Гиотриф®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГІОТРИФ®

(GIOTRIF®)

Состав

действующее вещество: афатиниб;

1 таблетка содержит 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг афатинибу(в виде дималеату);

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кремнию диоксид коллоидный безводен; кросповидон; магнию стеарат;

состав пленочной оболочки таблеток по 20 мг: гипромелоза 2910, макрогол 400, титану диоксид(Е 171), тальк, полисорбат 80.

состав пленочной оболочки таблеток по 30 мг, 40 мг и 50 мг : гипромелоза 2910, макрогол 400, титану диоксид(Е 171), тальк, полисорбат 80, индигокармин алюминиевый лак 11-14 % (Е 132).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ГІОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого к слегка желтоватому цвету, с гравировкой символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и "T20" на другой стороне.

ГІОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 30 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и "T30" на другой стороне.

ГІОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и "T40" на другой стороне.

ГІОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании "Boehringer Ingelheim" на одной стороне и "T50" на другой стороне.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази.

Код ATХ L01X E13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Афатініб является мощным, селективным, необоротным блокатором протеинтирозинкинази рецепторов семейства ErbB(рецепторы эпидермального фактора роста). Афатініб ковалентный связывается и необоротный блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимерив, образованных членами семейства ErbB(ErbB1(EGFR), ErbB2(HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

Фармакодинамічні эффекты

Аберрантная передача сигналов ErbB, которая активируется мутацией рецептора та/або амплификацией, та/або чрезмерной экспрессией лиганду рецептора, способствует развития злокачественного фенотипу. Мутация EGFR определяет тот или другой молекулярный подтип рака легких.

На доклинических моделях опухолей, которые создаются путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, который применяется как единственный препарат, эффективно блокирует передачу сигнала рецептором ErbB и приводит к ингибування росту опухоли или к регрессу опухоли. В доклинических и клинических исследованиях особенную чувствительность к лечению афатинибом выявили опухоли немелкоклеточного рака легкие(НДРЛ) с частыми активирующими мутациями EGFR(Del 19, L858R) и менее распространенными мутациями EGFR в екзонах 18(G719X) и 21(L861Q). Ограниченная доклиническая та/або клиническая активность наблюдалась относительно опухолей НДРЛ с инсерцийной мутацией в екзони 20.

Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу, а дозирование алели, что содержит T790M, коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутации Т790М обнаруживают приблизительно у 50% опухолей пациентов после прогресса заболевания при лечении афатинибом. В этих случаях EGFR- ингибиторы тирозинкинази, ориентированные на Т790М, можно рассматривать как следующую линию лечения. В ходе доклинических исследований также допускали другие потенциальные механизмы резистентности к афатинибу, амплификацию гена МЕТ наблюдали клинически.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность лекарственного средства относительно опухолей с негативным результатом теста на мутации EGFR не устанавливалась.

Деть.

ГІОТРИФ не исследовали в педиатрической практике за показанием НДРЛ.

Фармакокинетика.

Абсорбция

В случае перорального применения препарата ГІОТРИФ Cmax афатинибу наблюдалась приблизительно через 2-5 часы после приема дозы. Значение Cmax и AUC0 -∞ увеличивались немного больше чем пропорционально в диапазоне доз от 20 мг до 50 мг препарата ГІОТРИФ. Системная концентрация афатинибу снижалась на 50 % (Cmax) и 39 % (AUC0 -∞) при одновременном приеме с едой с высоким содержанием жира сравнительно с такими показателями при приеме натощак. На основе данных популяционной фармакокинетики, полученных в ходе клинических испытаний с разными типами опухолей, наблюдалось среднее снижение на 26 % значения AUC0 -∞ при приеме еды в течение 3 часов до или 1 часы после применения препарата ГІОТРИФ. Следовательно, еду не следует употреблять в течение не менее 3 часов к и по крайней мере 1 часы после приема препарата.

Распределение

В опытах in vitro связывания афатинибу с белками плазмы человека представляет приблизительно 95 %. Афатініб связывается с белками и нековалентно(традиционное связывание белков), и ковалентный.

