Гемтеро

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕМТЕРО

(GEMTERO)

Состав

действующее вещество: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон содержит гемцитабину гидрохлориду в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1,0 г;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421); натрию ацетат, тригидрат.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01BС05.

Клинические характеристики.

Показание

Рак мочевого пузыря. Гемцитабін назначают для лечения мисцеворозповсюдженого или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации из цисплатином.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабін назначают для лечения мисцеворозповсюдженой аденокарциномы поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабін назначают в комбинации из цисплатином как терапию первой линии пациентам из локальнопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Возможность применения монотерапии из гемцитабином можно рассматривать для пациентов пожилого возраста или пациентов с функциональным статусом 2 за шкалой ECOG.

Рак яичников. Гемцитабін в комбинации из карбоплатином назначают для лечения локальнорозповсюдженого или метастатического эпителиального рака яичников пациентам с рецидивом заболевания потом безрецидивного периода, который представлял не менее 6 месяцев, после терапии первой линии с препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцитабін в комбинации из паклитакселом назначают для лечения пациентов с неоперабельным локальнорецидивуючим или метастатическим раком молочной железы, в которых возник рецидив после предыдущей адъювантной/неадъювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия в случае отсутствия клинических противопоказаний должна включать антрациклини.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к гемцитабину или других компонентов препарата; кормление груддю.

Способ применения и дозы

ГЕМТЕРО может назначать только врач, который имеет опыт применения противораковой химиотерапии.

Путь введения. Для внутривенного приложения, после растворения лиофилизата. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтого цвета.

Инфузии гемцитабину пациенты переносят хорошо, потому его можно вводить в амбулаторных условиях. В случае екстравазации инфузию немедленно прекращают и продолжают введение препарата в другую вену. После введения гемцитабину пациент должен находиться под пристальным надзором.

Рак мочевого пузыря(комбинированное приложение)

Рекомендуется доза гемцитабину 1000 мг/м2, которую вводят путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин вводится рекомендованной дозой 70 мг/м2 в 1-й день потом гемцитабину или в 2-й день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы

ГЕМТЕРО следует вводить в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 минут. 1 раз в неделю в течение 7 недель с дальнейшим недельным перерывом. Следующие циклы должны состоять из инфузий, которые проводятся один раз на неделю на протяжении 3 недель с дальнейшим перерывом каждой 4 недели. Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корегування дозы в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легких(монотерапия)

Рекомендованная доза гемцитабину представляет 1000 мг/м2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель с дальнейшим недельным перерывом. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легких(комбинированная терапия из цисплатином)

Рекомендованная доза гемцитабину представляет 1250 мг/м2 площади поверхности тела и вводится в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день цикла(21 день). Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корегування дозы в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Цисплатин применяли в дозах 75-100 мг/м2 1 раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы(комбинированная терапия)

ГЕМТЕРО в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м2) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводят гемцитабин(1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. Пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1,5 х109/1, к началу лечения комбинацией гемцитабин + паклитаксел.

Рак яичников(комбинированная терапия)

ГЕМТЕРО в комбинации из карбоплатином рекомендовано вводить в дозе 1000 мг/м2 путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла потом гемцитабину вводят карбоплатин в дозе, которая обеспечивает AUC 4 мг/мл/хв. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Мониторинг токсичных явлений и коррекция доз препарата

Коррекция доз в связи с явлениями негематологической токсичности

Для контроля негематологической токсичности необходимо периодически обследовать пациентов и оценивать функцию печенки и почек. Дозу гемцитабину можно снизить(для всех курсов или в пределах одного курса) в зависимости от интенсивности токсичных явлений. Обычно при развитии тяжелых(3 или 4 степени) явлений негематологической токсичности, за исключением тошноты/блюющего, лечения гемцитабином приостанавливают или снижают дозу препарата в зависимости от назначения врача. Лечение гемцитабином можно продолжить лишь после исчезновения признаков токсичных эффектов.

