Дарунавир Крка

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Дарунавір КРКА

(Darunavir KRKA)

Состав

действующее вещество: дарунавир;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 600 мг дарунавиру;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремнию диоксид коллоидный безводен; силиконизована целлюлоза микрокристаллическая; магнию стеарат; пленочная оболочка: пленочная смесь(смесь поливинилового спирта, макроголу, титану диоксида, талька); железа оксид желт; железа оксид красен.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: оранжево-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "S 2" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дарунавір является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа(ВІЛ- 1) (KD 4,5×10 -12 М). Он избирательно ингибуе расщепление полипротеинив Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность іn vіtro

Дарунавір обнаруживает активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВІЛ- 1 и лабораторных штаммов ВІЛ- 2 в остро инфицированных линиях Т-клітин, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ(0,7-5,0 нг/мл). Дарунавір демонстрирует антивирусную активность in vitro против широкого спектра вирусов группы ВІЛ- 1 М(A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазону клеточных токсичных концентраций(от 87 мкМ к >100 мкМ).

Резистентность

In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусам из дикого типа ВІЛ- 1 была длительной(>3 годов). Отобранные вирусы были не способны к росту при наличии дарунавиру в концентрациях больше 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и обнаруживали сниженную чувствительность к дарунавиру(диапазон: 23-50 разы), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру у вирусов, которые появлялись в процессе эксперимента относительно отбора, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавиру с низкой дозой ритонавиру снижался, если в начале лечения было 3 или больше мутации, которые вызывали резистентность к дарунавиру(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Вирусы, изолированные у пациентов, которые принимали дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки и испытали вирусологическую неудачу в результате обратной виремии, что в начале лечения были чувствительными к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию и которых впервые лечили дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность

Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы(ІП), остаются чувствительными к дарунавиру; перекрестной резистентности с другими ІП не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Экспозиция дарунавиру более высока у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавиру у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, сравнительно со здоровыми добровольцами можно объяснить высшими концентрациями α1-кислого гликопротеина(AAG) у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, в результате чего большее количество дарунавиру связывается из AAG плазмы, тем же увеличивая концентрацию дарунавиру в плазме.

Дарунавір метаболизуеться преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавір подавляет ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивает концентрацию дарунавиру в плазме.

Абсорбция

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация дарунавиру в плазме при наличии низкой дозы ритонавиру достигается через 2,5-4,0 часы.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавиру 600 мг при пероральном приложении представляет приблизительно 37 % и увеличивается до 82 % при применении 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки. Общий фармакокинетичний усиливающий эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении системной экспозиции дарунавиру после одноразового перорального приема 600 мг дарунавиру в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки(см. раздел "Особенности применения").

При применении натощак относительная биодоступность дарунавиру при наличии низкой дозы ритонавиру была на 30 % ниже, чем при применении во время употребления еды. Таким образом, таблетки дарунавиру следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип еды не влияет на экспозицию дарунавиру.

Распределение

Приблизительно 95 % дарунавиру связывается с белками плазмы крови. Дарунавір связывается в первую очередь из AAG.

После внутривенного введения объем распределения дарунавиру представлял 88,1±59,01(среднее значение ± стандартное отклонение(СВ)) и увеличивался до 131±49,91(среднее значение ± СВ) при применении 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки.

Биотрансформация

В экспериментах in vitro на микросомах печенки человека было показано, что дарунавир поддается преимущественно окиснювальному метаболизму. Дарунавір интенсивно метаболизуеться в печенке системой CYP, почти исключительно изоферментом CYPЗА4. При применении 14С-дарунавіру большая часть радиоактивности в плазме после одноразового приложения 400 мг дарунавиру и 100 мг ритонавиру приходилась исходного действующего вещества. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окиснени метаболити дарунавиру; активность всех метаболитив относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 разы меньшей от активности самого дарунавиру.

Выведение

После одноразового приложения 400/100 мг 14С-дарунавіру с дозой ритонавиру приблизительно 79,5 % и 13,9 % введенного 14С-дарунавіру определялись в калении и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавиру приходилось приблизительно 41,2 % и 7,7 % введенной дозы в калении и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавиру представлял приблизительно 15 часы при его приложении в комбинации из ритонавиром.