Биотрансформация

Метаболические реакции, которые катализируются ферментами, обнаруживают незначительное влияние на афатиниб в опытах in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатинибу есть продукты ковалентной связи с белками.

Выведение

У человека афатиниб выводится, в первую очередь, с фекалиями. После приема раствора для перорального приложения, которое содержит 15 мг афатинибу, 85,4 % этой дозы было выявлено в фекалиях и 4,3 % в моче. Неизменен афатиниб складывал 88 % дозы, которая выводится. Конечный период полувыведения афатинибу представлял приблизительно 37 часы. Таким образом, равновесная концентрация афатинибу в плазме достигается на протяжении 8 дней после многократного применения афатинибу, приводя к 2,77-кратному(AUC0 -∞) и 2,11-кратному(Cmax) накоплению вещества. У пациентов, которые лечились афатинибом больше 6 месяцев, конечный период полувыведения сложил 344 часы.

Особенные группы пациентов

Почечная недостаточность

Менее 5 % одноразовой дозы афатинибу выводится почками. Выведение афатинибу у пациентов с почечной недостаточностью было сравнимым у здоровых добровольцев, которые применяли 40 мг ГІОТРИФУ одноразово. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью(n=3D8; eGFR 30-59 мл/хв/1,73 м², в соответствии с формулой модификации диеты при заболеваниях почек(МДЗН)) выведения складывало 101 % (Cmax) и 122 % (AUC0 - tz) сравнительно со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(n=3D8; eGFR 15-29 мл/хв/1,73м², в соответствии с МДЗН формулы) выведения складывало 122 % (Cmax) и 150 % (AUC0 - tz) сравнительно со здоровыми добровольцами. На основе данных исследования и популяционной фармакокинетики данных, полученных в исследованиях с разными типами опухолей, было принято решение, что подбор начальной дозы для пациентов с легкой(eGFR 60-89 мл/хв/1,73 м²), умеренной(eGFR 30-59 мл/хв/1,73м²), или тяжелой(eGFR 15-29 мл/хв/1,73м²) почечной недостаточностью не нужен, но следует контролировать состояние пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(см. "Анализ популяционной фармакокинетики в особенных группах пациентов" ниже и раздел "Способ применения и дозы"). ГІОТРИФ не исследовали у пациентов из eGFR <15 мл/хв/1,73м² или на диализе.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой(класс А за Чайлдом - Пью) или умеренной(класс B за Чайлдом - Пью) печеночной недостаточностью была одинаковая концентрация препарата по сравнению с такой у здоровых добровольцев после приема 50 мг препарата ГІОТРИФ. Это согласуется с данными популяционной фармакокинетики, полученными в ходе клинических испытаний с разными типами опухолей(см. "Анализ популяционной фармакокинетики в особенных группах пациентов"). Нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы"). Фармакокинетика афатинибу не изучалась у пациентов с тяжелой(класс C за Чайлдом - Пью) печеночной недостаточностью(см. раздел "Особенности применения").

Анализ популяционной фармакокинетики в особенных группах пациентов

Анализ популяционной фармакокинетики проводился при участии 927 пациентов, больных раком(764 из НДРЛ), которые получали монотерапию препаратом ГІОТРИФ. Никакие корректировки начальной дозы не считались необходимыми для любой из нижеозначенных групп.

Возраст

Значительного влияния возраста пациента на фармакокинетику афатинибу не наблюдалось(диапазон: 28-87 годы).

Масса тела

Концентрация препарата в плазме крови(AUCτ,ss) была больше на 26 % у пациента с массой тела 42 кг и меньшей на 22 % у пациента, масса тела которого 95 кг, в сравнении с соответствующим показателем у пациента с массой тела 62 кг(медианная масса тела пациентов в исследуемой группе).

Пол

У пациентов женского пола концентрация препарата в плазме крови была на 15 % высшей AUCτ,ss, с поправкой на массу тела), чем у пациентов мужского пола.