Коррекция доз в связи с явлениями гематологической токсичности

В начале курса лечения. Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо определять количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Лечение можно начинать, если количество гранулоцитов ≥1,500(x 106/l), а количество тромбоцитов - ≥ 100,000(x 106/l).

В течение курса лечения. Коррекция доз гемцитабину осуществляется в соответствии с нижеприведенными рекомендациями.

Таблица 1

Коррекция доз гемцитабину в течение курса лечения больных раком мочевого пузыря, НДКРЛ или рак поджелудочной железы при монотерапии или комбинированной терапии из цисплатином

* Продолжение введения гемцитабину в пределах курса возможно лишь после достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥0,5(x109/l) и количества тромбоцитов ≥50(x109/l).

Таблица 2

Коррекция доз гемцитабину в течение курса лечения больных раком молочной железы при комбинированной терапии из паклитакселом

* Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5(x109/l) и количества тромбоцитов ≥100(x109/l).

Таблица 3

Коррекция доз гемцитабину в течение курса лечения больных раком яичника при комбинированной терапии из карбоплатином

* Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5(x109/l) и количества тромбоцитов ≥100(x109/l).

Изменение дозы в результате развития гематологической токсичности в следующих циклах, для всех показаний

Дозу гемцитабину следует снизить на 75% от начальной дозы цикла в случае развития таких проявлений гематологической токсичности :

- абсолютное число гранулоцитов < 0,5 x 109/1 в течение больше 5 дней;

- абсолютное число гранулоцитов < 0,1 x 109/1 в течение больше 3 дней;

- фебрильна нейтропения;

- тромбоциты < 25 x 109/1;

- отсрочка цикла больше чем на 1 неделю через развитие токсичности.

Применение пациентам пожилого возраста

ГЕМТЕРО хорошо переносили пациенты в возрасте от 65 лет. Нет фактов, которые подтверждают необходимость корегування дозы для пациентов пожилого возраста.

Инструкции относительно приготовления раствора(при необходимости дальнейшего разведения)

Единственным разрешенным растворителем для возобновления стерильного порошка гемцитабину является раствор для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) (без консервантов). Для растворения в флакон, который содержит 200 мг гемцитабину, добавляют 5 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %), который не содержит консервантов, или 25 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %), который не содержит консервантов, в флакон, который содержит 1000 мг. Общий объем после растворения представляет 5,26 мл(для флакона объемом 200 мг) или 26,3 мл(для флакона объемом 1000 мг) соответственно. Таким образом, получают раствор с концентрацией 38 мг/мл, которая учитывает объем замещения лиофилизированного порошка. Стряхивают для растворения. Можно проводить дальнейшее разведение стерильным раствором для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %), который не содержит консервантов. Приготовленный раствор представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-соломенного цвета раствор. Перед введением лекарственные средства для парентерального приложения должны проходить визуальную оценку на наличие механических примесей и изменение цвета. В случае выявления механических примесей раствор не вводят. Приготовленный раствор хранить 24 часы.

Неиспользованный препарат или отходы материалов должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Побочные реакции

Самые распространенные побочные реакции, о которых сообщалось и которые связаны с применением гемцитабину, : тошнота, которая сопровождается или не сопровождается блюет, высокая активность печеночных трансаминаз(АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы, которые отмечались приблизительно у 60% пациентов; протеинурия и гематурия отмечались приблизительно у 50% пациентов; одышка отмечалась в 10-40%(чаще всего развивалась у пациентов с раком легких); аллергические кожные высыпания возникали в приблизительно 25% пациентов и сопровождались зудом у 10% пациентов.

Частота и выраженность побочных реакций зависят от дозы, скорости введения и интервалов между введениями. К побочным реакциям, при которых необходимое снижение дозы, принадлежат уменьшения числа тромбоцитов, лейкоцитов, гранулоцитов.

