Глюкофаж Xr

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЛЮКОФАЖ XR

(GLUCOPHAGE® XR)

Состав

действующее вещество: metformin;

1 таблетка, покрытые оболочкой, содержит метформину гидрохлориду 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрию кармелоза, гипромелоза 100 000 сРs, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета капсуловидни двояковыпуклые таблетки с гравированием "1000" с одной стороны и "МЕRCK" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Пероральные гипогликемические средства, за исключением инсулинов. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метформин - бигуанид с антигипергликемичним эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема еды. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредствованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

- приводит к снижению продуцирования глюкозы в печенке за счет ингибування глюконеогенеза и гликогенолиза;

- улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического увлечения и утилизации глюкозы;

- задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформину гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы(GLUT). Клинические исследования показали, что основным действием метформину, кроме гипогликемической, является стабилизация или незначительная потеря массы тела.

Независимо от своего действия на гликемию, таблетки метформину с немедленным высвобождением проявляют позитивный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был доказан при применении терапевтических дозирований в контролируемых средне- или долговременных клинических исследованиях: таблетки метформину с немедленным высвобождением снижают содержание общего холестерина, липопротеина низкой плотности и триглицеридов. Подобного эффекта не наблюдалось при применении таблеток пролонгированного действия, вероятно, в связи с применением препарата вечером. Из-за этого также может наблюдаться повышение содержимого триглицеридов.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального применения 1 таблетки Глюкофаж XR 1000 мг пациентам после приема еды и натощак максимальная плазменная концентрация представляет 1214 нг/мл и достигается за 5 часы(от 4 до 10 часов).

Максимальная концентрация(Сmax) и площадь под кривой AUC препарата Глюкофаж XR 1000 мг есть биоквивалентними дозе 1000 мг препарата Глюкофаж XR 500 мг у здоровых добровольцев как после приема еды, так и натощак. Биоэквивалентный препарат имеет следующие свойства.

При равновесном состоянии, как и при применении таблеток с немедленным высвобождением, максимальная концентрация(Сmax) и площадь под кривой AUC увеличиваются непропорционально к введенной внутренне дозе. AUC после одноразового приема внутренне 2000 мг метформину гидрохлорида в виде таблеток с пролонгированным высвобождением аналогичное AUC, которое наблюдается после приема 1000 мг метформину гидрохлорида в виде таблеток с немедленным высвобождением два раза на сутки.

Колебание Сmax и AUC в отдельных субʼектив в случае приема таблеток метформину гидрохлорида с пролонгированным высвобождением в сравнении с колебаниями, которые наблюдаются в случае приема таблеток метформину гидрохлорида с немедленным высвобождением.

После применения таблеток с пролонгированным высвобождением 1000 мг после приема еды наблюдалось увеличение AUC на 77 % (Сmax повышалось на 26 % и Тmax продлевалось до 1 часа).

Всасывание метформину гидрохлорида из таблеток с пролонгированным высвобождением не изменяется в зависимости от cкладу еды. Не наблюдается кумуляции при многократном приеме до 2000 мг метформину гидрохлорида в виде таблеток с пролонгированным высвобождением.

Распределение. Звʼязування с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается приблизительно через то же время. Эритроциты, вероятнее, представляют вторую камеру распределения. Средний оʼем распределению(Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболітів у человека не выявлено.

Выведение. Почечный клиренс метформину представляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы период полувыведения представляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально к клиренсу креатинина и потому период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформину в плазме крови.

Особенные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Имеющиеся ограниченные даны относительно пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, потому невозможно точно оценить системную экспозицию метформину в этой группе пациентов сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходимая корректировка дозы согласно клинической эффективности/переносимостью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

Сахарный диабет 2 типа(инсулинонезалежний) у взрослых при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок(особенно у больных с чрезмерной массой тела), как монотерапия или в комбинации с другими пероральными противодиабетическими средствами, или совместимо с инсулиномами.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту препарата;

- любой тип острого метаболического ацидоза(например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);

- диабетическая прекома;

- почечная недостаточность тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 30 мл/хв);

- острые состояния, которые протекают с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;

- заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей(особенно острые заболевания или обострения хронической болезни), : декомпенсирована сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;

- печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которая не рекомендуется применять.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидозу, особенно в случаях голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности.

Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам применения метформину следует прекратить к или во время проведения исследования и возобновлять не раньше чем через 48 часы после исследования и только после повторной оценки и получения нормального результата функции почек(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Комбинации, что следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные средства, например нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы(ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию нырок, который может увеличить риск возникновения лактоацидозу. В начале лечения вышеупомянутыми лекарственными средствами или их застосуваня в комбинации из метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.

Лекарственные средства, которые делают гипергликемичну действую(глюкокортикостероиди системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Под время и после прекращения такой совместимой терапии необходимо корректировать дозу Глюкофажу XR.

Транспортеры органических катионов(OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Сопутствующее применение метформину из:

- ингибиторами OCT1(такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформину;

- индукторами OCT1(такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформину;

- ингибиторами OCT2(такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечное выведение метформину со следующим увеличением концентрации метформину в плазме крови;

- ингибиторами обоих OCT1 и OCT2(такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечное выведение метформину.

Поэтому рекомендуется обнаруживать особенную осторожность при сопутствующем применении этих препаратов из метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформину в плазме крови могут вырасти. При необходимости следует взвесить возможность корректировки дозы метформину, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформину.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции нырок происходит накопление метформину, что увеличивает риск развития лактоацидозу.

В случае обезвоживания(сильной диареи или блюет, лихорадки или уменьшения употребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформину и обратиться за медицинской помощью.

Если пациент получает метформин, следует с осторожностью начинать лечение средствами, которые могут остро ухудшить функцию почек(например, гипотензивными препаратами, мочегонными средствами и НПЗП). Другие факторы риска возникновения лактоацидозу включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты та/або лица, которые присматривают за ними, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидозу. Характерными признаками лактоацидозу является ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможное развитие запятой. В случае появления любого симптома возникновения лактоацидозу пациент должен прекратить применение метформину и немедленно обратиться к врачу.

Диагностические результаты лабораторных исследований - снижение pH крови(< 7,35), повышения сывороточной концентрации лактата(> 5 ммоль/л) и увеличения анионного промежутка и соотношения лактат/пируват.

Почечная недостаточность. ШКФ следует оценивать к началу лечения и регулярно по его завершению(см. раздел "Способ применения и дозы"). Применение метформину противопоказано пациентам из ШКФ < 30 мл/хв и должен быть временно прекращен при наличии заболеваний, которые изменяют почечную функцию(см. раздел "Противопоказания").

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют высший риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызывать контраст‑индуктируемую нефропатию, которая приводит к накоплению метформину и увеличение риска развития лактоацидозу. Пациентам применения метформину следует прекратить к или во время проведения исследования и возобновлять не раньше чем через 48 часы после исследования и только после повторной оценки и получения нормального результата функции почек. (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформину во время хирургического вмешательства, которое проводят под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и возобновлять не раньше чем через 48 часы после проведения операции или возобновления перорального питания и только после оценки и получения нормального результата функции почек.

Другие меры предосторожностей. Пациентам необходимо соблюдать диету, равномерного приема углеводов в течение суток. Пациентам с чрезмерной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать лабораторные показатели уровня глюкозы в крови.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, однако следует быть осторожным при одновременном применении метформину с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами(например, производными сульфонилсечевини или меглитинидами). Возможное наличие фрагментов оболочки таблеток в фекалиях. Это является нормальным явлением и не имеет клинического значения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Неконтролируемый диабет в период беременности(гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Ограничены данные применения метформину беременным женщинам, которые не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также в случае наступления беременности для лечения диабета рекомендовано применять не метформин, а инсулин для поддержки уровня глюкозы крови максимально приближенным к нормальному, ради уменьшения риску развития изъянов плода.

Кормление груддю. Метформин екскретуеться в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, которые находились на грудном кормлении, побочные эффекты не наблюдались. Однако, поскольку недостаточно данных относительно безопасности применения препарата, кормления груддю не рекомендуется в течение терапии метформином. Решение относительно прекращения кормления груддю необходимо принимать с учетом преимуществ грудного кормления и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/на сутки, что почти в 3 разы превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Глюкофаж XR не влияет на скорость реакций при управлении автотранспортом или работу с другими механизмами, поскольку монотерапия препаратом не вызывает гипогликемию.