Раса

Расовая принадлежность не влияла на фармакокинетику афатинибу, учитывая данные анализа популяционной фармакокинетики у пациентов монголоидной, европеоидной и негроидной рас. Даны относительно пациентов негроидной расы ограничены.

Почечная недостаточность

Концентрация афатинибу умеренно росла со снижением клиренса креатинина(CrCL, вычислено по формуле Кокрофта - Голта), то есть для пациентов из CrCL 60 мл/хв и 30 мл/хв концентрация(AUCτ,ss) афатинибу росла на 13 % и 42 % соответственно и уменьшалась на 6 % и 20 % для пациентов из CrCL 90 мл/хв и 120 мл/хв соответственно, сравнительно с таким показателем у пациента из CrCL 79 мл/хв(медиана CrCL пациентов в исследуемой группе).

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, как установлено по результатам печеночных проб, не показали никаких значительных изменений в концентрации афатинибу. Ограничены данные относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие характеристики/особенности пациента

Другими выявленными характеристиками/особенностями, которые влияют на концентрацию афатинибу, были: показатель общего положения пациента за шкалой ECOG, уровни лактатдегидрогенази, уровни щелочной фосфатазы и общий белок. Однако они были признаны такими, которые не имеют клинического значения. Курение и употребление алкоголя(ограниченные даны) в анамнезе или наличие метастазов в печенке не имели существенного влияния на фармакокинетику афатинибу.

Другие сведения о врачебных взаимодействиях

Взаимодействия с системами транспорта лекарственных средств

Данные исследований in vitro показали, что врачебные взаимодействия афатинибу через ингибування транспортеров OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 считаются маловероятными.

Взаимодействия с ферментами системы цитохрома P450(CYP)

Было выявлено, что в организме человека метаболические реакции, которые катализируются ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатинибу. Приблизительно 2 % дозы афатинибу были метаболизовано с помощью FMO3, а CYP3A4- зависимое N- деметилювання было слишком низким, чтобы его можно было определить количественно. Афатініб не является ингибитором или индуктором CYP- ферментов. Таким образом, это лекарственное средство вряд ли будет взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые снижают активность или метаболизуються CYP- ферментами.

Влияние ингибування УДФ-глюкуронозилтрансферази 1A1(UGT1A1) на афатиниб

Данные исследований in vitro показали, что врачебные взаимодействия афатинибу в результате ингибування UGT1A1 считаются маловероятными.

Клинические характеристики

Показание

Как монотерапия для лечения:

· мисцевопоширеного или метастатического немелкоклеточного рака легких(НДРЛ) с мутацией(мутациями) рецептора эпидермального фактора роста(EGFR) у больных, которые раньше не получали ингибиторы тирозинкинази EGFR;

· мисцевопоширеного или метастатического плоскоклеточного НДРЛ у больных с прогрессом заболевания на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины(см. раздел "Фармакологические свойства").

Противопоказание

Гиперчувствительность к афатинибу или любого вспомогательного вещества препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с врачебными транспортными системами

Влияние ингибиторов P - gp и белка резистентности рака молочной железы(БРРМЗ) на афатиниб.

Исследование in vitro продемонстрировали, что афатиниб является субстратом P - gp и БРРМЗ. При применении ритонавиру - мощного ингибитора P - gp и БРРМЗ − по 200 мг дважды на сутки в течение 3 дней за 1 час до разовой дозы 20 мг препарата ГІОТРИФ экспозиция афатинибу повысилась на 48 % (площадь под кривой(AUC0 -∞)) и 39 % (максимальная концентрация в плазме крови(Cmax)). В то же время при применении ритонавиру одновременно или через 6 часы после приема 40 мг препарата ГІОТРИФ относительная биодоступность афатинибу представляла соответственно 119 % (AUC0 -∞) и 104 % (Cmax) и 111 % (AUC0 -∞) и 105 % (Cmax). Таким образом, рекомендуется применять мощные ингибиторы P - gp(включая ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) с максимальным интервалом между дозами, желательно − 6 или 12 часы к или после приема препарата ГІОТРИФ(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние индукторов P - gp на афатиниб

