Гленраз

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЛЕНРАЗ

(GLENRAZ)

Состав:

действующее вещество: rosuvastatine;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг в виде розувастатину кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, натрию гидрокарбонат, магнию стеарат, Опадрі ІІ розовый 32К54870(гипромелоза, лактозы моногидрат, титану диоксид(E 171), триацетин, оксид железа красен(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 5 мг:
круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой "G" с одной стороны и "С" из другого.
Таблетки по 10 мг:
круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой "G" с одной стороны и "D" из другого.
Таблетки по 20 мг:
круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой "G" с одной стороны и "O" из другого.
Таблетки по 40 мг:
овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой "G 264" с одной стороны и "40" из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин снижает повышенные уровни холестерину-ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерину-ЛПВЩ(липопротеин высокой плотности).

Препарат также снижает уровни алипопротеину В(АпоВ), холестерину-неЛПНЩ, холестерину-ЛПДНЩ, триглицеридив-ЛПДНЩ и повышает уровень аполипопротеину A - I(AпoA - I) (см. таблицу 1).

Розувастатин также уменьшает показатель соотношения холестерин-ЛПНЩ/холестерин ЛПВЩ, общий холестерин/холестерин-ЛПВЩ, холестерин неЛПВЩ/холестерин-ЛПВЩ и АпоВ/АпоA - I.

Таблица 1.

Дозозависимый ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(тип IIa и IIb) (откорректированный средний процент изменений сравнительно с исходным значением)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и в дальнейшем хранится.

Даны относительно риска развития сахарного диабета при лечении розувастатином у пациентов, которые уже имеют высокий риск развития диабета. Польза от снижения риска кардиоваскулярных событий и смерти при лечении розувастатином преобладала опасность возникновения диабета у исследуемых пациентов как в целом, так и у пациентов с повышенным риском развития диабета.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно поглощается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса холестерину-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). In vitro исследования метаболизма с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредствованного цитохромом Р450. CYP2C9 является главным задействованным изоферментом, а 2C19, 3A4 и 2D6 задействованы меньшей мерой. Основными идентифицированными метаболитами есть N- дисметил и лактонови метаболити. Метаболіт N- дисметилу приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, а лактонови формы считаются клинически неактивными. На розувастатин приходится больше 90 % активности ингибитора ГМГ КоА в циркулирующей крови.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с калом(включая абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), а остальные выводятся с мочой.

Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не продлевается при применении высших доз. Средний геометрический показатель клиренса плазмы крови представляет приблизительно 50 л/час(коэффициент вариации 21,7 %). Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в процессе печеночного увлечения розувастатину участвует мембранный переносчик OATP - C. Этот переносчик играет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину усиливается пропорционально дозе. После многократного ежедневного приложения не наблюдается изменений фармакокинетичних показателей.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол

Возраст и пол не влияют клинически значимым образом на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была аналогичной такой у взрослых добровольцев(см. "Дети" ниже).

Раса

Фармакокінетичні исследования демонстрируют увеличение средних показателей AUC и Cmax у представителей монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) сравнительно с представителями европеоидной расы; у представителей монголоидной расы средние показатели AUC и Cmax увеличиваются приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетичний анализ свидетельствует об отсутствии клинически значимых отличий в фармакокинетике между европеоидной и негроидной расами.

Нарушение функции почек

В ходе исследования при участии пациентов с разными степенями нарушения функции почек, при заболеваниях почек легкой и умеренной степеней тяжести не наблюдалось влияния на плазменные концентрации розувастатину и N- дисметил метаболиту. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(КК < 30 мл/минуту) наблюдалось увеличение плазменной концентрации в 3 разы и увеличения концентрации N- дисметил метаболиту в 9 разы сравнительно со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатину в плазме крови при равновесном состоянии у пациентов, которым проводится гемодиализ, была приблизительно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печенки

В ходе исследования при участии пациентов с разными степенями нарушения функции печенки при показателе 7 или ниже за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция розувастатину не усиливалась. Однако у 2 пациентов с показателями 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю наблюдалось усиление системной экспозиции по крайней мере в 2 разы сравнительно с пациентами с низшими показателями за шкалой Чайлда-П'ю. Нет опыта применения препарата пациентам с показателем выше 9 за шкалой Чайлда-П'ю.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, включая розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатину(AUC) приблизительно в 1,7 и 2,4 раза сравнительно с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.

