Акинзео™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АКІНЗЕОтм

(AKYNZEO®)

Состав

действующие вещества: нетупитант, палоносетрону гидрохлорид в пересчете на палоносетрон;

1 капсулу твердая содержит 300 мг нетупитанту и 0,56 мг палоносетрону гидрохлорида, что отвечает 0,5 мг палоносетрону;

вспомогательные вещества: нетупитант таблетки: целлюлоза микрокристаллическая(рН 101), цукроза сложный эфир лауриловой кислоты, повидон K - 30, натрию кроскармелоза, вода очищенная, диоксид кремния/оксид кремния коллоидный гидратирован, натрию стеарил фумарат, магнию стеарат; содержимое мягкой капсулы палоносетрону : глицеролу монокаприлокапроат(тип I), глицерин(безводный), полиглицерил диолеат, вода очищенная, бутилгидроксианизол; оболочка мягкой капсулы : желатин, сорбит(особенная смесь: 50 % глицерину и 50 % раствору сорбитового сорбитола), титану диоксид, вода очищена; оболочка твердой капсулы : желатин, титану диоксид(Е171), оксид железа желт(Е172), оксид железа красен(Е172), печатная краска (шеллак Глазурь ~ 45 % (20 % эстерифицированная) в этаноле, оксид железа черный (E172), пропиленгликоль (E1520), гидроксид аммонию 28 % (E527).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула размера 0 карамельно-білого цвета с черной надписью "HE1" на белой части, которая содержит три таблетки, - круглые, плоские, почти белого цвета, с гладкими скошенными краями и одну мягкую желатиновую капсулу - гладкую, от круглой к овальной форме, непрозрачному свитло-бежевого цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противорвотные средства и препараты, которые устраняют тошноту. Антагонисты серотонину(5 - HT3).

Код АТХ A04A A55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Нетупітант - это селективный антагонист субстанции Р человека/рецепторов нейрокинина 1(NK1).

Палоносетрон - это антагонист рецепторов серотонину 5-НТ3, который имеет сильную афинность к этим рецепторам и слабую афинность к другим рецепторам или вообще не имеет ее. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и блюет, стимулируя высвобождение серотонину из ентерохромафинних клеток тонкого кишечнику. Потом серотонин активирует 5 - HT3 рецепторы, которые находятся на афферентных волокнах блуждающего нерва, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Задержка блюющего была связана с активацией рецепторов нейрокинина 1(NK1) из семейства тахикининив(широко распространенных в центральной и периферической нервных системах) с помощью субстанции P. Согласно исследованиям in vitro и in vivo, нетупитант подавляет ответы, опосредствованные субстанцией Р.

Было показано, что нетупитант проникает через гематоэнцефалический барьер, где загруженность NK1- рецепторов представляет 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % и 76,0 % в полосатом теле через 6, 24, 48, 72 и 96 часы после введения 300 мг нетупитанту.

Клиническая эффективность и безопасность

На основе двух отдельных базовых исследований установлено, что пероральное применение препарата Акінзеотм в комбинации с дексаметазоном предотвращает появление острой или отсроченной тошноты и блюют, которые связаны из високоеметогенной и умеренной еметогенной химиотерапией рака.

Исследование високоеметогенной химиотерапии(ВЕХ)

В многоцентровом рандомизированном, двойном слепом контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах при участии 694 пациентов, которые имели онкологические заболевания и получали химиотерапию по схеме, которая включала цисплатин(средняя доза =3D 75 мг/м2), сравнивали эффективность и безопасность разовой пероральной дозы нетупитанту в комбинации с пероральной дозой палоносетрону с разовой пероральной дозой палоносетрону. Эффективность препарата Акінзеотм оценивали в 135 больных, которые получали одну пероральную дозу(нетупитанту 300 мг и палоносетрону 0,5 мг), и в 136 больных, которые получали монотерапию палоносетроном в дозе 0,5 мг.

Схемы лечения препаратом Акінзеотм и палоносетроном в дозе 0,5 мг представлено в таблице 1.

Таблица 1

Схема перорального лечения блюющего, исследования ВЕХ

Первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом(определен как отсутствие случаев блюющего, отсутствие экстренного приема лекарственного средства) в течение 120 часов(общая фаза) после начала применения високоеметогенной химиотерапии.

Итог основных результатов этого исследования приведен в таблице 2.