Предыдущий прием рифампицину - мощного индуктора P - gp − по 600 мг один раз на сутки в течение 7 дней перед применением разовой дозы 40 мг препарата ГІОТРИФ уменьшало содержимое вещества в плазме крови на 34 % (AUC0 -∞) и 22 % (Cmax). Мощные индукторы P - gp(включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой(Hypericum perforatum)) могут уменьшать концентрацию афатинибу(см. раздел "Особенности применения").

Влияние афатинибу на субстраты P - gp

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатиниб является умеренным ингибитором P - gp. Однако, учитывая клинические данные, считается маловероятным, что лечение препаратом ГІОТРИФ приводит к изменениям концентраций других субстратов P - gp в плазме крови.

Взаимодействие из БРРМЗ

Данные исследований in vitro указывают на то, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортного БРРМЗ. Афатініб может повышать биодоступность субстратов БРРМЗ, которые принимают внутрь(включая розувастатин и сульфасалацин).

Влияние еды на афатиниб

Одновременный прием продуктов питания с высоким содержанием жиров и препарата ГІОТРИФ приводил к существенному снижению экспозиции афатинибу приблизительно на 50 % относительно Cmax и на 39 % относительно AUC0 -∞. Это лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с едой(см. раздел "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства").

Особенности применения

Оценка статуса мутации EGFR

При оценке статуса мутации EGFR пациента важно выбрать хорошо проверенную и надежную методику, во избежание ошибочных негативных или ошибочных позитивных определений.

Диарея

Сообщалось о случаях диареи, включая тяжелую диарею, при лечении препаратом ГІОТРИФ(см. раздел "Побочные реакции"). Диарея может приводить к дегидратации с нарушением функции почек или без него; в одиночных случаях это приводило к смерти. Чаще всего диарея была 3-й степени тяжести и возникала на протяжении первых 6 недели лечение.

Профилактическое лечение диареи, включая надлежащее возобновление потери воды организмом и одновременное применение противодиарейных средств, имеет важное значение, особенно в первые 6 недели терапии, и должно начинаться при появлении первых признаков диареи. Лечение заключается в применении противодиарейных лекарственных средств(например лоперамиду), дозу которых при необходимости следует повышать до максимальной рекомендованной. Противодиарейные лекарственные средства должны быть легкодоступные для пациентов, лечение может быть начато при первых признаках диареи и длиться к отсутствию признаков диареи в течение 12 часов. Пациентам с тяжелой диареей может быть нужное прерывание лечения, уменьшения дозы или прекращения терапии препаратом ГІОТРИФ(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае развития обезвоживание организма может возникнуть потребность во внутривенном введении электролитов и жидкости.

Кожные реакции

У пациентов, которые проходили лечение этим лекарственным средством, фиксировались случаи сыпи/акнет(см. раздел "Побочные реакции"). Обычно сыпь проявляется как легкий или умеренный, эритематозный и угревой и может возникать или ухудшаться под действием солнечных лучей. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях(например, мягчители, антибиотики) может дать возможность продолжить лечение препаратом ГІОТРИФ. Пациентам с выраженными кожными реакциями могут также быть нужны временное прерывание терапии, уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы"), дополнительные терапевтические мероприятия и консультация специалиста, который имеет опыт лечения подобных дерматологических реакций.

Также сообщалось о буллезной сыпи, пузырях и ексфолиативни изменениях, включая одиночные случаи, которые указывают на синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, пузырей или ексфолиативних изменений лечения этим лекарственным средством нужно прервать или прекратить(см. раздел "Побочные реакции").

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, пациентов с низшей массой тела и в случае сопутствующих нарушений функции почек наблюдалась повышенная экспозиция афатинибу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Это могло приводить к высшему риску развития побочных реакций, в частности диареи, высыпания/угревого высыпания и стоматита. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальное заболевание легких(ІЗЛ).

