Инструкция по применению

ДеМоПЕНЕМ®

(DEMOPENEM®)

Состав

действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит меропенему тригидрату эквивалентно меропенему безводному 500 мг или 1000 мг;

вспомогательное вещество: натрию карбонат безводен.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого к свитло-жовтого цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противомикробные средства для системного приложения. Карбапенеми.

Код АТХ J01D H02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Меропенем делает бактерицидное действие путем ингибування синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, которые связывают пенициллин(PBP).

Как и в других β-лактамних антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенему превышали минимальные ингибуючи концентрации(МИСС) (Т > МИСС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, что превышали МИСС инфицирующих микроорганизмов приблизительно на 40 % от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в итоге: снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий(в связи со снижением продукции поринив), снижения родства с целевыми PBP, повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса и продукции β-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенеми.

Были зарегистрированные случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, стойкими к карбапенемив.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, которые принадлежат к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинив, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к больше чем одного класса антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток та/або присутствие ефлюксного насоса.

Предельные значения МИСС, которые были определены в ходе исследований с определения чувствительности до противомикробных препаратов, нижеприведены.

1Граничні значения меропенему для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите представляют 0,25/л мг/л.

2Штами микроорганизмов со значениями МИСС, выше предельных значений S/I, является очень редкими или о них на это время не сообщалось. Анализы относительно идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется к референсной лаборатории. До той поры, пока даны о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИСС, выше текущих предельных значений резистентности, изоляты должны регистрироваться как стойкие.

3Чутливість стафилококков к меропенему прогнозируется, выходя из данных чувствительности к метицилину.

4Граничні значения меропенему для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

5Граничні значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном, исходя из данных фармакокинетика и фармакодинамики, и не зависят от распределения МИСС отдельных видов. Они предназначены для использования относительно видов, не отмеченных в таблице и сносках.

"-" Проведение анализа относительно определения чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, потому желательно опираться на местную информацию относительно резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере относительно некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже перечислено патогенные микроорганизмы согласно клиническому опыту и терапевтическим протоколам лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis6, Staphylococcus aureus (метицилинчутливий) 7, Staphylococcus species (метицилинчутливий), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В), группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes (группа А).

Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species(в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, которые могут приобретать резистентность

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium6, 8.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Резистентные по своей природе микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumonia, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumonia.

6Види, которые выявили естественную промежуточную чувствительность.

7Усі метицилинрезистентни стафилококки являются резистентными к меропенему.

8Показник резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых людей средний период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 1 час; средний объем распределения представляет приблизительно 0,25 л/кг(11-27 л); средний клиренс представляет 287 мл/хв при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/хв при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, которые вводились в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения максимальной концентрации(Cmax) соответственно представляют приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения площади под кривой "концентрация-время"(AUC) представляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×год/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут Cmax представляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введенные нескольких доз препарата каждые 8 часы пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенему не наблюдалось.

В ходе исследований у пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часы после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были выявленные значения показателей Cmax и периоду полувыведения, которые отвечают показателям здоровых добровольцев, но больший объем распределения(27 л).

Распределение

Среднее значение связывания меропенему с белками плазмы крови представляло приблизительно 2 % и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата(5 минуты или меньше) фармакокинетика есть биекспоненциальной, но это является намного менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было выявлено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизуеться путем гидролиза β-лактамного кольца, образовывая микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует сниженную восприимчивость к гидролизу под действием Дегідропептидази-І(ДГП-І) человека сравнительно с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-І нет.

Выведение

Меропенем в первую очередь выводится в неизмененном виде почками; около 70 % (50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболиту. Выведение с калом являет собой лишь около 2 % от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенециду показывают, что меропенем поддается как фильтрации, так и канальцевий секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек предопределяет появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения меропенему. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 разы у пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина(КК) 33- 74 мл/хв), в 5 разы - у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(КК 4-23 мл/хв) и в 10 разы - у пациентов, которые находятся на гемодиализе(КК < 2 мл/хв) сравнительно со здоровыми лицами(КК >80 мл/хв). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболиту с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа приблизительно в 4 разы выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследование с участием пациентов с алкогольным циррозом печенки показывает отсутствие влиянию заболевания печенки на фармакокинетику меропенему после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследование фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетичних отличий сравнительно со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Деть

Исследование фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значения Cmax, которые приближаются к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Фармакокінетичні характеристики в зависимости от доз препарата и периодов полувыведения, были подобны таким, которые наблюдались у всех взрослых, кроме младших пациентов(< 6 месяцы - t1/2=3D1,6 часы). Средние значения клиренса меропенему представляли 5,8 мл/хв/кг(6-12 годы), 6,2 мл/хв/кг(2-5 годы), 5,3 мл/хв/кг(6-23 месяцы) и 4,3 мл/хв/кг(2-5 месяцы). Приблизительно 60 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенему да еще 12 % - в виде метаболиту. Концентрации меропенему в спинномозговой жидкости у детей с менингитом представляют приблизительно 20 % от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная индивидуальная вариабельнисть показателей.

Фармакокинетика меропенему в новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высший клиренс в новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часы. Моделирование процесса за методом Монте-Карло с учетом популяционной модели ФК показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часы было достигнуто T > MIC 60 % относительно P. aeruginosa в 95 % новорожденных, которые родились преждевременно, и в 91 % доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых лиц пожилого возраста(65-80 годы) показали снижение клиренсу плазмы крови, которая коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не нужна пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Клинические характеристики

Показание

Препарат показан для лечения инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

· пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной пневмонии;

· бронхолегеневих инфекций при муковисцидозе;

· усложненных инфекций мочевыводящих путей;

· усложненных интраабдоминальных инфекций;

· инфекций во время родов и послеродовых инфекций;

· усложненных инфекций кожи и мягких тканей;

· острого бактериального менингита.