Таблица 2

Часть пациентов, которые получали химиотерапию на основе цисплатину и отвечали на лечение

‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после лечения цисплатином.

† Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после лечения цисплатином.

§ В в целом: от 0 до 120 часов после лечения цисплатином.

Исследование умеренной еметогенной химиотерапии(ПЕХ)

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с активным контролем относительно доведения высшей эффективности и безопасности одну пероральную дозу препарата Акінзеотм сравнивали с одной пероральной дозой палоносетрону 0,5 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями, которым назначался первый цикл лечения солидной злокачественной опухоли антрациклином и циклофосфамидом. На момент исследования схемы лечения на основе антрациклину и циклофосфамиду считались умеренной еметогенной химиотерапией. В соответствии с недавними рекомендациями эти схемы были обновлены к високоеметогенних.

Все пациенты получали разовую пероральную дозу дексаметазона.

Таблица 3

Схема перорального лечения блюющего - исследование ПЕХ

После окончания цикла 1 пациенты имели возможность участвовать в продленном многоцикличном лечении, получая такое же лечение, что и в цикле 1. Предел количества повторяемых последовательных циклов для любого пациента предварительно установлен не была. В целом 1450 пациенты(препараты Акінзеотм, n =3D 725, палоносетрон n =3D 725) получили исследуемый препарат. Из них 1438 пациенты(98,8 %) завершили цикл 1, а 1286 пациенты(88,4 %) продолжали продленное многоцикличное лечение. В целом 907 пациенты(62,3 %) завершили продленное многоцикличное лечение максимум на восьмом цикле.

В целом 724 пациенты(99,9 %) получали циклофосфамид. Всех пациентов дополнительно лечили доксорубицином(68,0 %) или епирубицином(32,0 %).

Основной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом в отсроченной фазе через 25-120 часы после начала применения химиотерапии.

Итог основных результатов этого исследования приведен в таблице 4.

Таблица 4

Часть пациентов, которые получали химиотерапию на основе антрациклину и циклофосфамиду отвечали на лечение(цикл 1).

* р‑значение по критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратифицированное по возрасту, классом и регионом.

‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом

† Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом

§ В целом: от 0 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом.

Пациенты продолжали участие в продленной многоцикличной фазе лечения в течение 7 циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акінзеотм поддерживалось у тех пациентов, которые продолжали применение препарата в каждом из циклов химиотерапии.

Влияние тошноты и блюет на ежедневную жизнь пациентов оценивалось с помощью индекса функциональной оценки качества жизни в случае блюет(FLIE). Часть пациентов с отсутствующим общим влиянием на повседневную жизнь в группе исследования препарата Акінзеотм(78,5 %) была выше на 6,3 % (p- значение =3D 0,005), чем в группе исследования палоносетрону(72,1 %).

Исследование безопасности многоцикличной фазы лечения у пациентов, которые получают високоеметогенну химиотерапию или умеренную еметогенну химиотерапию

В отдельном исследовании всего 413 пациентов, которые проходили началу и повторные циклы химиотерапии(включая схемы лечения на основе карбоплатину, цисплатину, оксалиплатину и доксорубицину), были рандомизированы для получения препарата Акінзеотм(n =3D 309) или апрепитанту и палоносетрону(n =3D 104). Безопасность и эффективность хранились в течение всех циклов.

Деть

Европейское агентство из лекарственных средств отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Акінзеотм всем подгруппам детей для профилактики острой или отсроченной тошноты и блюют, которые связаны из високоеметогенной и умеренной еметогенной химиотерапией на основе цисплатину при рака.

Фармакокинетика

Всасывание

Нетупітант

Точные данные о биодоступности нетупитанту в организме человека отсутствуют; на основании данных двух исследований внутривенного применения нетупитанту определенно, что биодоступность в организме человека представляет больше чем 60 %.

В исследованиях разовых пероральных доз нетупитант определялся в плазме через 15 минуты и 3 часы по получении дозы. Концентрации в плазме сопровождались процессом всасывания первого порядка и достигали Cmax приблизительно через 5 часы. Было отмечено супрапропорцийне увеличение параметров Cmax и AUC для доз от 10 мг до 300 мг.