Сообщалось о развитии ІЗЛ или ІЗЛ-подібних состояний(таких как легочная инфильтрация, пневмония, острый респираторный дистрес-синдром, аллергический альвеолит), в т.о. с летальным следствием, у пациентов, которые принимали препарат ГІОТРИФ для лечения НДРЛ. Ассоциируют с препаратом ІЗЛ-подібні нежелательные явления наблюдались в 0,7 % пациентов, которые принимали ГІОТРИФ, во время всех клинических исследований(включая 0,5 % пациентов с ІЗЛ-подібним нежелательным явлением ≥3 степени тяжести за CTCAE). Популяция пациентов из ІЗЛ в анамнезе не изучалась.

Всем пациентам с острым началом та/або с незъясованим усилением легочных симптомов(одышка, кашель, лихорадка) нужно проводить тщательное обследование для исключения ІЗЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ІЗЛ подтверждается, ГІОТРИФ следует отменить. При необходимости нужно назначать соответствующее лечение(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тяжелые нарушения функции печенки

Во время лечения этим лекарственным средством фиксировались случаи печеночной недостаточности, в т.о. летальные, в менее чем 1 % пациента. У таких пациентов сопутствующие факторы риска включали заболевание печенки в анамнезе та/або сопутствующие патологии, связанные с прогрессом основного злокачественного процесса. Пациентам с заболеваниями печенки в анамнезе рекомендуется периодическая проверка функции печенки. В опорных исследованиях повышения показателей аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ), характерные для нарушения функции печенки 3-й степени тяжести, наблюдались в 2,4 % (LUX - Lung - 3) и 1,6 % (LUX - Lung 8) пациенты с нормальными выходными функциональными пробами печенки, которые получали лекарственное средство в дозе 40 мг/сутки. В исследовании LUX - Lung - 3 повышения уровней АЛТ/АСТ, характерные для нарушения функции печенки 3-й степени тяжести, наблюдались в 3,5 раза чаще у пациентов с исходными функциональными пробами печенки, которые выходили за пределы нормы. В исследовании LUX - Lung 8 повышения уровней АЛТ/АСТ, характерные для нарушения функции печенки 3-й степени тяжести, у пациентов с исходными функциональными пробами печенки, которые выходили за пределы нормы, не наблюдались(см. раздел "Побочные реакции"). В случае ухудшения функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы") может быть нужное прерывание лечения препаратом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки лечения препаратом ГІОТРИФ нужно прекратить.

Кератит

В случае возникновения или усиления симптомов, таких как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах та/або покраснение глаз, пациент должен немедленно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом нужно прервать или прекратить. В случае диагностирования кератита необходимо тщательным образом взвесить пользу и риски продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе это лекарственное средство следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз(см. раздел "Побочные реакции").

Функция левого желудочка сердца

Інгібування рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. На основе данных клинических исследований не было выявлено доказательств того, что это лекарственное средство делает нежелательное действие на сердечные сокращения. Однако у пациентов с нарушениями фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца это лекарственное средство не изучалось. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать ФВЛШ, перед назначением препарата и во время лечения рекомендуется оценивать ФВЛШ. В случае развития во время лечения симптомов поражения сердца следует проводить мониторинг состояния сердца, включая оценку ФВЛШ.

Если значения фракции выбросов левого желудочка опускаются ниже нижнего предела нормы, установленного в этом медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействия из P- гликопротеином(P - gp)

Одновременное лечение сильными индукторами P - gp может снизить концентрацию афатинибу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом ГІОТРИФ следует принимать меры предосторожностей для избежания беременности. Во время терапии и в течение по крайней мере 1 месяца после приема последней дозы следует использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность

Учитывая механизм действия, все лекарственные средства, которые влияют на EGFR, потенциально могут приводить к возникновению изъянов развития плода.