Клиренс дарунавиру после внутривенного введения только дарунавиру(150 мг) представлял 32,8 л/час и 5,9 л/час с низкой дозой ритонавиру.

Особенные группы пациентов

Деть

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 2 разы на сутки у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 2 разы на сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15-20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 разы на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки можно применять для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела > 40 кг, которым раньше применяли антиретровирусное лечение и которые не имеют мутаций, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) *, и количеством РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы").

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг к <20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавиру/ритонавиру в дозах, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Способ применения и дозы"). Кроме того, подтверждены схемы дозирования дарунавиру/ритонавиру 1 раз в сутки для детей с массой тела не менее 15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение или которым уже применяли антиретровирусное лечение, с отсутствующими мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) *, и количеством РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы").

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствующие значительные расхождения фармакокинетичних параметров дарунавиру в вековом диапазоне(18-75 годы). Однако доступные лишь ограниченные даны относительно пациентов в возрасте от 65 лет.

Пол

Было выявлено кое-что высшую(16,8 %) экспозицию дарунавиру у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у мужчин. Это расхождение не считается клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавіру в комбинации из ритонавиром показали, что приблизительно 7,7 % принятой дозы дарунавиру было выведено с мочой в неизмененном виде.

Отсутствующие значительные отличия фармакокинетики дарунавиру у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек(клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/хв) (см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушениями функции печенки

Дарунавір метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой. При одновременном применении дарунавиру из ритонавиром(600/100 мг) 2 разы на сутки было установлено, что общая концентрация дарунавиру в плазме крови пациентов с легкой(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) и умеренной(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью была похожей с такой у здоровых добровольцев.

Однако концентрация свободной фракции дарунавиру была выше приблизительно на 55 % (класс А за классификацией Чайлда-П'ю) и 100 % (класс В за классификацией Чайлда-П'ю) соответственно. Клиническая важность этого повышения неизвестна, потому следует применять дарунавир с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавиру не исследовалось(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавиру/ритонавиру после приема в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности сравнительно с послеродовым периодом. Однако фармакокинетични параметры несвязанного(то есть активного) дарунавиру были менее сниженными в период беременности сравнительно с послеродовым периодом через повышение несвязанной фракции дарунавиру в период беременности сравнительно с послеродовым периодом.

Клинические характеристики.

Показание

Дарунавір КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавиру и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов с вирусом иммунодефицита человека(ВІЛ- 1).

Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг показан для обеспечения необходимого режима дозирования :

• для лечения инфекции ВІЛ- 1 у взрослых пациентов, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию;
• для лечения инфекции ВІЛ- 1 у детей в возрасте от 12 лет с массой тела ≥40 кг.

Следует с осторожностью начинать лечение препаратом Дарунавір КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавиру, учитывая историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциируемые с разными препаратами. Следует руководствоваться результатами генотипного или фенотипного тестирование, если возможно, и историей лечения пациента при применении препарата Дарунавір КРКА.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность(класс С за классификацией Чайлда-П'ю).

Комбинация из рифампицином при одновременном приложении с низкой дозой ритонавіру*.

Сопутствующее приложение с комбинацией лопинавир/ритонавір*.

Сопутствующее приложение с растительными препаратами, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perforatum) *.

Одновременное применение дарунавиру с низкой дозой ритонавиру и активными субстанциями, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферменту CYPЗА4 и увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных та/або угрожающих для жизни побочных эффектов. К таким препаратам принадлежат:

− альфузоcин(антагонист α1-адренорецепторив);

− амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин(антиаритмичные/антиангинальни лекарственные средства);

− астемизол, терфенадин(антигистаминные препараты);

− колхицин при применении пациентам с почечной та/або печеночной недостаточностью(средство против подагры) *;

− препараты, которые содержат алкалоиды рожков(дигидроэрготамин, ергометрин, ерготамин и метилергоновин);

− елбасвир/гразопревир(противовирусные средства прямого действия против вируса гепатита С(ВГС));

− цисаприд(препараты, которые усиливают моторику пищеварительного тракта), луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол(антипсихотики/нейролептики) *;

− триазолам, пероральный мидазолам(седативные/снотворные) (предостережение относительно парентерального применения мидазоламу см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

− силденафил, что применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил(ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);

− симвастатин и ловастатин(ингибиторы HMG - CoA- редуктази) *;

− тикагрелор(антитромбоцитарные препараты) *.

