольцев после введения многократных доз линаглиптину по 5 мг.

Индекс массы тела(ІМТ)

По данным демографического фармакокинетичного анализа фазы И и фазы ІІ, ІМТ не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину. Дореєстраційні клинические исследования касались ІМТ, что равнялся 40 кг/м2.

Пол

По данным демографического фармакокинетичного анализа фазы И и фазы ІІ, пол не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину.

Люди пожилого возраста

По данным демографического фармакокинетичного анализа фазы И и фазы ІІ, возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину. Пациенты преклонных лет(в возрасте от 65 до 80 лет, самый старый пациент был возрастом 78 годы) имели концентрации линаглиптину в плазме крови сравнены с такими у младших пациентов. Минимальные концентрации линаглиптину также измерялись у пациентов пожилого возраста(возрастом > 70 годы) с диабетом 2-го типа в ходе исследования фазы ІІІ в течение 24 недель. Концентрации линаглиптину по данным этого исследования были в пределах значений, которые раньше наблюдались у младших пациентов с диабетом 2-го типа.

Деть

В ходе фазы ІІ педиатрического исследования изучались фармакокинетика и фармакодинамика линаглиптину в дозе 1 мг и 5 мг у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с диабетом 2-го типа. Фармакокінетичні и фармакодинамични ответы, которые наблюдались, были подобными таким у взрослых пациентов. Лінагліптин в дозе 5 мг показал преимущество по сравнению с дозой 1 мг относительно ингибування ДПП- 4(дипептидилпептидази- 4) (72% против 32%, р=3D0,0050) и численно большего уменьшения HbA1c(гликозилеваного гемоглобину) от значения, установленного на начальном уровне(-0,63% против -0,48%, незначащий). Из-за ограниченного количества данных, результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Раса

По данным совокупного анализа имеющихся фармакокинетичних данных(включая пациентов европеоидного, латиноамериканского, африканского и азиатского происхождения), раса не имела очевидного влияния на концентрации линаглиптину в плазме крови. Кроме того, в ходе специального исследования фазы И было установлено, что фармакокинетични характеристики линаглиптину у японцев, китайцев, европейцев и афроамериканцив с диабетом 2-го типа были подобными.

Метформин

Всасывание

После перорального приема дозы метформину максимальная концентрация(Tmax) достигается через 2,5 часы. Абсолютная биодоступность таблеток метформину гидрохлорида по 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев представляет приблизительно 50-60 %. После перорального приема неабсорбированная часть, которая вышла из кала, представляла 20-30 %.

После перорального приема абсорбция метформину гидрохлорида является насыщаемой и неполной. Фармакокинетика абсорбции метформину гидрохлорида считается нелинейной.

При соблюдении рекомендованных доз и режима приема метформину гидрохлорида равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов и в целом представляют менее чем 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований, максимальные уровни метформину гидрохлорида в плазме крови(Cmax) не превышали 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.

Еда уменьшает степень и кое-что задерживает абсорбцию метформину гидрохлорида. После приема дозы 850 мг наблюдалось уменьшение пиковой концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC(площади под кривой) на 25 % и задержка во времени достижения пиковой концентрации в плазме крови на 35 минуты. Клиническая значимость такого уменьшения неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови является незначительным. Метформину гидрохлорид распределяется в эритроцитах. Пек в цельной крови является меньше пика в плазме и достигается примерно за одинаковое время. Предусматривается, что эритроциты являются дополнительным отделом распределения препарата. Средний объем распределения(Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Биотрансформация

Метформину гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболіти у людей выявлены не были.

Выведение

Почечный клиренс метформину гидрохлорида представляет > 400 мл/хв, что указывает на то, что метформину гидрохлорид выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы явный конечный элиминационный период полувыведения представляет приблизительно 6,5 часы.

При ухудшении почечной функции почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, таким образом конечный элиминационный период полувыведения продлевается, что приводит к увеличению уровней метформину гидрохлорида в плазме крови.

Особенные категории пациентов

Деть

Исследование одноразовых доз : после приема одноразовых доз метформину гидрохлорида 500 мг фармакокинетичний профиль у детей был сравнимым с тем, который наблюдался у здоровых взрослых.