У 82 здоровых добровольцев, которые получали нетупитант в разовой пероральной дозе 300 мг, максимальная концентрация нетупитанту в плазме крови(Cmax) представляла 486 ± 268 нг/мл(среднее значение ± СВ(стандартное отклонение)), среднее время достижения максимальной концентрации(Tmax) представляло 5,25 часы, а значение AUC 15032 ± 6858 год.нг/мл. В объединенном анализе нетупитант имел высшее влияние на женщин, чем на мужчин; отмечалось увеличение Cmax в 1,31 раза, увеличение AUC в 1,02 раза и увеличение периода полувыведения в 1,36 раза.

Значение AUC0 -∞ и Cmax нетупитанту увеличились соответственно в 1,1 и 1,2 раза после употребления еды с высоким содержанием жира.

Палоносетрон

После перорального приема палоносетрон хорошо всасывается, а абсолютная биодоступность достигает 97 %. После разовых пероральных доз при использовании буферного раствора средние максимальные концентрации палоносетрону(Cmax) и площадь под кривой концентрация/время(AUC0 -∞) были пропорциональны дозам в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

В 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг, средняя максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) представляла 0,81 ± 1,66 нг/мл(среднее значение ± СВ), а время достижения максимальной концентрации(Tmax) - 5,1 ± 1,7 часы. У женщин(n =3D 18) среднее значение AUC было на 35 % более высоком, а среднее значение Cmax - на 26 % выше, чем у мужчин(n =3D 18). В 12 пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг через час к химиотерапии, Cmax представляло 0,93 ± 0,34 нг/мл, а время достижения максимальной концентрации - 5,1 ± 5,9 часы. Значение AUC у пациентов с раком было на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев. Питание с высоким содержанием жира не повлияло на Cmax и AUC во время перорального применения палоносетрону.

Распределение

Нетупітант

После получения разовой пероральной дозы 300 мг у пациентов с раком распределение нетупитанту характеризовалось двокомпартментной моделью с оцененным средним системным клиренсом 20,5 л/год и большим объемом распределения в центральном компартменти(486 л). Связывание нетупитанту и двух его основных метаболитив M1 и M3 с белками плазмы крови человека представляет > 99 % при концентрациях от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит, M2, связывается с белками плазмы на > 97 %.

Палоносетрон

Объем распределения палоносетрону представляет приблизительно 8,3 ± 2,5 л/кг. Приблизительно 62 % палоносетрону связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Нетупітант

Три метаболити было выявлено в плазме человека при пероральном применении нетупитанту в дозах 30 мг и больше(производная десметилу - M1, производная N- оксида - M2, производная OH- метила - M3). Исследование метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP3A4 и меньшей мерой цитохромы CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанту. После применения нетупитанту в разовой пероральной дозе 300 мг соотношения средний уровень нетупитанту в плазме/ радиоактивность в плазме представляло от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Эти коэффициенты зависели от времени и постепенно уменьшались в течение 24 часов после применения дозы, которая свидетельствует о быстром метаболизме нетупитанту. Среднее значение Cmax представляло приблизительно 11 %, 47 % и 16 % от исходного соединения для M1, M2 и M3 соответственно; M2 имел самое низкое значение AUC сравнительно с исходным соединением(14 %), тогда как среднее значение AUC M1 и M3 было приблизительно 29 % и 33 % от исходного соединения соответственно. Было показано, что все метаболити M1, M2 и M3 является фармакологически активными в фармакодинамичний модели животных, где M3 был наиболее активным, а M2 - наименее активным.

Палоносетрон

Палоносетрон выводится несколькими путями, причем приблизительно 50 % метаболизуються, образовывая два основных метаболити: N- оксид-палоносетрон и 6 - S- гидрокси-палоносетрон. Каждый из этих метаболитив имеет меньше чем 1 % активности антагониста рецепторов серотонину 5-НТ3 палоносетрону. Исследование метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP2D6 и меньшей мерой цитохромы CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрону. Однако клинические фармакокинетични показатели существенно не отличаются у медленных и быстрых метаболизаторив субстратов цитохрома CYP2D6.

Выведение

Нетупітант

После применения разовой дозы препарата Акінзеотм нетупитант выводится из организма в мультиекспоненцийному режиме, при этом средний период полувыведения представляет 88 часы у пациентов с раком.

Почечный клиренс не является подавляющим способом выведения метаболитив нетупитанту. В среднем часть пероральной дозы нетупитанту, что выделяется в неизмененном виде с мочой, представляет менее 1 %; в целом 3,95 % и 70,7 % радиоактивной дозы выделялось с мочой и фекалиями соответственно.