Препарат можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательному веществу препарата.

Повышенная чувствительность к любому другого антибактериального средства группы карбапенемив.

Тяжелая повышенная чувствительность(например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу β-лактамного антибактериального средства(например пенициллинов или цефалоспоринив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования относительно взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенециду, не проводились.

Пробенецид конкурирует из меропенемом относительно активного канальциевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенему, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышения концентрации меропенему в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенециду из меропенемом.

Потенциальное влияние меропенему на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями можно не ожидать.

При одновременном приложении из карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови - на 60-100 % примерно за 2 дни. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемив считается таким, которое не поддается корректировке, потому следует избегать такой комбинации.

Одновременное применение антибиотиков из варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарину, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от вида основной инфекции, возраста и общего положения пациента, таким образом взнос антибактериальных препаратов в повышение уровней международного нормализованного отношения(МНВ) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНВ под время и после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения.

При выборе меропенему как средству лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемив, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, стойких к карбапенемив.

Как и при применении других β-лактамних антибиотиков, были зарегистрированы серьезные, иногда с летальными последствиями реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, в которых в анамнезе зарегистрированные случаи повышенной чувствительности к карбапенемив, пенициллинов или других β-лактамних антибиотиков, могут также мать повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к β-лактамних антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применения препарата следует прекратить и прибегнуть к соответствующим мероприятиям.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенему, были зарегистрированные случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого к такому, которое представляет угрозу жизни. Поэтому важно принимать во внимание возможность такого диагноза у пациентов, в которых под время или после применения меропенему возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечнику.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, иногда сообщалось о нападениях.

В связи с риском развития печеночной токсичности(нарушение функции печенки с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательным образом контролировать печеночные функции.

Во время лечения меропенемом пациентов с заболеванием печенки следует тщательным образом контролировать печеночные функции. Корректировка дозы препарата не нужна.

Лечение меропенемом может повлечь позитивный результат прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенему и вальпроевой кислоты/вальпроату натрия не рекомендуется.

Демопенем® содержит натрию карбонат безводный, что необходимо учитывать, назначая препарат пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны относительно применения меропенему беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

В порядке меры пресечения желательно избегать применения меропенему в период беременности.

Неизвестно, или проникает меропенем в грудное молоко человека. Учитывая пользу терапии для женщины, необходимо или прекратить грудное выкармливание, или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Нижеприведены таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.

Доза меропенему и длительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Демопенем® при применении в дозе до 2 г 3 разы на сутки взрослым и детям с массой тела больше 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 разы на сутки детям может быть особенно эффективным для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 1

Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг

Демопенем® обычно применяют в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Данные из безопасности введения взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Нарушение функции почек

Таблица 2

Рекомендованные дозы препарата для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов представляет менее 51 мл/хв

Даны, что подтверждают применение указанных в таблице 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограниченные.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, потому необходимую дозу препарата следует вводить по завершению процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов, которые получают перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки корректировки дозы препарата не нужно.

Дозирование для пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/хв корректировки дозы не нужно.

Таблица 3

Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Опыту применения препарата детям с нарушением функции почек нет.

Демопенем® обычно применяют в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенему до 20 мг/кг могут быть введены в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Данные из безопасности введения детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Деть с массой тела больше 50 кг

Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения препарата Демопенем® в воде для инъекций к получению концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции хранилась в течение 3 часов при комнатной температуре(15-25 оС).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство не использовали сразу, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения препарата Демопенем® в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы(декстрозы) для инфузий к получению концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида хранилась в течение 6 часов при комнатной температуре(15-25 оС) или на протяжении 24 часов при температуре 2-8 оС. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство не использовали сразу, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовлен с 5 % раствором глюкозы(декстрозы) раствор Демопенем® следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Флакон предназначен только для одноразового приложения. При приготовлении раствора и во время его приложения следует использовать стандартные асептические методы работы. Раствор следует стрясти перед использованием. Неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Препарат применяют детям в возрасте от 3 месяцев.

Опыт применения детям с нейтропенией или первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.

Передозировка

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза препарата не корректируется. Определенный опыт постмаркетингового применения препарата свидетельствует о том, что если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем ниже отмеченных побочных реакций, и как правило, легкие за степенью проявления и проходят потом отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболити из организма.

Побочные реакции

Меропенем, как правило, хорошо переносится. Побочные реакции редко нуждаются прекращения лечения. О серьезных побочных реакциях сообщалось очень редко.

Инфекции и инвазия : оральный и влагалищный кандидоз.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны системы крови : тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, судороги.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диарея, боль в брюшной полости; колит, ассоциируемый с применением антибиотиков.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровней трансаминаз, повышения уровней щелочной фосфатазы, лактатдегидрогенази и билирубину в крови.

Со стороны кожи: высыпание, зуд, крапивница, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема.

Со стороны сечевидильной системы: повышение уровней креатинина и мочевины в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения : воспаление, боль, тромбофлебит, боль в месте инъекции.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость

Меропенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Меропенем, который будет использоваться для болюсних внутривенных инъекций, следует возобновлять в стерильной воде для инъекций.

Меропенем в флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно возобновить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка

По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ДЕМО С.А. Фармасьютікал Індастрі.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

21-й километр национального шоссе Афины - Ламія, Кріонері Аттика, 14568, Греция.