Исследование многократных доз : даны лишь из одного исследования. После приема повторных доз по 500 мг дважды на сутки в течение 7 дней, пиковая концентрация в плазме крови(Cmax) и системное влияние(AUC0 - t) у детей уменьшались приблизительно на 33 % и 40 % соответственно сравнительно с взрослыми, больными диабетом, которые получали повторные дозы 500 мг дважды на сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основе гликемичного контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемичного контроля :

- у взрослых пациентов, если недостаточно гликемичного контролю при применении максимально переносимой дозы одного лишь метформину;

- в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета, включая инсулин, у взрослых пациентов, в которых применение максимально переносимой дозы метформину и этих лекарственных средств не обеспечивает достаточного гликемичного контроля;

- у взрослых пациентов, которые применяли комбинацию метформину из линаглиптином в виде отдельных препаратов.

Информацию относительно имеющихся комбинаций см. в разделах "Особенные меры безопасности", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Противопоказание

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Любой тип метаболического ацидоза(лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).
• Диабетическая прекома.
• Тяжелая почечная недостаточность(ШКФ < 30 мл/хв).
• Острые состояния, которые могут изменять почечную функцию, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок.
• Заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии(особенно острые заболевания или обострения хронического заболевания), такие как декомпенсация сердечной недостаточности, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
• Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные меры безопасности

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не следует применять пациентам с диабетом 1-го типа.

Гипогликемия

При добавлении линаглиптину к сульфонилсечевини на фоне приема метформину частота случаев гипогликемии увеличивалась сравнительно с плацебо.

Известно, что сульфонилсечевина и инсулин вызывают гипогликемию. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат ДЖЕНТАДУЕТО в комбинации из сульфонилсечевиной та/або инсулином. Может нуждаться уменьшение дозы сульфонилсечевини или инсулину(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гипогликемия не определена как побочная реакция при применении линаглиптину, метформину или линаглиптину из метформином. В ходе клинических исследований частота случаев гипогликемии была сравнительно низкой у пациентов, которые принимали линаглиптин в комбинации из метформином или лишь метформин.

Лактоацидоз

Лактоацидоз - очень редкое, но серьезное осложнение расстройства обмена веществ, что чаще всего возникает в случае острого ухудшения функции почек, кардіо-респіраторної болезни или сепсиса. Накопление метформину происходит при остром ухудшении функции почек и повышает риск развития лактоацидозу.

В случае обезвоживания(тяжелая диарея или блюет, лихорадка или уменьшение употребления жидкости) следует временно прекратить применение метформину и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут повлечь острое ухудшение функции почек(например, антигипертензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП)), нужно применять с осторожностью пациентам, которые получают метформин. К другим факторам риска лактоацидозу относят чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут повлечь лактоацидоз(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентов та/або лиц, которые их присматривают, нужно проинформировать о риске развития лактоацидозу. Лактоацидоз характеризуется ацидозним диспноэ, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с дальнейшей запятой. В случае перечисленных симптомов пациенты должны прекратить применение метформину и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные признаки лактоацидозу включают снижение pH крови(< 7,35), повышения уровня лактата в плазме(> 5 ммоль/л), а также повышенную анионную разницу и соотношение лактат/пируват.

Введение йодосодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызывать контраст-индуковану нефропатию, которая может привести к накоплению метформину и увеличение риска лактоацидозу. Лечение метформином следует прекратить к началу или на период исследований. Лечение следует возобновлять не раньше чем через 48 часы после исследований и лишь тогда, когда проверка почечной функции установила ее стабильность(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Почечная функция

Следует оценить ШКФ перед началом терапии, а потом регулярно(см. раздел "Способ применения и дозы"). Метформин противопоказан пациентам из ШКФ < 30 мл/мин. Применение метформину следует временно прекратить при наличии условий, которые изменяют почечную функцию(см. раздел "Противопоказания").

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют высший риск гипоксии и нарушение функции почек. У больных со стойкой хронической сердечной недостаточностью ДЖЕНТАДУЕТО можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью применения ДЖЕНТАДУЕТО противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Хирургические операции

Лечение метформином следует прекратить на время операции с общей, спинномозговой или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не раньше, чем через 48 часы после операции или возобновления перорального питания, и только если проверка почечной функции подтвердила ее стабильность.

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте от 80 лет.

Изменения клинического состояния пациентов с предварительно контролируемым диабетом 2-го типа

Поскольку препарат ДЖЕНТАДУЕТО содержит метформин, пациент с предварительно контролируемым диабетом 2-го типа, который принимает ДЖЕНТАДУЕТО и в которого наблюдаются аномальные лабораторные показатели или клиническое заболевание(особенно неопределенное), должно немедленно пройти исследование на предмет кетоацидоза или лактоацидозу. Такое исследование должно включать определение уровней электролитов и кетонив в сыворотке крови, глюкозы в крови и, если показано, уровней pH в крови, лактата, пирувата и метформину. При выявлении ацидоза в любой форме следует немедленно прекратить прием препарата ДЖЕНТАДУЕТО и назначить соответствующие корректирующие мероприятия.