Приблизительно половина радиоактивности, примененной перорально в виде [14С]-нетупитанту, выделялась с мочой и фекалиями в течение 120 часов после приема дозы. По оценкам, полное выведение из организма двумя путями длилось 29-30 дни после применения.

Палоносетрон

После применения [14С]-палоносетрону в разовой пероральной дозе 0,75 мг у шести здоровых добровольцев, 85-93 % общего количества радиоактивности было выведено из организма с мочой, а от 5 % до 8 % - с фекалиями. Количество палоносетрону, что выводится с мочой в неизмененном виде, представляет приблизительно 40 % от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые получали капсулы палоносетрону в дозе 0,5 мг, период полувыведения(t½) палоносетрону представлял 37 ± 12 часы(среднее значение ± СВ), а у пациентов с раком - был 48 ± 19 часы. После внутривенного введения разовой дозы палоносетрону(приблизительно 0,75 мг), общий клиренс палоносетрону у здоровых добровольцев представлял 160 ± 35 мл/год/кг(среднее значение ± СВ), а почечный клиренс - 66,5 ± 18,2 мл/год/кг.

Особенные популяции

Нарушение функции печенки

Нетупітант

Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанту были повышены у пациентов с нарушением функции печенки легкой(n =3D 8), средней(n =3D 8) и тяжелой(n =3D 2) степеней в сравнении с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, хотя в обеих группах исследуемых, как здоровых так и с нарушениями функции печенки, была выражена индивидуальная переменчивость. В сравнении с соответствующими показателями у здоровых добровольцев Cmax, AUC0 - t + AUC0 -∞ нетупитанту были на 11 %, 28 % и 19 % выше у пациентов с нарушениями функции печенки легкой степени и на 70 %, 88 % и 143 % выше у пациентов с нарушением функций печенки средней степени, соответственно. Таким образом, нет необходимости у коррекции дозы у пациентов с нарушением функций печенки легкой и средней степени. Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(≥9 за классификацией Чайлд-П'ю).

Палоносетрон

Нарушение функций печенки существенно не влияет на общий клиренс палоносетрону в сравнении с такими у здоровых добровольцев. Хотя период полувыведения в конечной фазе и среднее системное влияние палоносетрону повышается у пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени, это не нуждается уменьшения дозы.

Нарушение функции почек

Нетупітант

Специальные исследования влияния нетупитанту при участии пациентов с нарушениями функции почек не проводились. В исследовании всасывания, распределения, метаболизма и выведения менее 5 % всех веществ, связанных с нетупитантом, выводилось с мочой, и менее 1 % дозы нетупитанту было выведено в неизмененном виде. Следовательно, любое накопление нетупитанту или метаболитив после приема разовой дозы было бы незначительным. Кроме того, в популяционном исследовании ФК не выявлен корреляции между параметрами ФK нетупитанту и маркерами нарушения функции почек.

Палоносетрон

Нарушения функции почек средней и тяжелой степени не влияют на показатели ФК палоносетрону. Общее системное влияние введенного внутривенно палоносетрону повышается приблизительно на 28 % у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами. В популяционном исследовании ФК, пациенты и сниженным клиренсом креатинина(CLCR) также имели сниженный клиренс палоносетрону, но это не привело к существенным изменениям влияния палоносетрону.

Поэтому препарат Акінзеотм можно применять без коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек.

Ни нетупитант, ни палоносетрон не были оценены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Данные доклинических исследований безопасности

Палоносетрон

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались лишь при экспозициях, которые значительно превышали максимальные экспозиции для человека, который свидетельствует о небольшом значении этого для клинического приложения.

Доклинические исследования показывают, что палоносетрон только при очень высоких концентрациях может заблокировать ионные каналы, которые участвуют в де- и реполяризации желудочков и продлевают длительность действия. После исследования токсичности при повторном пероральном применении палоносетрону на крысах в течение одного месяца было установлено, что дегенерация эпителия симъявиносних канальцив связана из палоносетроном. Исследования на животных не показали прямого или непрямого вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Даны относительно проникновения палоносетрону через плаценту, полученные на основе исследований на животных, ограниченные. Палоносетрон не является мутагенным. Ежедневное применение высоких доз палоносетрону(каждая доза по меньшей мере в 15 разы выше терапевтической дозы у человека) в течение двух лет приводило к увеличению частоты появления новообразований печенки, эндокринных новообразований(в щитовидной железе, гипофизе, поджелудочной железе, мозговом слое надпочечников) и кожных опухолей у крыс, но не у мышей. Основные механизмы изучены недостаточно, однако поскольку исследовались высокие дозы, а лекарственное средство предназначено для разового приложения, эти результаты не считаются клинически важными.