За частотой возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 к <1/10; нечасто ≥1/1000 к <1/100; редко ≥1/10000 к <1/1000; очень редко <1/10000; неизвестно(нельзя оценить по имеющимся данным).

Информация о побочных реакциях на лекарственное средство и их частоту основывается на данных клинических исследований и писляреестрацийного приложения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения(нейтропения 3 степени в 19,3% больных; 4 степени - в 6% больных), тромбоцитопения, анемия.

Притеснение функций костного мозга преимущественно умеренной и средней тяжести и по большей части влияет на количество гранулоцитов.

Часто: фебрильна нейтропения.

Очень редко: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилактоидни реакции.

Метаболические нарушения и расстройства пищеварения

Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница, сонливость.

Сердечные расстройства

Редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы

Редко: артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: удушье(в большинстве случаев легкой тяжести, которая быстро проходит без лечения).

Часто: кашель, ринит.

Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм(обычно транзиторный и легкой тяжести, однако в отдельных случаях может быть необходимой парентеральная терапия).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: блюет, тошнота.

Часто: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз(АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Часто: повышение уровня билирубина.

Редко: повышение активности гамаглутамилтрансферази(ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, аллопеция.

Часто: кожный зуд, усиленное потовыделение.

Редко: язвы на коже, образования везикул и поражений кожи, лущения кожи.

Очень редко: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей

Часто: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто: гриппоподобные симптомы(чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, повышенном потовыделении и нарушении сна); отек/периферический отек, включая отек лица(в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).

Часто: повышение температуры тела, астения, озноб.

Редко: реакции в месте введения(преимущественно легкой степени тяжести).

Травмы, отравления и осложнения процедур

Возвращение токсичных эффектов, вызванных лучевой терапией.

Постмаркетинговые исследования одиночные случаи(частоту появления нельзя оценить по имеющимся данным)

Нарушение со стороны нервной системы

Нарушение мозгового кровообращения.

Нарушение со стороны сердца

Сердечная недостаточность, случаи инфаркта миокарда, аритмия.

Нарушение со стороны сосудов

Клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Отек легких, респираторный дистрес-синдром, интерстициальный пневмонит.

Нарушение со стороны пищеварительного тракта

Ишемический колит.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы

Гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и смерть.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей

Лущение, буллезные высыпания на коже, синдром Лайелла, синдром Стівенса-Джонсона.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром

Травмы, отравления и осложнения во время применения

Лучевые реакции.

Комбинированное приложение при рака молочной железы

Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени(нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия) увеличивается, если гемцитабин применяют в комбинации из паклитакселом. Однако увеличение частоты нежелательных явлений не ассоциируется с увеличением частоты инфекций или геморрагических осложнений. Усталость и фибрильна нейтропения наблюдаются чаще, если гемцитабин применяют в комбинации из паклитакселом. Усталость, которая не связана с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Передозировка

Нет ни одного известного антидота при передозировке гемцитабину. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под надзором, что включает соответствующий подсчет формулы крови, при необходимости ему следует назначить пидтримуючу терапию.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Исходя из результатов доклинических исследований, а также учитывая механизм действия гемцитабину, препарат не следует назначать в период беременности, кроме как за жизненными показаниями.

Нет достаточных данных относительно применения гемцитабину беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Пациентки должны предотвращать беременности в период лечения гемцитабином и немедленно информировать врача, если это все же случилось.

Кормление груддю

Во время лечения гемцитабином кормления груддю необходимо прекратить. Доныне неизвестно, или екскретуеться гемцитабин в грудное молоко, потому нельзя исключить развитие нежелательных реакций у детей, которых кормят груддю.

Деть

ГЕМТЕРО не рекомендовано для применения детям через недостаточность данных о безпечнить и эффективность.

Особенности применения

Удлинение времени инфузии и увеличения частоты дозирования показало увеличение токсичности.