Острый панкреатит

Использование ингибиторов ДПП- 4 связано с риском развития острого панкреатита. В ходе постмаркетинговых исследований применения линаглиптину приходили спонтанные сообщения о побочных реакциях в форме острого панкреатита. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит лечения препаратом ДЖЕНТАДУЕТО следует прекратить. Если диагноз острый панкреатит подтвержден, применения препарата не следует возобновлять. ДЖЕНТАДУЕТО следует применять с осторожностью пациентам с острым панкреатитом в анамнезе.

Буллезный пемфигоид

В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщали о случаях буллезного пемфигоиду при применении линаглиптину. При подозрении на буллезный пемфигоид применения препарата ДЖЕНТАДУЕТО нужно прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокінетичні исследования врачебного взаимодействия с препаратом ДЖЕНТАДУЕТО не проводились, однако такие исследования проводили относительно отдельных действующих веществ, то есть линаглиптину и метформину. Одновременное введение многократных доз линаглиптину и метформину существенно не изменяло фармакокинетику линаглиптину или метформину у здоровых добровольцев и пациентов.

Лінагліптин

Оценка взаимодействия in vitro

Лінагліптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4(от слабого к умеренной степени), но не является ингибитором других изоферментов CYP. Лінагліптин не является индуктором изоферментов CYP.

Лінагліптин является субстратом для Р-глікопротеїну и ингибуе незначительной мерой опосредствованный Р-глікопротеїном транспорт дигоксина. На основании этих данных, а также исследований врачебного взаимодействия in vivo считается маловероятным, что линаглиптин будет взаимодействовать с другими субстратами P - gp.

Оценка взаимодействия in vivo

Влияние других лекарственных средств на линаглиптин

Нижеприведены клинические данные дают основания считать, что риск клинически значимых видов взаимодействия с другими сопутствующими лекарственными средствами является низким.

Метформин

Совместимое применение многократных доз метформину гидрохлорида(850 мг 3 разы на сутки) и линаглиптину(10 мг 1 раз в сутки) не вызывало клинически значимых изменений в фармакокинетике линаглиптину у здоровых добровольцев.

Производные сульфонилсечевини

На фармакокинетику линаглиптину(5 мг) в равновесной концентрации не влияло одновременное введение одноразовых доз глибенкламиду(глибуриду) (1,75 мг).

Ритонавір

Совместимое применение линаглиптину(одноразовый прием 5 мг перорально) и ритонавиру(многократный прием по 200 мг перорально), активного ингибитора Р-глікопротеїну и изоферменту CYP3A4, увеличивало значение AUC и Cmax линаглиптину приблизительно в 2 и 3 разы соответственно. Несвязанные концентрации, которые, как правило, представляют менее 1 % при терапевтической дозе линаглиптину, увеличивались в 4-5 разы после одновременного введения из ритонавиром. Симуляции равновесных концентраций линаглиптину в плазме крови - самостоятельно и с добавлением ритонавиру - продемонстрировали, что увеличение влияния не обусловливает увеличения накопления. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптину не считались клинически значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-глікопротеїну/CYP3A4 не ожидается.

Рифампіцин

Многократное совместимое применение линаглиптину и рифампицину, активного индуктора Р-глікопротеїну и изоферменту CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и Cmax линаглиптину соответственно на 39,6 % и 43,8 % и к снижению притеснения базальной активности ДПП- 4 приблизительно на 30 %. Таким образом, полная эффективность линаглиптину в комбинации с сильными индукторами Р-глікопротеїну может не достигаться, в частности если их принимают на долгосрочной основе. Совместимое приложение с другими сильными индукторами Р-глікопротеїну и CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не исследовалось.

Влияние линаглиптину на другие лекарственные средства

В ходе клинических исследований, которые описаны ниже, линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформину, глибуриду, симвастатину, варфарину, дигоксина или пероральных контрацептивных препаратов, что означает in vivo подтверждения низкой вероятности взаимодействия с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-глікопротеїну и транспортером органических катионов(ТОК).

Метформин

Совместимое применение линаглиптину(многократный прием по 10 мг на сутки) и метформину гидрохлориду(850 мг), субстрату ТОК, не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики метформину у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта, опосредствованного ТОК.