Время, необходимое для полного выведения афатинибу, неизвестно. Существует ограниченное количество данных относительно применения этого лекарственного средства беременным женщинам. Таким образом, риск для человека неизвестен. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка беременеет под время или после лечения препаратом ГІОТРИФ, ее следует поинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление груддю

Имеются даны о фармакокинетике у животных показали экскрецию афатинибу в грудное молоко(см. раздел "Фармакологические свойства"). Учитывая это, вполне вероятно, что афатиниб екскретуеться в грудное молоко человека. Риск для ребенка, которого кормят груддю, не может быть исключен. Женщинам следует рекомендовать не кормить груддю во время приема этого лекарственного средства.

Фертильность

Исследования фертильности при участии человека в случае применения афатинибу не проводились. Имеются данные доклинической токсикологии показали влияние на репродуктивные органы при высших дозах. Поэтому нежелательное влияние этого лекарственного средства на фертильность человека не может быть исключено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ГІОТРИФ имеет незначительное влияние на способность руководить транспортным средством или другими механизмами. Во время лечения некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях со стороны органов зрения, такие как конъюнктивит, сухость глаз, кератит(см. раздел "Побочные реакции"), которые могут негативно влиять на способность пациента руководить транспортным средством или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ГІОТРИФ следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом лечения препаратом ГІОТРИФ нужно установить статус мутации EGFR(см. раздел "Особенности применения").

Дозы

Рекомендованная доза препарата представляет 40 мг один раз на сутки.

Это лекарственное средство не принимают во время еды. Еду не следует употреблять за 3 часы до и по крайней мере 1 часы после приема этого лекарственного средства(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакологические свойства").

Лечение препаратом ГІОТРИФ следует продолжать к прогрессу заболевания или развития непереносимости препарата пациентом(см. табл. 1).

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГІОТРИФ в начальной дозе 40 мг/сутки на протяжении первого цикла лечения(21 день при НДРЛ с позитивным результатом теста на мутации EGFR и 28 дни при плоскоклеточном НДРЛ), то есть в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других побочных реакций(степень тяжести >1 за классификацией CTCAE(Единственные терминологические критерии побочных реакций)), вызванных препаратом, дозу препарата можно увеличить до 50 мг/сутки. Дозу не следует увеличивать тем пациентам, которым раньше дозу уменьшали. Максимальная доза препарата представляет 50 мг на сутки.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Симптоматические побочные реакции(например тяжелая/непрерывная диарея или побочные реакции со стороны кожи) можно успешно сдерживать путем перерывы в лечении и уменьшения дозы препарату или прекращения лечения препаратом ГІОТРИФ, как указано в таблице 1(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Таблица 1. Коррекция дозы при побочных реакциях

a Критерии оценки степени тяжести наиболее частых побочных явлений Национального института исследования рака.

b В случае диареи следует немедленно применять противодиарейные лекарственные средства(например лоперамид) и продолжать к прекращению диарее.

c > 48 часы диареи та/або > 7 дни высыпание.

d Если пациент не переносит дозу 20 мг/сутки, следует рассмотреть вопрос о полном прекращении лечения препаратом ГІОТРИФ.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принять во внимание возможность развития интерстициального заболевания легких(ІЗЛ). Если наличие ІЗЛ подтверждается, лечение препаратом ГІОТРИФ следует отменить и при необходимости начать соответствующее лечение(см. раздел "Особенности применения").

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Однако если следующую дозу необходимо принять в следующие 8 часы, пропущенную дозу принимать не следует.

Прием ингибиторов Р-глікопротеїну(P - gp)

Если пациенту необходимо применять ингибиторы P - gp, препараты следует принимать в установленной очередности, то есть дозу ингибитора Р- gp следует принимать через наибольший возможный интервал после приема препарата ГІОТРИФ, то есть преимущественно через 6 часы(при дозировании P - gp 2 разы на сутки) или 12 часы(при дозировании P - gp 1 раз в сутки) после приема препарата ГІОТРИФ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с почечной недостаточностью

Было выявлено увеличение выведения афатинибу у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью(см. раздел "Фармакокинетика"). Коррекция начальной дозы не нужна для пациентов с легкой(eGFR 60-89 мл/хв/1,73 м²), умеренной(eGFR 30-59 мл/хв/1,73 м²) или тяжелой(eGFR 15-29 мл/хв/1,73 м²) почечной недостаточностью. В случае непереносимости необходимый мониторинг пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(eGFR 15-29 мл/хв/1,73 м²) и коррекция дозы ГІОТРИФу.