* см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействий были проведены только среди взрослых пациентов.

Дарунавір и ритонавир являются ингибиторами CYP3A, CYP2D6 и Р-глікопротеїну(Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, какие метаболизуються преимущественно CYP3A та/або CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, которая в первую очередь может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также косвенного действия.

Комбинацию дарунавиру с низкой дозой ритонавиру не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызывать серьезные та/або угрожающие для жизни побочные эффекты(узкий терапевтический индекс) (см. раздел "Противопоказания").

Общий фармакокинетичний усиливающий эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении системной экспозиции дарунавиру после одноразового перорального приема 600 мг дарунавиру в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки. Поэтому дарунавир следует принимать только с низкой дозой ритонавиру как фармакокинетичний усилитель(см. раздел "Фармакокинетика").

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и CYP2С19 и притеснение активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть объяснено применением низких доз ритонавиру. Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизуються CYP2D6(например, флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, которая может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизуються CYP2С9(например, варфарином) и CYP2С19(например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств, которое может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2С8 исследовалось лишь in vitro, одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, что преимущественно метаболизуються CYP2С8(например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, которое может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавір подавляет билки-транпортери Р-глікопротеїну, OATP1B1 и OATP1B3, потому одновременное приложение с субстратами этих транспортеров может повлечь повышение концентраций этих веществ в плазме крови(например, дабигатрану етексилат, дигоксин, статини и бозентан; см. таблицу 1).

Лекарственные средства, которые влияют на экспозицию дарунавиру/ритонавиру

Дарунавір и ритонавир метаболизуються ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, которые индуктируют CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавиру и ритонавиру, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а потом и дарунавиру в плазме крови, которая со своей стороны вызывает потерю терапевтического эффекта и возможное развитие резистентности(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). К противопоказанным индукторам CYP3A принадлежат рифампицин, растительные препараты, которые содержат экстракт зверобоя и лопинавир.

Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют CYP3A, может снижать клиренс дарунавиру и ритонавиру и приводить к повышению концентраций дарунавиру и ритонавиру в плазме крови. Одновременное приложение с мощными ингибиторами CYP3A4(например, индинавир, системный азол, в частности кетоконазол и клотримазол) не рекомендуется; эти взаимодействия описаны в таблице 1.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия дарунавиру/ритонавиру с антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами отмечены в таблице 1(не определенно - НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетичного параметра базируется на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения : в пределах(↔), ниже(↓) или выше(↑) диапазону 80-125 %.

Некоторые исследования взаимодействия(отмечены в таблице "#") проводили с меньшей дозой дарунавиру, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования(см. раздел "Способ применения и дозы"). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности.

Таблица 1

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации относительно дозирования

† Эффективность и безопасность применения дарунавиру и 100 мг ритонавиру с любыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ(например, из(фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлено не было. Согласно современным рекомендациям относительно лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи вируса следует принимать меры безопасности в соответствии с государственными рекомендациями в этой отрасли.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавір следует применять только с низкими дозами ритонавиру как фармакокинетичний усилитель. Увеличение дозы ритонавиру выше рекомендованной незначительно повысило концентрацию дарунавиру. Не рекомендуется изменять дозу ритонавиру.

Дарунавір связывается преимущественно из AAG. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, которая зависит от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, которые имеют высшее родство к связыванию из AAG, не исключенное(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение(режим дозирования - 1 раз в сутки)

Дарунавір в комбинации с низкой дозой ритонавиру или другим фармакокинетичним усилителем 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, которым уже применяли антиретровирусное лечение, с одной или больше мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs), или при количестве РНК ВІЛ- 1 ≥100000 копии/мл, или с количеством CD4+<100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы"). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом(ОФР) другим чем ≥2 НІЗТ у этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные даны относительно пациентов с генетическими группами ВІЛ- 1, отличающимися от группы В(см. раздел "Фармакодинамика").