Гематологическая токсичность

ГЕМТЕРО может подавлять функцию костного мозга, который проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При развитии медикаментозной миелосупресии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупресия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко нуждается отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и потом отмены гемцитабину. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупресии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность

Применение ГЕМТЕРО у пациентов с метастазами в печенку, а также гепатитом, алкогольной зависимостью или циррозом печенки в анамнезе может повлечь ухудшение имеющейся печеночной недостаточности.

При лечении ГЕМТЕРО необходимо периодически контролировать функцию печенки(включая проведение вирусологических анализов).

ГЕМТЕРО необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печенки через недостаточность данных клинических исследований относительно точного дозирования для этих групп больных.

Сердечно-сосудистая токсичность

Через риск развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Легочная токсичность

Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых(отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистрес-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало пидтримуючеи терапии дает возможность улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность

При лечении ГЕМТЕРО следует периодически контролировать функцию почек.

При появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической анемии(быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат нужно отменить. Почечная недостаточность может быть необоротной потом отмены гемцитабину, и пациент может нуждаться гемодиализа.

ГЕМТЕРО необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями почечной функции через недостаточность данных клинических исследований относительно точного дозирования для этих групп больных.

Фертильность

Исследования фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез. Мужчин рекомендуется предотвращать зачатию на протяжении 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации сперме к началу лечения, учитывая риск развития бесплодия в следствие терапии препаратом.

Натрий

Лекарственное средство содержит натрий. Это нужно принять во внимание пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследований относительно влияния на способность руководить автомобилем и использовать машины не проводили. Однако ГЕМТЕРО вызывает легкую или умеренную сонливость. Пациентов следует предупредить о невозможности управления автомобилем или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что у них нет признаков сонливости.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия гемцитабину не проводили.

Лучевая терапия

Сопутствующая(проводят одновременно с применением гемцитабину или с интервалом 7 дни).

Развитие токсичности в результате этой мультимодальной терапии зависит от многих разных факторов, в том числе дозы гемцитабину, частоты введения гемцитабину, дозы облучения, техники планирования радиотерапии, целевой ткани и целевого объема. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизирующее действие. Во время одного исследования, в ходе какого гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м2 одновременно с применением терапевтических доз облучения грудной клетки на протяжении 6 недель без перерыва пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в форме тяжелого, потенциально грозящего жизни воспаления слизистых оболочек, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которые получали большие объемы лучевой терапии(медиана терапевтических объемов 4795 см3). Исследования, которые проводили потому, например исследование среди пациентов с немелкоклеточным раком легких, свидетельствуют о целесообразности применения гемцитабину в низких дозах совместимо с лучевой терапией с учетом прогнозируемой токсичности. Облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли одновременно с гемцитабином(600 мг/м2, 4 разы) и цисплатином(80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим с точки зрения безопасного применения гемцитабину совместимо с терапевтическими дозами облучения для всех типов опухолей на сегодня не определен.

Несопутствующая(проводят с интервалом >7 дни).

Анализ данных не удостоверяет усиления проявлений токсичности в случае применения гемцитабину больше чем за 7 дни до или через 7 дни после лучевой терапии, вийняток представляет местная зажигательная реакция в участке, который раньше облучался. Данные свидетельствуют о том, что начинать введение гемцитабину можно после того, как проходят острые лучевые реакции, или по меньшей мере через неделю по завершению лучевой терапии. Наблюдались лучевые поражения целевых тканей(эзофагит, колит, пневмонит) независимо от совместимого применения гемцитабину.

Другие виды взаимодействия

Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином через риск развития системного, потенциально смертельного заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Гемцитабін демонстрирует циклоспецифичнисть, по большей части приводя к гибели клеток во время синтеза ДНК(S- фаза), а также блокируя рост клеток в G1/S- фазе цикла.