Деть

Фармакокінетичні показатели у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет до конца не изучены. Небольшое фармакокинетичне исследование применения розувастатину(в виде таблеток) при участии 18 детей продемонстрировало, что экспозиция препарата у детей сопоставима с такой у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на отсутствие выраженного отклонения от дозопропорцийности.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание.

• Гиперчувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• заболевание печенки в активной стадии, включая стойкое повышение активности трансаминаз сыворотки крови неизвестной этиологии, а также повышение активности любой трансаминазы сыворотки крови больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы(ВМН);
• тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/минуту);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• беременность, период кормления груддю.

Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащих противозачаточных средств.

Препарат в дозе 40 мг противопоказанный пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. Такие факторы включают:

• нарушение функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/минуту);
• гипотиреоз;
• наследственные заболевания мышечной системы в личном или семейном анамнезе;
• миотоксичнисть в анамнезе при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази или фибрату;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, при которых могут расти уровни препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Гленраз с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Гленраз и циклоспорину значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Гленраз противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин.

Сопутствующее приложение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7

раз соответственно. Одновременное применение препарата Гленраз и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата Гленраз, выходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. таблицу 2).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение препарата Гленраз и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы.

Выходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив. Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата Гленраз в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Гленраз и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Гленраз с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатину в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после препарата Гленраз. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Гленраз и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20%, а Cmax - на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения препарата Гленраз с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, дозу препарата Гленраз нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение Гленразу следует начинать с дозы 5 мг один раз на сутки. Максимальную суточную дозу препарата Гленраз следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза Гленразу будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), При одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах препарата Гленраз, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата Гленраз или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата Гленраз или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение препарата Гленраз и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют Гленраз и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Гленразу и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между Гленразом и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

У пациентов, которые получали лечение розувастатином в наивысших дозах, в частности 40 мг, наблюдалась протеинурия(выявлена с применением тестовых полосок), обычно канальцевого происхождение, которая у большинства случаев была временной или непродолжительной. Протеинурия не была прогнозирующим фактором возникновения острого или прогрессирующего заболевания почек, потому следует регулярно проверять функцию почек пациентов, которые получают препарат в дозе 40 мг.

Влияние на скелетные мышцы

Сообщалось о влиянии на скелетные мышцы(миалгию, миопатию и редко рабдомиолиз) у пациентов, которые получали лечение розувастатином в любой дозе, и особенно - в дозах выше 20 мг.

Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолизу при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключить фармакодинамичну взаимодействую; следует с осторожностью проводить такое комбинированное лечение.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в ходе постмаркетингового применения препарата с большей частотой сообщалось о возникновении рабдомиолизу, ассоциируемого с лечением розувастатином, при применении дозы 40 мг.

Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня креатинкинази

Определения уровня креатинкинази(КК) не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других достоверных причин повышения КК, который может привести к неправильной интерпретации результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(больше чем в 5 разы превышает верхний предел нормы), следует провести повторный тест через 5-7 дни. Терапию препаратом не следует начинать, если повторный тест подтверждает, что исходный уровень КК больше чем в 5 разы превышает верхний предел нормы.

Перед началом лечением

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами склонности к развитию миопатии/рабдомиолизу. Такие факторы включают:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
• миотоксичнисть в анамнезе при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази или фибрату;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст от 70 лет;
• состояния, при которых могут расти уровни препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратив.

У таких пациентов риск при лечении следует сравнить с потенциальными преимуществами, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если выходные равны КФК значительно повышены(больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы), не следует начинать лечения.

В период лечения

Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при неожиданном возникновении боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если они сочетают с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Лечение следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) или если симптомы сильно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту(даже если ровные КК меньше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы). Если симптомы исчезают и ровные КК возвращаются в пределе нормы, следует рассмотреть вопроса о повторном применении розувастатину или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктази в самых низких дозах и под тщательным наблюдением.

Во время исследований не наблюдалось признаков усиления влияния на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин и сопутствующую терапию. Однако рост частоты возникновения миозита и миопатии наблюдался у пациентов, которые получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази одновременно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Поэтому комбинация розувастатину и гемфиброзилу не рекомендована.