ГІОТРИФ не рекомендованный пациентам из eGFR <15 мл/хв/1,73 м² или на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Концентрация афатинибу существенно не отличалась у пациентов с легкой(класс А за Чайлдом-П'ю) или умеренной(класс B за Чайлдом-П'ю) печеночной недостаточностью(см. раздел "Фармакологические свойства"). Коррекция начальной дозы не нужна для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Это лекарственное средство не изучалось при участии пациентов с тяжелой(класс C за Чайлдом-П'ю) печеночной недостаточностью, потому таким пациентам применения препарата ГІОТРИФ не рекомендованное(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено для перорального приложения. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Если прием целых таблеток препарата невозможен, их можно диспергировать приблизительно в 100 мл негазованной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать суспензию на протяжении 15 минут до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие доли. Полученную суспензию нужно выпить немедленно. Стакан следует ополоснуть приблизительно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсию также можно ввести через желудочный зонд.

Деть

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы

Наивысшие дозы афатинибу, которые применяли ограниченному количеству пациентов во время клинических исследований фазы I, представляла 160 мг один раз на сутки в течение 3 дней и 100 мг один раз на сутки в течение 2 недель. Побочными реакциями, которые наблюдались при таких дозах, были дерматологическими(сыпь/угревая сыпь) и желудочно-кишечными(по большей части диарея). Передозировка у 2 здоровых подростков в результате проглатывания по 360 мг афатинибу(вместе с другими лекарственными средствами), повлекло разные побочные реакции, такие как тошнота, блюет, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышения уровня амилазы(в < 1,5 раза выше ВМН). В обоих случаях нежелательные явления были успешно устранены.

Лечение

Специфического антидота при передозировке этого лекарственного средства не существует. При подозрении на передозировку прием препарата ГІОТРИФ следует прекратить и начать пидтримуючу терапию.

Если показано, выведение неабсорбированного афатинибу возможное путем вызывания блюет или промывание желудка.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности

Побочные реакции на лекарственное средство были, как правило, связанные с ингибуючею действием афатинибу на EGFR. В таблице 2 приведены обобщенные данные обо всех побочных реакциях. Самыми частыми побочными реакциями были диарея и побочные реакции со стороны кожи(см. раздел "Особенности применения"), а также стоматит и паронихия(см. также таблицы 3 и 4). В целом, снижение дозы(см. раздел "Способ применения и дозы") приводило к сокращению частоты общих побочных явлений.

В случае применения препарата ГІОТРИФ в дозе 40 мг в связи с побочной реакцией дозу снижали 57 % пациенты в рамках исследования LUX - Lung 3 и 25 % пациенты в рамках исследования LUX - Lung 8. Процент пациентов, которые прекратили прием лекарственного средства в связи с такими побочными реакциями, как диарея и сыпь/акнет, сложил 1,3 % и 0 % в рамках исследования LUX - Lung 3 и 3,8 % и 2,0 % в рамках исследования LUX - Lung 8 соответственно.

ІЗЛ-подібні побочные реакции наблюдались в 0,7 % пациентов, которые принимали афатиниб. Приходили сообщения о буллезных сыпях, пузырях и ексфолиативни изменениях кожи, включая одиночные случаи, которые указывали на синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, хотя эти побочные реакции могли иметь другую этиологию(см. раздел "Особенности применения").

Перечень побочных реакций

В таблице 2 предоставлены побочные реакции за частотой возникновения в соответствии с результатами всех исследований НДРЛ и постмаркетингового опыта из применения препарата ГІОТРИФ в суточных дозах 40 мг или 50 мг как монотерапии.