Деть

Дарунавір не рекомендуется застосувувати детям в возрасте до 12 лет с массой тела <40 кг.

Беременность

Дарунавір можно применять в период беременности лишь в случаях, когда польза от применения преобладает над потенциальными рисками. Следует быть осторожными при применении препарата беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавиру(см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста

Поскольку информация о применении дарунавиру пациентами в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, поскольку в них чаще встречается ухудшение функции печенки и сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований(N =3D 3063) в 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, которые сопровождались лихорадкой та/або повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS- синдром(медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стівенса-Джонсона наблюдались редко(<0,1 %), в течение писляреестрацийного периода зафиксированы случаи токсичного эпидермального некролиза и острого генерализуемого экзантематозного пустулезу. Если развиваются признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение дарунавиру/ритонавиру. Они могут включать(но не ограничиваются) тяжелые высыпания или высыпания, которые сопровождаются лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом та/або эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпание более частое наблюдались при режимах применения дарунавир + ралтегравир в сравнении с применением дарунавиру без ралтегравиру или ралтегравиру без дарунавиру(см. раздел "Побочные реакции").

Дарунавір содержит сульфонамидну группу. Пациентам с известной аллергией на сульфонамид следует применять дарунавир с осторожностью.

Гепатотоксичность

Зафиксированы случаи медикаментозного гепатита(острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения дарунавиру.

В течение клинических исследований(N =3D 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5 % пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию(КАРТ) дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печенки, в т. ч. с хроническим гепатитом В или С в активной фазе, имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны печенки, включая тяжелые побочные реакции со стороны печенки с потенциально летальными последствиями. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо обратиться за соответствующей информацией к инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Перед началом лечения дарунавиром/ритонавиром следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов в течение лечения.

Необходимый мониторинг уровней аспартатаминотрансферази(АСТ) и аланинаминотрансферази(АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии дарунавиром/ритонавиром.

При появлении новых или усилении существующих нарушений функции печенки(включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов та/або симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болючисть печенки, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют дарунавир/ритонавир, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с нарушениями функции печенки

Безопасность и эффективность дарунавиру не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печенки, потому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавиру в плазме крови пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять дарунавир.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавиру и ритонавиру свойственная высокая степень связывания с белками плазмы, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительную роль в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы.

Пациенты, больные гемофилией

Даны об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев лечения ингибиторами протеазы длилось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Было выдвинуто предположение о причинной взаимосвязи, однако механизм этой связи не установлен. Поэтому больных гемофилией следует предупреждать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры метаболизма

В течение антиретровирусной терапии возможное увеличение массы тела и уровня липидов у крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установленная связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличения массы тела с лечением изучена недостаточно. Следует руководствоваться наставлениями относительно лечения Вич-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практике.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза обоснована многими факторами(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ та/або длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Зажигательный синдром возобновления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться зажигательный ответ организму на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например, цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або местные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(раньше известна как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть хода любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавиру и низкой дозы ритонавиру наблюдалась реактивация простого герпеса и оперизувального лишая.

Развитие аутоимунних нарушений(например, болезни Грейвса) также наблюдалось в связи с иммунной реактивациею, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии(см. раздел "Побочные реакции").

Взаимодействие с лекарственными средствами

Некоторые исследования взаимодействия проводили с меньшей дозой дарунавиру, чем рекомендовано. Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены; показанный клинический мониторинг безопасности применения.

Ефавіренц в комбинации из дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может повлечь недостаточное значение Cmin дарунавиру. Если ефавиренц необходимо применять в комбинации из дарунавиром/ритонавиром, следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировании 600/100 мг 2 разы на сутки. Сообщалось о летальных последствиях взаимодействия и такие, которые угрожали жизни, у пациентов, которые лечились колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-гп(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Обычно, принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения Вич-инфекции беременным женщинам с целью уменьшения риску передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в процессе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных и хорошо контролируемых исследований применения дарунавиру беременным не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного влияния на беременность, эмбрионное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

Комбинацию дарунавиру с низкой дозой ритонавиру можно назначать беременным женщинам лишь тогда, когда ожидаемая польза от ее приложения для будущей матери преобладает потенциальный риск для плода.