Производные сульфонилсечевини

Совместимое применение линаглиптину(многократный прием по 5 мг на сутки) и глибенкламиду(глибуриду) (одноразовый прием 1,75 мг перорально) приводило к уменьшению AUC и Cmax глибенкламиду на 14 %, что не считалось клинически значимым. Поскольку глибенкламид метаболизуеться в основном CYP2C9, это также подтверждает, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилсечевини(например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизуються при участии CYP2C9.

Дигоксин

Совместимое многократное приложение здоровым добровольцам линаглиптину(5 мг/сутки) и дигоксину(0,25 мг/сутки) не влияло на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредствованного Р-глікопротеїном.

Варфарин

Многократные суточные дозы линаглиптину(по 5 мг) не изменяли фармакокинетику S(˗) или R(+) варфарину, субстрату CYP2C9, который вводился одноразово.

Симвастатин

Многократные суточные дозы линаглиптину осуществляли минимальное влияние на фармакокинетику симвастатину, чувствительного субстрата CYP3A4, у здоровых добровольцев. После введения дозы, которая превышала терапевтическую, а именно 10 мг линаглиптину одновременно с 40 мг симвастатину один раз на сутки в течение 6 дней, показатель AUC симвастатину в плазме крови увеличился на 34 %, а показатель Cmax в плазме крови - на 10 %.

Пероральные контрацептивные препараты

Совместимое применение линаглиптину в дозе 5 мг из левоноргестрелом или етинилестрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Метформин

Комбинации, которые требуют мер предосторожностей при применении

Глюкокортикоиды(что вводились системно и местно), бета-2-агоністи и диуретики имеют собственные гипергликемични свойства. Пациенту следует сообщить об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости дозу антигипергликемичного лекарственного средства следует откорректировать во время терапии другим препаратом, а также при его отмене.

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на почечную функцию, которая может привести к повышению риска лактоацидозу(например, НПЗП, включая ингибиторы циклооксигеназы ІІ, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ и диуретики, в частности петлевые диуретики). При применении таких препаратов в комбинации из метформином нужно тщательным образом контролировать функции почек.

Транспортеры органических катионов(ТОК)

Метформин является субстратом обоих транспортеров - ТОК1 и ТОК2. Совместимое применение метформину из

· ингибиторами ТОК1(такими как верапамил) может приводить к уменьшению эффективности метформину;

· индукторами ТОК1(такими как рифампицин) может приводить к повышению всасывания в кишечно-желудочном тракте и повышения эффективности метформину;

· ингибиторами ТОК2(такими как циметидин, долутегравил, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшать выведение метформину почками, что приведет к увеличению концентрации метформину в плазме;

· ингибиторами ТОК1 и ТОК2(такими как кризотиниб, олапариб) может изменить эффективность и выведение метформину почками.

Поэтому рекомендуется осторожность, особенно относительно пациентов с нарушениями функции почек, в случае общего применения этих препаратов из метформином, поскольку концентрация метформину в плазме может расти. При необходимости может быть рассмотренный вопрос коррекции дозы метформину, поскольку ингибиторы/индукторы ТОК могут изменять его эффективность.

Комбинации, которые не рекомендуются

Алкоголь

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидозу, в частности, в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.

Йодосодержащие контрастные вещества

Лечение препаратом ДЖЕНТАДУЕТО нужно прекратить к началу или на период исследований. Лечения не следует возобновлять раньше, чем через 48 часы после исследований, если проверка почечной функции установила ее стабильность(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенные меры безопасности").

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Применение линаглиптину беременным женщинам не исследовалось. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого вредного влияния, связанного с повышенным риском врожденных аномалий(см. раздел "Фармакокинетика").

Ограниченное количество данных указывает на то, что применение метформину беременным женщинам не связано с повышенным риском врожденных аномалий. Исследования метформину на животных не выявили вредного влияния, связанного с повышенным риском врожденных аномалий(см. раздел "Фармакокинетика").

Доклинические исследования репродуктивной системы не выявили кумулятивного тератогенного действия в результате совместимого применения линаглиптину и метформину.

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не следует принимать во время беременности. Если пациентка планирует забеременеть или забеременела, следует прекратить лечение препаратом ДЖЕНТАДУЕТО и как можно скорее перевести пациентку на лечение инсулином для уменьшения риску изъянов развития плода, что связан с аномальными уровнями глюкозы.