Нетупітант и комбинация из палоносетроном

В доклинических исследованиях, которые базировались на фармакологическом исследовании безопасности и токсичного действия при разовом и многократном приложении, эффекты наблюдались лишь при дозах, которые превышали максимальные дозы для человека, который свидетельствует о небольшом значении для клинического приложения. Фосфоліпідоз(пенистые макрофаги) наблюдался у крыс и собак во время повторного применения нетупитанту. Последствия были оборотными или частично оборотными после периода возобновления. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Доклинические исследования показывают, что нетупитант и его метаболити, а также комбинация из палоносетроном, только при очень высоких концентрациях, могут заблокировать ионные каналы, которые участвуют в де- и реполяризации желудочков и продлевают длительность действия. Исследования репродуктивности на животных при применении нетупитанту не показали прямого или непрямого вредного влияния на репродуктивную функцию, роды или постнатальное развитие. Увеличения частоты позиционных аномалий конечностей плода, объединенных сегментов груднини и агенеза дополнительной судьбы легких наблюдали у кролей после ежедневного применения нетупитанту в дозе 10 мг/кг/сутки и больше в течение периода органогенеза. В экспериментальном исследованы подбору дозы у кролей ущелье неба, микрофталия и афакии наблюдались у четырех плодов из одного помета в группе, где доза представляла 30 мг/кг на сутки. Значение этих результатов для людей неизвестно. Даны относительно проникновения через плацентный барьер и в молоко, полученные на основе исследований на животных, отсутствующие. Нетупітант не является мутагенным.

Клинические характеристики

Показание

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и блюют, которые связаны с високоеметогенной химиотерапией рака на основе цисплатину, у взрослых.

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и блюют, которые связаны с применением умеренной еметогенной химиотерапии рака, у взрослых.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательным веществам.

Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении препарата Акінзеотм с другим ингибитором цитохрома CYP3A4 концентрация нетупитанту в плазме может быть повышена. При одновременном применении препарата Акінзеотм с лекарственными средствами, которые индуктируют активность цитохрома CYP3A4, концентрация нетупитанту в плазме может уменьшаться, что может привести к снижению эффективности препарата. Этот препарат может увеличить концентрацию в плазме одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизуються цитохромом CYP3A4.

У людей нетупитант выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, опосредствованного цитохромом CYP3A4, с минимальной почечной экскрецией. Нетупітант в дозе 300 мг у людей являются субстратом и умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4. Палоносетрон выводится из организма почками и метаболическим путем, причем последний опосредствует несколькими ферментами цитохрома CYP. Палоносетрон преимущественно метаболизуеться благодаря цитохрому CYP2D6 при незначительном влиянии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. По результатам исследований in vitro, палоносетрон не подавляет и не индуктирует изофермент цитохрома Р450 при клинически значимых концентрациях.

Взаимодействие между нетупитантом и палоносетроном при пероральном приложении

Клинически значимые фармакокинетични взаимодействия между нетупитантом и палоносетроном при пероральном приложении отсутствуют.

Взаимодействие с субстратами цитохрома CYP3A4

Дексаметазон

Одновременное применение разовой дозы 300 мг нетупитанту с дексаметазоном по схеме 20 мг в первый день, потом 8 мг дважды на сутки с 2 к 4 день существенно улучшило влияние дексаметазона во времени и в зависимости от дозы. AUC0 - 24(день 1), AUC24 - 36(день 2), AUC84 - 108 и AUC84 -∞ (день 4) дексаметазону увеличились в 2,4 раза, при одновременном приложении 300 мг нетупитанту. Фармакокінетичний профиль нетупитанту не изменялся при одновременном приложении с дексаметазоном.

Таким образом, пероральную дозу дексаметазона нужно уменьшить приблизительно на 50 % при одновременном приеме препарата Акінзеотм.