Классификация частоты возникновения побочных реакций : очень частые(>1/10); частые(>1/100 к <1/10); нечастые(>1/1 000 к <1/100); одиночные(> 1/10 000 к < 1/1 000); редкие(< 1/10 000). В пределах каждой группы за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Возведенные даны относительно побочных реакций и их частоты

1 Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2 Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, образования язв в ротовой полости, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

3 Включает группу сроков подавляющего потребления, которыми обозначаются сыпи.

4 Включает акнет, пустулезные угри, акнеформний дерматит.

5 Включает прурит, генерализуемый прурит.

6 Включает сухость кожи, образования трещин на коже.

7 Базируясь на постмаркетинговом опыте.

8 Включает поражение ногтей, онихолиз, токсичность ногтей, онихоклазию, врастание ногтей, синдром наперстка, онихомадез, изменение забарвелення ногтей, дистрофию ногтей, бугристость ногтей и онихогрифоз.

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции у пациентов, которые лечились препаратом ГІОТРИФ, что наблюдались в по меньшей мере 10 % пациенты в исследовании LUX - Lung 3 и LUX‑Lung 7, обобщенные в таблице 3 и 4 за степенью тяжести в соответствии с Единственными терминологическими критериями побочных реакций Национального института рака(National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI - CTC).

Таблица 3. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX - Lung 3

1 Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2 Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, образования язв в ротовой полости, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

3 Включает группу сроков подавляющего потребления, которыми обозначаются сыпи.

4 Включает акнет, пустулезные угри, акнеформний дерматит.

5 Включает прурит, генерализуемый прурит.

6 Включает сухость кожи, образования трещин на коже.

Таблица 4: Очень частые ПР в исследовании LUX - Lung 7

1 Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2 Включает цистит, инфекции мочевыводящих путей.

3 Включает гипокалиемию, снижение уровня калия в крови.

4 Включает ринорея, воспаление слизистых оболочек носу.

5 Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, язвенный стоматит, эрозию слизистых оболочек ротовой полости.

6 Включает группу сроков подавляющего потребления, которыми обозначаются сыпи.

7 Включает прурит, генерализуемый прурит.

8 Включает акнеформний дерматит, акнет.

Отклонение в функциональных пробах печенки

У пациентов, которые принимали препарат ГІОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печенки(в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения у большинства случаев были временными и не приводили о прекращении лечения. Повышение АЛТ до степени 2(превышение верхнего предела нормы(ВМН) от 2,5 до 5,0 раз) наблюдалось в <8 % пациенты, которые получали это лекарственное средство. Повышение до степени 3(превышение ВМН от 5,00 до 20,0 раз) наблюдались в <4 % пациентов, которые получали ГІОТРИФ(см. раздел "Особенности применения").

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции у пациентов, которые лечились препаратом ГІОТРИФ, что наблюдались в по меньшей мере 10 % пациенты в исследовании LUX - Lung 8, обобщенные в таблице 5 за степенью тяжести в соответствии с Единственными терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака(National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI - CTC).

Таблица 5. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX - Lung 8*

* Указанное относительное количество пациентов с побочными реакциями с любой причинно-следственной связью.

1 Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2 Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, образования язв в ротовой полости, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

3 Включает группу сроков подавляющего потребления, которыми обозначаются сыпи.

4 Включает акнет, пустулезные угри, акнеформний дерматит.

Отклонение в функциональных пробах печенки

У пациентов, которые принимали препарат ГІОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печенки(в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения у большинства случаев были временными и не приводили о прекращении лечения. Повышение АЛТ до степени 2 наблюдалось у 1 % пациента, а повышение до степени 3 − в 0,8 % пациентов, которые получали ГІОТРИФ(см. раздел "Особенности применения").

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это дает возможность постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 7 таблетки в перфорированном блистере; каждый блистер в ламинируемом алюминиевом саше с пакетом десиканту; по 4 алюминиевым саше в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бінгер Штрассе 173, 55216, Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.