Преимущества последующих изменений уровней липидов при комбинированном применении розувастатину из фибратами или ниацином следует тщательным образом сопоставить с потенциальными рисками применение таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная для одновременного приложения из фибратами.

Гленраз следует с осторожностью применять пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии, таких как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может увеличиться концентрация препарата в плазме.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, которые могут указывать на миопатию или провоцировать развитие почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые эпилептические нападения).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы после начала лечения. Розувастатин следует отменить или уменьшить дозу препарата, если уровень трансаминаз сыворотки крови больше чем в 3 разы превышает верхний предел нормы. В ходе постмаркетингового применения препарата с большей частотой сообщалось о возникновении серьезных реакций со стороны печенки(главным образом, о росте уровней трансаминаз сыворотки крови) при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, который возник в результате гипотиреоза или нефротичного синдрома, следует провести лечение основного заболевания перед началом применения розувастатину.

В писляреестрацийному периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратит прием препарата. Если другие причины не выявлены, не возобновляйте лечения препаратами розувастатину.

Раса

Фармакокінетичні исследования указывают на усиление экспозиции у представителей монголоидной расы сравнительно с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования препарата Гленраз. Для пациентов монголоидной расы начальная доза препарата должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме была замечена у азиатских пациентов. Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препаратов розувастатину у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Гленразу у пациентов которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Гленразу не откорректирована.

Интерстициальное заболевание легких

Об исключительных случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинив, особенно при длительном лечении. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечения статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут повлечь гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким уровнем развития сахарного диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв наднирникових желез. Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата Гленраз и инших лекарственных средств, способных снижать уровни эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Непереносимость лактозы

Пациентам с такими редкими состояниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было. Опыт клинических исследований применения препарата детям и пидлтикам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

В исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК >10 разы выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Розувастатин противопоказанный в период беременности и кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и ввиду того, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Гленраз, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из определения влияния розувастатину на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых керивництв.

Препарат Гленраз можно принимать в любое время дня независимо от приема еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально один раз на сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для переведенных на препарат из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели. Ввиду того, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, окончательно титровать дозу до 40 мг стоит лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности больным с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором. В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендованный надзор специалистов.

Предотвращение нарушением со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом > 70 годы представляет 5 мг. Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата Гленраз пациентам с тяжелыми нарушениями почечных функции противопоказано в любых дозах.

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла. У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек. Опыт применения препарата пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Гленраз противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказанная.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину. Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Гленраз.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии представляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов.

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении Гленразу с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например с циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе с комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию препаратом Гленраз. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из Гленразом избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом видкорегувати дозу препарата Гленраз.

Деть.

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг один раз на сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей. Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, препарат Гленраз не рекомендуется применять детям возрастом до10 лет.

Передозировка.

Нет специфического лечения в случае передозировки. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение пациента, а также пидтримуючи мероприятия в случае необходимости. Следует контролировать функцию печенки и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении розувастатину, обычно легки и временны. В контролируемых клинических исследованиях меньше 4% пациентов, которые применяли розувастатин, вышли из исследования через нежелательные реакции.

В нижеследующей таблице представленный профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта писляреестрацийного приложения. Нежелательные реакции классифицированы за частотой и системно-органными классами(СОК).

За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: частые(≥1/100 и <1/10), нечастые(≥1/1000 и <1/100), жидкие(≥1/10000 и <1/1000), очень жидкие(<1/10 000), неизвестной частоты(невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

Нежелательные реакции по данным клинических исследований и опыта

писляреестрацийного приложение

1 Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в <1% пациентов в некоторых часовых точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и в приблизительно 3% - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов к значению + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатину отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(>5 разы выше ВМН), лечение следует прекратить.

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления:

Расстройство половой функции.

Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении.

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения розувастатину идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть

Повышение уровня креатинкинази >10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании при участии детей и подростков в сравнении с взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд. / Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № С- 7, промышленная зона Колваль, Колваль, Бардез, Гоа - 403 513, Индия /

Plot № S-7, Colvale Industrial Estate, Colvale, Bardez, Goa - 403 513, India.