Период кормления груддю

Неизвестно, или выделяется дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах(1000 мг/кг/сутки) и приводит к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития побочных реакций у детей, ВИЧ-инфицированные женщины во время применения препарата Дарунавір КРКА должны быть проинструктированы о необходимости воздерживаться от кормления груддю при любых условиях.

Фертильность

Нет данных относительно влияния дарунавиру на способность к рождению у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или способность к рождению не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дарунавір в комбинации из ритонавиром не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом и другими механизмами. Однако во время применения схем лечения, которые содержат дарунавир с низкой дозой ритонавиру, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, потому это следует учитывать при оценке способности пациента руководить автотранспортом и другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии Вич-инфекции. После начала терапии дарунавиром пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, врачебную форму или прекращать терапию без консультации врача.

Дозирование

Дарунавір КРКА всегда следует принимать перорально с низкой дозой ритонавиру как фармакокинетичного усилителя, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ритонавиру.

Этот препарат доступен только в форме таблеток, потому его не применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например, малым детям. Для лечения этих пациентов следует проверять наличие более приемлемых врачебных форм, которые содержат дарунавир.

Невозможно подобрать все режимы дозирования этого препарата детям. Необходимо проверить наличие других дозирований таблеток и врачебных форм дарунавиру.

Взрослые пациенты, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение

Рекомендованная доза дарунавиру представляет 600 мг 2 разы на сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки во время употребления еды. Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг следует применять для режима дозирование по 600 мг 2 разы на сутки.

Режим дозирования по 800 мг 1 раз в сутки из 100 мг ритонавиру или другого фармакокинетичного усилителя 1 раз в сутки во время употребления еды можно применять для лечения пациентов, которые раньше уже принимали антиретровирусные препараты но в которых отсутствующие мутации, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) * при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и с количеством CD4+ ≥100 клетки/106/л(см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Взрослые пациенты, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение

Рекомендованный режим дозирования для пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию см. в инструкции для медицинского применения лекарственного средства для препарата Дарунавір КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг.

Деть, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Дозирование дарунавиру и ритонавиру в зависимости от массы тела для детей приведено в таблице 2.

Таблица 2

Деть, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Обычная доза дарунавиру - прием 2 разы на сутки из ритонавиром во время употребления еды.

Режим дозирования дарунавиру из ритонавиром 1 раз в сутки во время употребления еды можно применять для лечения пациентов, которые раньше уже принимали антиретровирусные препараты и в которых отсутствующие мутации, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) * при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови < 100000 копии/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клетки/106/л.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендованный режим дозирования дарунавиру с низкой дозой ритонавиру для детей зависит от массы тела и не должен превышать рекомендованную дозу препарата для взрослых(600/100 мг 2 разы на сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки).

Таблица 3

Для детей, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендовано проведение генотипного тестирования ВИЧ. Однако при отсутствии возможности такого тестирования пациентам, которым раньше не применяли лечения ингибиторами протеазы, рекомендованный режим дозирования дарунавиру/ритонавиру - 1 раз в сутки; пациентам, которым раньше уже применяли лечение ингибиторами протеазы, - 2 разы на сутки.

Рекомендации относительно пропущенной дозы

Если пропущен прием дозы дарунавиру та/або ритонавиру в пределах 6 часов от обычного приложения, пациенты должны быть проинструктированы о необходимости приема прописанной дозы дарунавиру и ритонавиру с едой как можно быстрее. Если прошло больше 6 часов от обычного времени приема препарата, пропущенную дозу не следует принимать, а пациент должен возобновить обычный режим дозирования.