Гемцитабін(dFdC) испытывает внутриклеточный метаболизм под действием нуклеозидкиназ по образованию дифосфатних(dFdCDP) и трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидив. Цитотоксический эффект гемцитабину предопределен комбинированным действием дифосфатних и трифосфатних нуклеозидив, что приводит к притеснению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатний нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив, необходимых для синтеза ДНК. Притеснение этого фермента со стороны дифосфатнуклеозиду вызывает снижение концентраций дезоксинуклеотидив, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует из dCTP при построении ДНК(самопотенциювання).

Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатних нуклеозидив к цепи ДНК. Епсилон-ДНК-полімерази несостоятельные устранять гемцитабин и возобновлять цепи ДНК, что синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитив гемцитабину к ДНК, к ланцюгiв ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, который приводит к полному ингибування дальнейшего синтеза ДНК(скрытое окончание цепи) и зaпрограмованої гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Распределение. Максимальная концентрация в плазме крови(в течение 5 хв после окончания инфузии) представляет 3,2 - 45,5 мкг/мл.

Объем распределения в центральной части организма в женщин - 12,4 л/м2, в мужчин - 17,5 л/м2. Объем распределения в периферической части организма - 47,4 л/м2(одинаковый у женщин и мужчин). У женщин клиренс приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин.

Период напiввиведення представляет 42-94 хв в зависимости от пола и возраста пациентов. Для рекомендованной схемы введения выведения гемцитабину должно завершиться в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении каждую неделю аккумуляция гемцитабину отсутствует.

Метаболизм. Гемцитабін быстро метаболизуеться в печенке, почках, крови и других тканях при участии цитидиндезаминази.

В процессе внутриклеточного метаболизма образуются моно-, ди- и трифосфати гемцитабину(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из каких dFdCDP и dFdCTP имеют фармакологическую активность. Эти внутриклеточные метаболити не оказываются в плазме крови или в моче.

Первичный метаболит 2 '- деокси- 2',2 '- дифторуридин(dFdU) является неактивным и оказывается в крови и моче.

Выведение. Системный клиренс гемцитабину варьировал от 29,2 до 92,2 л/год/м2, в зависимости от пола и возраста пациента(интериндивидуальна вариабельнисть показателей 52,2%). Клиренс препарата у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабину снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается скорым. При введении гемцитабину в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с низшим клиренсом.

Выведение с мочой. Меньше 10% дозы выводится с мочой в виде неизмененного гемцитабину. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/год/м2.

В течение недели после введения гемцитабину из организма выводится от 92% к 98% дозе, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% - с калом.

Кинетика dFdCТP. Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови, потому нижеприведенные сведения касаются этих клеток. При введении гемцитабину в дозах от 35 до 350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCТP пропорционально растет с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабину в плазме крови свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболиту.

Терминальный период полувыведения dFdCTP представляет 0,7-12 часы.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3-15 минуты после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела и представляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабину 1 раз в неделю представляет 0,07-1,12 мкг/мл без признаков кумуляции.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе представляет 65 часы(диапазон 33-84 часы).

91-98% гемцитабину трансформируется в dFdU.

Средний объем распределения dFdU в центральной камере - 18 л/м2(диапазон 11-22 л/м2).

Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии(VSS) - 150 л/м2(диапазон 96-228 л/м2).

Тканевое распределение - экстенсивно.

Средний клиренс dFdU - 2,5 л/год/м2(диапазон 1-4 л/год/м2).

Выведение с мочой - полностью.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

При комбинированном применении гемцитабину и паклитакселу фармакокинетика обоих препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

При комбинированном применении гемцитабину и карбоплатину фармакокинетика гемцитабину не изменяется.

Нарушение функции почек

Легкая или умеренная почечная недостаточность(ШКФ 30-80 мл/хв) существенно не влияет на фармакокинетику гемцитабину.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат в флаконах из бесцветного стекла.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ˚С. Не замораживать.

Упаковка. По 200 мг или по 1 г в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД

HETERO LABS LIMITED

Местонахождение.

Юніт- VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін- 509301, Индия / Unit - VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar - District, Telangana, Pin - 509301, India.