Химиотерапевтические лекарственные средства(доцетаксел, етопозид, циклофосфамид)

При одновременном применении препарата Акінзеотм, влияние доцетакселу и етопозиду было повышено на 37 % и 21 % соответственно. При одновременном применении циклофосфамиду из нетупитантом стойкого эффекта не наблюдалось.

Пероральные противозачаточные средства

Препарат Акінзеотм при пероральном применении етинилестрадиолу и левоноргестрелу в разовой дозе 60 мкг и 300 мкг, соответственно, не повлиял на AUC етинилестрадиолу и увеличил AUC левоноргестрелу в 1,4 раза; клиническое влияние на эффективность гормональной контрацепции маловероятно. Соответствующие изменения фармакокинетики нетупитанту и палоносетрону не наблюдались.

Эритромицин и мидазолам

Влияние эритромицина и мидазоламу увеличивался приблизительно в 1,3 и 2,4 раза соответственно при одновременном приложении из нетупитантом. Эти эффекты не считаются клинически важными. Одновременное применение нетупитанту из мидазоламом или эритромицином не виплинуло на его фармакокинетичний профиль. При одновременном применении этих активных веществ с препаратом Акінзеотм, следует учитывать возможные влияния повышенной концентрации в плазме мидазоламу или других бензодиазепинив, какие метаболизуються с помощью цитохрома CYP3A4(альпразоламу, триазоламу).

Серотонінергічні лекарственные средства(например СІЗЗСI и СІЗЗСН)

Было поставлено в известность о серотониновий синдроме после одновременного применения антагонистов 5 - HT3 и других серотонинергичних лекарственных средств(включая СІЗЗСІ и СІЗЗСН).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику препарата Акінзеотм

Нетупітант преимущественно метаболизуеться с помощью цитохрома CYP3A4; таким образом, одновременное применение лекарственных средств, которые подавляют или индуктируют активность цитохрома CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанту в плазме. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4(например кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4(например рифампицином).

Влияние кетоконазолу и рифампицину

Введение ингибитора цитохрома CYP3A4 кетоконазолу с препаратом Акінзеотм увеличило AUC нетупитанту в моче в 1,8 раза и Cmax в 1,3 раза в сравненные с монотерапией препаратом Акінзеотм. Одновременное приложение из кетоконазолом не влияло на фармакокинетику палоносетрону.

Введение индуктора цитохрома CYP3A4 рифампицину вместе с препаратом Акінзеотм снизило AUC нетупитанту в моче в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Одновременное применение рифампицину не влияло на фармакокинетику палоносетрону. Следовательно, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4(например кетоконазолом) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4(например рифампицином).

Дополнительные взаимодействия

Маловероятно, что препарат Акінзеотм взаимодействует с лекарственными средствами, которые являются субстратами P- гликопротеина. Нетупітант не является субстратом P- гликопротеина. Когда нетупитант вводили одновременно с дигоксином на 8-й день 12-дневной схемы приема, изменения фармакокинетики дигоксина не наблюдались.

Притеснение выбросов переносчика белка резистентности рака молочной железы(БРРМЗ) и изоферменту UGT2B7 под воздействием нетупитанту и его метаболитив является маловероятным, а если это случается, то имеет незначительную клиническую значимость.

Даны in vitro показывают, что нетупитант подавляет UGT2B7 значения такого влияния в клинических условиях не установлено. Рекомендуется быть осторожным при одновременном применении нетупитанту с пероральным субстратом этого фермента(например зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).

Даны in vitro показывают, что нетупитант подавляет выбросы переносчика БРРМЗ. Клиническая значимость этого эффекта не установлена.

Даны in vitro указывают то, что нетупитант является ингибитором P- гликопротеина. В исследовании, проведенном при участии здоровых добровольцев, нетупитант не влияет на экспозицию дигоксина, субстрата P- гликопротеина, но увеличивает его Cmax в 1,09 раза [90 % ДІ - 0,9-1,31]. Не исключено, что такое влияние может быть заметнее, а потом клинически значимым, у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно в тех, кто имеет нарушение функции почек. Поэтому рекомендуется быть осторожным при одновременном применении нетупитанту с дигоксином или другими субстратами P- гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Особенности применения

Запор

Поскольку палоносетрон может увеличить время транзита через толстую кишку, пациентов с запором в анамнезе или признаками подострой кишечной непроходимости следует держать под надзором после применения препарата. Сообщалось о случаях запора с копростазом в результате применения палоносетрону в дозе 0,75 мг, которые нуждались госпитализации пациентов.