Период кормления груддю

Метформин проникает в человеческое молоко в небольших количествах. Данных о том, или проникает в человеческое молоко линаглиптин, нет. Решение о прекращении кормления груддю или отмене/содержания от терапии препаратом ДЖЕНТАДУЕТО следует принимать с учетом пользы от кормления груддю для ребенка и пользы от лечения для матери.

Фертильность

Исследования влияния препарата ДЖЕНТАДУЕТО на фертильность у людей не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не влияет на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами или влияет незначительной мерой. Однако пациентам следует сообщить о риске возникновения гипогликемии при применении препарата в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, которые могут вызывать гипогликемию(например, сульфонилсечевина).

Способ применения и дозы

Дозирование.

Взрослые с нормальной функцией почек(ШКФ ≥ 90 мл/хв)

Дозирование при антигипергликемичний терапии с применением ДЖЕНТАДУЕТО должно определяться индивидуально на основе текущего режима пациента, эффективности и переносимости, при этом не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу 5 мг линаглиптину и 2000 мг метформину гидрохлорида.

Для пациентов, в которых не обеспечивается достаточный контроль при монотерапии максимальной переносимой дозой метформину

Для пациентов, в которых не обеспечивается достаточный контроль при применении максимальной переносимой дозы одного лишь метформину, обычная начальная доза ДЖЕНТАДУЕТО должна содержать линаглиптин в дозе 2,5 мг дважды на сутки(общая суточная доза - 5 мг) и текущую дозу метформину.

Для пациентов, которые переходят из комбинированной терапии линаглиптином и метформином

Для пациентов, которые переходят из комбинированной терапии линаглиптином и метформином, прием ДЖЕНТАДУЕТО следует начинать в соответствии с текущей дозой линаглиптину и метформину.

Для пациентов, в которых не обеспечивается достаточный контроль при применении двухкомпонентной комбинированной терапии максимальной переносимой дозой метформину и сульфонилсечевини

Доза ДЖЕНТАДУЕТО должна содержать линаглиптин в дозе 2,5 мг дважды на сутки(общая суточная доза - 5 мг) и дозу метформину, аналогичную той, что уже принимается. При применении линаглиптину и метформину гидрохлориду в сочетании из сульфонилсечевиной может нуждаться снижение дозы сульфонилсечевини для уменьшения риску гипогликемии(см. раздел "Особенности применения").

Для пациентов, в которых не обеспечивается достаточный контроль при применении двухкомпонентной комбинированной терапии инсулином и максимальной переносимой дозой метформину

Доза ДЖЕНТАДУЕТО должна содержать линаглиптин в дозе 2,5 мг дважды на сутки(общая суточная доза - 5 мг) и дозу метформину, аналогичную той, что уже принимается. При применении линаглиптину и метформину гидрохлориду в сочетании из инсулином может нуждаться снижение дозы инсулина для уменьшения риску гипогликемии(см. раздел "Особенности применения").

Особенные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку метформин выводится почками, ДЖЕНТАДУЕТО следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста. Для профилактики лактоацидозу, вызванного метформином, необходимый контроль почечной функции, в частности у пациентов пожилого возраста(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Клинический опыт лечения пациентов возрастом свыше 80 лет ограничен, потому при лечении этой категории больных следует соблюдать осторожность.

Почечная недостаточность

Нужно оценить ШКФ перед началом лечения препаратами, которые содержат метформин. Следующую оценку следует проводить по меньшей мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогресса почечной недостаточности и у пожилых людей функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцы. Перед началом терапии метформином у пациентов из ШКФ < 60 мл/хв нужно учесть факторы, которые могут повысить риск лактоацидозу(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Если адекватное дозирование препарата ДЖЕНТАДУЕТО отсутствует, следует применять отдельные монокомпоненты вместо фиксированной комбинации.

Таблица 1

Дозирование для больных с нарушенной функцией почек

Печеночная недостаточность

Препарат не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью, поскольку его действующим веществом является метформин(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика"). Клинический опыт применения ДЖЕНТАДУЕТО пациентам с печеночной недостаточностью отсутствует.

Способ применения

ДЖЕНТАДУЕТО принимают дважды на сутки во время употребления еды для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением метформину.

Все пациенты должны продолжать соблюдать диету с надлежащим распределением употребления углеводов на протяжении дня. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

В случае пропуска приема дозы ее следует принять как можно скорее. Однако если уже время принимать следующую дозу, то пропущенную дозу принимать не следует.

Деть.