Эти указания базируются на 15-часовом периоде полувыведения дарунавиру при применении ритонавиру и рекомендованном интервале применения приблизительно 12 часы.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Относительно этой группы пациентов доступная ограниченная информация, потому дарунавир следует применять с осторожностью(см. разделы "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Пациенты с нарушениями функции печенки.

Дарунавір метаболизуеться в печенке. Нет необходимости в корректировке дозы пациентам с легкой(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) или умеренной(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Нет фармакокинетичних данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавиру и ухудшение его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказание" и "Особенности применения").

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование дарунавиру/ритонавиру не нужно. (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавиру/ритонавиру во время беременности и послеродового периода коррекция дозы не нужна. Дарунавір не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза преобладает над потенциальными рисками(см. разделы "Фармакокинетика", "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Способ применения

Принимать Дарунавір КРКА с низкой дозой ритонавиру не позже чем через 30 минуты после еды. Вид еды не влияет на концентрацию дарунавиру в плазме крови(см. разделы "Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения").

Деть.

Детям с массой тела <40 кг не следует применять дарунавир/ритонавир, поскольку дозирование для этой категории не установлено на достаточном количестве пациентов. Дарунавір/ритонавир не следует применять детям в возрасте до 12 лет по соображениям безопасности.

Было выявлено, что концентрации дарунавиру у подростков в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение при применении дарунавиру/ритонавиру в дозе 800 мг 1 раз в сутки, находятся в пределах такого же терапевтического диапазона, который был установлен для взрослых пациентов, которые принимали такую же дозу дарунавиру 1 раз в сутки. Тому, поскольку дарунавир 1 раз в сутки показано и для лечения взрослых пациентов, которым раньше применяли антиретровирусное лечение при отсутствии мутаций, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) * и количества РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л, аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки рекомендован и для детей с опытом лечения в возрасте от 3 до 17 лет с массой тела >15 кг.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Передозування

Симптомы

Сведения относительно опыта острой передозировки при применении дарунавиру с низкой дозой ритонавиру ограничены. Здоровые добровольцы принимали одноразово до 3200 мг дарунавиру в виде раствора для перорального приложения и до 1600 мг дарунавиру в виде таблеток в комбинации из ритонавиром, при этом побочные симптоматические эффекты не наблюдались.

Лечение.

Специфический антидот при передозировке дарунавиру неизвестен. При передозировке дарунавиром следует проводить общую пидтримуючу терапию с мониторингом основных физиологичных показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Если это показано, для выведения препарата, который не успел всосаться, можно искусственно вызывать блюет.

Может быть назначенно активированный уголь для выведения неабсорбированной активной субстанции. Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выведении значительного количества активного вещества.

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции - диарея, тошнота, высыпание, головная боль и блюет. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного возобновления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченых пациентов.

Перечень побочных реакций(см. таблицу 4)

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой. В пределах каждой категории частоты побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Частота представлена ниже в соответствии с такими критериями: очень часто(≥ 1/10); часто(≥1/100 и <1/10); нечасто(≥1/1000 и <1/100); редко(≥1/10000 и <1/1000); частота неизвестна(частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 4

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях и в писляреестрацийний период

Описание отдельных побочных реакций

Высыпание

Высыпания возникали от легкого к умеренной степени тяжести(чаще всего - в течение первых четырех недель лечения) и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждение в разделе "Особенности применения".

Показатели метаболизма

Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровня липидов и глюкозы в крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокинази, миалгии, миозитах и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Особенным образом, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей Вич-инфекцией та/або при длительном влиянии КАРТ.

Частота таких случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Зажигательный синдром возобновления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные оппортунистичные инфекции. Зафиксировано также аутоимунни нарушение(такие как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений более вариабельный и возможный через длительное время после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмеченные случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы(см. раздел "Особенности применения").

Деть

В целом профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие особенные категории пациентов

Пациенты с хроническим гепатитом В и С

У таких пациентов чаще повышались уровни трансаминаз печенки в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов(см. раздел "Особенности применения").

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предсказуемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предсказуемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности

2 годы. После первого открытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев.

Условия хранения

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой полипропилена, которая закручивается, с защитой от открывания детьми; по 2 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.