Серотоніновий синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома при применении антагонистов 5-НТ3 как монотерапии или в комбинации с другими серотонинергичними лекарственными средствами (включая селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину (СІЗЗС) и селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину и норадреналину (СІЗЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, которые имеют симптомы, подобные серотонинового синдрому.

Удлинение интервала QT

Исследование с регистрацией ЭКГ проводилось при участии взрослых добровольцев мужского и женского пола которым перорально применили нетупитант в дозе 200 мг или 600 мг в комбинации с пероральным палоносетроном в дозе 0,5 мг или 1,5 мг соответственно. Исследование не показало никаких клинически важных влияний на показатели ЭКГ : наибольшие точечные оценки плацебо и основного корегованого интервала QT представляли 7,0 мс(односторонний верхний предел 95 % доверительного интервала 8,8 мс) и наблюдались через 16 часы после приема доз, которые превышают терапевтические(600 мг нетупитанту и 1,5 мг палоносетрону). Верхний предел 95 % доверительного интервала точечной оценки плацебо и основной корегований интервал QT постоянно находились в пределах 10 мс во всех точках в течение 2 дней после приема исследуемого препарата.

Поскольку препарат Акінзеотм содержит антагонист рецепторов 5-НТ3, следует быть осторожным при одновременном применении препаратов, которые продлевают интервал QT и в случае применения пациентам, которые имеют или в которых может развиваться продленный интервал QT, в частности пациентам с индивидуальной или генетической склонностью к продленному интервалу QT, электролитными отклонениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиею, нарушениям проводимости и пациентов, которые принимают антиаритмичные препараты или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или электролитных отклонений. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо откорректировать к началу приема.

Этот препарат не следует применять для предотвращения тошноты и блюет в последующие дни после проведения химиотерапии, если его использование не связано с применением другого вида химиотерапии.

Препарат не следует применять для лечения тошноты и блюет после химиотерапии.

Следует быть осторожным при применении пациентам с нарушениями функции печенки тяжелой степени, поскольку недостаточно данных о применении препарата таким пациентам.

Этот препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые перорально получают одновременно действующие вещества, что метаболизуються цитохромом CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как: циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, альфентанил, диерготамин, ерготамин, фентанил и хинидин.

Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами для цитохрома CYP3A4

Нетупітант является умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4 и может усилить влияние химиотерапевтических средств, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, например доцетакселу. Таким образом, у пациентов необходимо контролировать повышение токсичности в результате применения химиотерапевтических средств, которые являются субстратами для цитохрома CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также влиять на эффективность химиотерапевтических средств, которые нуждаются активации в цикле метаболизма цитохрома CYP3A4.

Вспомогательные вещества

Препарат Акінзеотм содержит сорбит и цукрозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы или цукрозо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать этот препарат.

Он также может содержать следы лецитина, полученного из сои. Поэтому пациентов с известной повышенной чувствительностью к арахису или сое необходимо контролировать относительно появления признаков аллергической реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю

Применение препарата Акінзеотм противопоказано во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин

Во время лечения препаратом Акінзеотм женщины репродуктивного возраста не должны беременеть или быть беременными. Перед началом лечения необходимо провести тест на беременность у всех женщин в пременопаузальному периоде. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время проведения терапии и на протяжении одного месяца после лечения этим препаратом.

Беременность

Нетупітант

Даны о применении нетупитанту беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая тератогенные эффекты у кролей без коэффициенту безопасности.

Палоносетрон

Даны о применении палоносетрону беременным женщинам отсутствуют. Даны, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или непрямое вредное влияние палоносетрону на репродуктивную функцию.

Кормление груддю

Неизвестно, или выводится палоносетрон или нетупитант с грудным молоком у человека. Невозможно исключить риск для ребенка которая находится на грудном выкармливании. Препарат Акінзеотм не следует применять в период грудного кормления. Во время лечения препаратом Акінзеотм и в течение 1 месяца с момента получения последней дозы необходимо прекратить кормление груддю.

Репродуктивная функция

Нетупітант

В исследовании на животных ни одного влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Палоносетрон

В исследовании препарата на крысах наблюдалась дегенерация эпителия симъявиносних канальцив.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Акінзеотм имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поскольку препарат может вызывать головокружение, сонливость или усталость, пациентов следует предостерегать от управления автотранспортом в случае, если такие симптомы возникают.