Безопасность и эффективность применения ДЖЕНТАДУЕТО для детей в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Лінагліптин

В ходе контролируемых клинических исследований при участии здоровых добровольцев одноразовые дозы до 600 мг линаглиптину(что превышает рекомендованную дозу в 120 разы) не вызывало повышения частоты нежелательных явлений, которые зависели бы от дозы. Опыту передозировки дозами больше 600 мг нет.

Метформин

При приеме доз метформину гидрохлорида до 85 г гипогликемии не наблюдалось, хотя при таких обстоятельствах были случаи лактоацидозу. Значительная передозировка метформину гидрохлорида или сопутствующие риски могут повлечь лактоацидоз. Лактоацидоз - это состояние, которое требует срочной медицинской помощи и должен лечиться в больнице. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформину гидрохлорида является гемодиализ.

Терапия

В случае передозировки следует применять обычные мероприятия поддержки, например выведение неабсорбированного вещества из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг, когда это нужно.

Побочные реакции

Чаще всего при применении линаглиптину из метформином сообщалось о такой побочной реакции, как диарея(1,6 %), частота ее возникновения сравнима с такой во время приема метформину из плацебо(2,4 %).

Гипогликемия может наблюдаться, когда препарат ДЖЕНТАДУЕТО применяют вместе с препаратом сульфонилсечевини(≥ 1 случай на 10 пациентов).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, которые возникали в ходе всех клинических исследований при применении линаглиптину из метформином самостоятельно или как дополнение к другой базовой антидиабетической терапии, нижеприведены.

Побочные реакции представлены за классами систем органов и абсолютной частотой. Частота определяется таким образом: очень частые(> 1/10), частые(> 1/100 ˗< 1/10), нечастые(> 1/1000 ˗< 1/100), одиночные(> 1/10000 ˗< 1/1000), редкие(< 1/10000) и неизвестно(не подлежит оценке на основе имеющихся данных).

Таблица 2

Побочные реакции, которые возникали у пациентов, которым применяли линаглиптин из метформином самостоятельно или как дополнение к другой базовой антидиабетической терапии(объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований), в клинических исследованиях или известны из постмаркетингового опыта.

Дополнительная информация об отдельных компонентах

Побочные реакции, о которых сообщалось раньше относительно одного из действующих веществ, могут быть побочными реакциями при применении препарата ДЖЕНТАДУЕТО, даже если они не наблюдались в ходе клинических исследований этого лекарственного средства.

Метформин

Известные побочные реакции при применении метформину, которые не наблюдались у пациентов, которые получали препарат ДЖЕНТАДУЕТО, перечисленные в Таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции, которые возникали у пациентов на фоне монотерапии метформином и которые не наблюдались у пациентов, которые получали препарат ДЖЕНТАДУЕТО

Описание некоторых побочных реакций

Гипогликемия

При приеме линаглиптину и метформину в комбинации из производным сульфонилсечевини чаще всего сообщалось о такой побочной реакции, как гипогликемия(23,9 % при приеме линаглиптину из метформином и сульфонилсечевиной проти16 % при приеме плацебо из метформином и сульфонилсечевиной).

Побочные реакции при применении линаглиптину и метформину в комбинации из инсулином

При приеме линаглиптину и метформину в комбинации из инсулином чаще всего сообщалось о такой побочной реакции, как гипогликемия, которая наблюдалась со сравнимой частотой, когда плацебо и метформин комбинировали из инсулином(29,5 % при приеме линаглиптину из метформином и инсулином и 30,9 % при приеме плацебо из метформином и инсулином) с несколько низшей частотой в некоторых случаях(1,5 % и 0,9 %).

Другие побочные реакции

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, блюет, диарея, снижение аппетита(см. табл. 2) и боль в животе(см. табл. 3), чаще всего происходят в начале терапии препаратом ДЖЕНТАДУЕТО или метформину гидрохлоридом и в большинстве случаев проходят сами по себе. С целью профилактики рекомендуется принимать препарат ДЖЕНТАДУЕТО дважды на сутки под время или после употребления еды. Постепенное повышение дозы также может улучшить переносимость препарата желудочно-кишечным трактом.

При длительном лечении метформином сообщалось об уменьшении абсорбции витамина B12(см. табл. 3), что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина В12(например, мегалобластной анемии).

Рапорт о подозреваемых побочных реакциях

Рапорт о подозреваемых побочных реакциях по получении регистрационного удостоверения является важным. Это дает возможность продолжать мониторувати соотношение польза/риск для лекарственного средства. Работники заведений здравоохранения обязаны рапортовать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение

Бінгер Штрассе 173, 55216, Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.