Однако следует с осторожностью применять метформин в комбинации с другими гипогликемическими средствами(производные сульфонилсечевини, инсулин, меглитиниди) в связи с риском развития гипогликемии.

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек(ШКФ ≥ 90 мл/хв).

Монотерапия или комбинированная терапия совместимо с другими пероральными гипогликемическими средствами.

Препарат Глюкофаж XR 1000 мг применять один раз на сутки во время приема еды вечером. Максимальная рекомендованная доза представляет 2 таблетки на сутки.

Препарат Глюкофаж XR 1000 мг применять как пидтримуючу терапию для пациентов, которые уже лечились метформином гидрохлоридом в дозировании 1000 мг или 2000 мг. При переходе суточная доза препарата Глюкофаж XR должна быть эквивалентной текущей суточной дозе метформину гидрохлорида.

Пациентам, которые лечатся метформином гидрохлоридом в дозировании больше 2000 мг на сутки, не рекомендуется переходить на терапию препаратом Глюкофаж XR.

Пациентам, которые лечатся препаратом Глюкофаж XR, дозирование 2000 мг на сутки не следует превышать.

Для пациентов, которые начали лечение, обычно начальная доза препарата Глюкофаж XR представляет 500 мг один раз на сутки во время приема еды вечером. Через 10-15 дни проведенного лечения дозу необходимо откорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в крови. Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

Если необходимого уровня гликемии нельзя достичь при застит Глюкофажу XR в максимальной дозе 2000 мг, которую принимают 1 раз в сутки, эту дозу можно разделить на 2 приемы на сутки(один раз утром и один раз вечером, во время приема еды). В случае, если необходимый уровень гликемии остается недосягненим, можно применять Глюкофаж, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг, 850 мг, 1000 мг в максимальной рекомендованной дозе 3000 мг на сутки.

При переходе из терапии другим противодиабетическим препаратом на препарат Глюкофаж XR 1000 мг дозу титровать и начинать с приема Глюкофажу XR 500 мг.

Комбинированная терапия из инсулином.

Для достижения лучшего контроля за уровнем глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза Глюкофажу ХR представляет 500 мг один раз на сутки во время приема еды вечером, тогда дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

Глюкофаж ХR, таблетки пролонгированного действия, 1000 мг можно применять после титрования дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста возможное ухудшение функции почек, потому дозу метформину необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность. ШКФ следует оценивать к началу лечения лекарственными средствами, которые содержат метформин, и после начала лечения по крайней мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогресса почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста следует проводить тщательный контроль функции почек как можно чаще, например каждые 3-6 месяцы.

Деть. Препарат не применять детям, поскольку нет клинических данных относительно этой возрастной группы пациентов.

Передозировка.

При применении препарата в дозе 85 г развития гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидозу. Значительное превышение дозы метформину или сопутствующие факторы риска могут вызывать возникновение лактоацидозу. Лактоацидоз является неотложным состоянием. В случае развития лактоацидозу лечения Глюкофажем XR необходимо прекратить и срочно госпитализировать больного. Самым эффективным мероприятием для выведения из организма лактата и метформину есть гемодиализ.

Побочные реакции.

Согласно данным постмаркетинговых и контролируемых клинических исследований побочные реакции у пациентов, которые применяли препарат Глюкофаж XR, были подобными по природе и степенью тяжести к таким у пациентов, которые применяли препарат Глюкофаж(с немедленным высвобождением активного вещества).

Самыми частыми нежелательными реакциями в начале лечения является тошнота, блюет, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно.

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицируют за такими категориями:

очень часто(> 1/10), часто(> 1/100 и < 1/10), нечасто(> 1/1000 и < 1/100), редко(> 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Нарушение обмена веществ.

Очень редко: лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения").

При длительном применении препарата может снижаться всасывание витамина В12, который сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В12, если у пациента имеется мегалобластна анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как: тошнота, блюет, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительного тракта рекомендуется медленное увеличение дозы препарата.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: отдельные сообщения относительно нарушения показателей функции печенки или гепатитов, которые полностью исчезают потом отмены метформину.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко: кожные аллергические реакции, включая эритему, зуд, крапивницу.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25º С. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Мерк Санте, Франция/Merck Sante, France.

Мерк КГаА, Германия/Merck KGaA, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

2 рю дю Прессуар Вер, 45400 Семуа, Франция/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия/Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.