Способ применения и дозы

Для перорального приложения.

Твердую капсулу необходимо проглотить не розжовуючи.

Ее можно принимать независимо от приема еды.

Взрослые

Применяют одну твердую капсулу препарата Акінзеотм примерно за час до начала каждого цикла химиотерапии.

Рекомендованную дозу дексаметазона для перорального приложения следует уменьшить приблизительно на 50 % при одновременном приложении с препаратом Акінзеотм.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна. Следует быть осторожным при применении этого препарата пациентам в возрасте от 75 лет, учитывая длительный период полувыведения действующих веществ и ограниченный опыт применения этой популяции.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой или тяжелой степени не считается необходимой. Нетупітант выводится почками в незначительном количестве. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не влияет на фармакокинетични показатели палоносетрону. Общее системное влияние введенного внутривенно палоносетрону повышается приблизительно на 28 % при нарушении функции почек тяжелой степени в сравнении такими при нормальной функции почек. Фармакокинетика палоносетрону или нетупитанту не исследовалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые нуждаются гемодиализа, а также отсутствующие даны об эффективном и безопасном применении препарата Акінзеотм таким пациентам. Поэтому следует избегать его приложения таким пациентам.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не нужна(5-8 за классификацией Чайлда-П'ю). Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печенки тяжелой степени(≥9 за классификацией Чайлда-П'ю). Препарат Акінзеотм следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печенки тяжелой степени, поскольку это может повлечь усиление влияния нетупитанту.

Деть. Беспечность и эффективность применения препарата Акінзеотм детям не устанавливались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Конкретная информации о передозировке во время лечения препаратом Акінзеотм отсутствует. В клинических исследованиях применяли нетупитант в дозе до 600 мг и палоносетрон в дозе до 6 мг без любых проблем безопасности. В случае передозировки необходимо прекратить применение препарата, а также следует обеспечить общую поддерживающую терапию и мониторинг. Лечение лекарственными средствами, которые вызывают блюет может быть не эффективным в результате антиеметичной действия нетупитанту и палоносетрону. Исследования во время диализа не проводились. Однако через большой объем распределения палоносетрону и нетупитанту диализ вряд ли будет эффективным лечением передозировки.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности

Распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата Акінзеотм, были головная боль(3,6 %), запор(3,0 %) и усталость(1,2 %). Ни одна из этих реакций не имела серьезных последствий.

Табличный перечень побочных реакций

Профиль безопасности препарата Акінзеотм оценивался в трех двойных слепых исследованиях с активным контролем за участием 1169 пациенты с онкологическими заболеваниями, которые получали по крайней мере один цикл високоеметогенной или умеренной еметогенной химиотерапии. Побочные реакции, которые отмечались чаще при монотерапии препаратом Акінзеотм, чем при пероральном приложении одновременно с палоносетроном в дозе 0,5 мг, отмеченные ниже с разделением за классами систем органов и с указанием частоты возникновения согласно терминологии MedDRA.

Для классификации частоты случаев побочных реакций использовались такие критерии:

Очень часто(≥1/10)

Часто(от ≥1/100 к <1/10)

Нечасто(от ≥1/1000 к <1/100)

Редко(от ≥1/10000 к <1/1000)

Очень редко(<1/10000)

Неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Описание отдельных побочных реакций

Ни одна частая побочная реакция не связана с применением нетупитанту, новым компонентом фиксированной комбинации, поскольку частота возникновения была аналогичной такой при пероральной монотерапии палоносетроном. Кроме этого, при пероральном применении палоносетрону отмечались такие побочные реакции как отек глаз, одышка и миалгия, но они не наблюдались во время разработки препарата Акінзеотм. Все эти реакции возникали нечасто.

Во время писляреестрацийного применения палоносетрону сообщалось о появлении очень редких случаев побочных реакций таких как, анафилаксия, анафилактические/анафилактоидни реакции и шок.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность проводить постоянный мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 капсуле в алюминиевом блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Хелсінн Бірекс Фармасьютікалз Лтд/Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Дамастаун, Малуддарт, Дублин 15, Ирландия/Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland.

Заявитель

Хелсінн Хелскеа СА/Helsinn Healthcare SA.

Местонахождение заявителя

П'ян Скяроло 9, 6912 Лугано, Швейцария/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.