Вориконазол Алвоген

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН

(VORICONAZOLE ALVOGEN)

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазолу 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропил-бета-декстрин, натрию хлорид, кислота хлористоводородная концентрирована(для регулирования рН).

Врачебная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого к почти белому цвету лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтична группа.

Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Вориконазол есть триазольной противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в притеснении реакции деметилювання 14α-ланостеролу, опосредствованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза ергостеролу. Кумуляция 14α-метил-стеролу коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазолу и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и в исследованиях профилактики.

Исследования показали позитивную связь между плазменными концентрациями вориконазолу и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Фармакокинетика.

При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 разы на сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергилезу(главным образом у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетични характеристики, которые исследовались, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, - были аналогичны таким у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазолу является нелинейной через его интенсивный метаболизм. При повышении дозы экспозиция повышается больше, чем пропорционально. Подсчитано, что при пероральном применении увеличения дозы препарата из 200 мг до 300 мг 2 разы на сутки приводит к повышению его экспозиции(площадь под кривой "концентрация-время"(AUC)) в среднем у 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг(или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг(или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении погрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются на протяжении первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 разы на сутки в большинстве пациентов его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-ту сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приложения с максимальной концентрацией(Cmax) через 1-2 часы после применения. Абсолютная биодоступность вориконазолу после него перорального приложения представляет 96 %. При многократном применении вориконазолу с едой с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUC снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, который свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Связывание вориконазолу с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был выявлен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследование іn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизуеться изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельнистю фармакокинетики.

Исследование іn vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациенты монголоидной расы будет свойственный медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом представляет 35 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что в "медленных метаболизаторив" вориконазолу AUC препарата в среднем в 4 разы выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив" вориконазолу. Гетерозиготные "скорые метаболизатори" вориконазолу имеют в среднем в 2 разы высшую экспозицию препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив".

Главным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, что циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % - после многократного перорального приложения. Большая часть(> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часы как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Длительность периода полувыведения вориконазолу зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы после перорального применения дозы 200 мг. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(уровень креатинина в сыворотке крови < 2,5 мг/дл) происходит накопление натрия
β-циклодекстрину сульфобутилового эфира.

Нарушение функции печенки. После разового перорального применения препарата(200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печенки(класс А и В за классификацией Чайлда-П'ю) уровень AUC был на 233 % более высоким сравнительно с таким у пациентов с нормальной функцией печенки. Нарушение функции печенки не влияет на связывание вориконазолу с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUC был подобным у пациентов с умеренным циррозом печенки(класс В за классификацией Чайлда-П'ю), которые применяли поддерживающую дозу 100 мг 2 разы на сутки, и у пациентов с нормальной функцией печенки, которые применяли по 200 мг препарата 2 разы на сутки. Даны относительно фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелым циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) отсутствуют.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергилезу;

- кандидемии, что не сопровождается нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida(включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, вориконазол применяют как стартовую терапию.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное приложение вместе с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsades de pointes).

- Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазолу.

- Одновременное применение стандартных доз вориконазолу из ефавирензом в дозе 400 мг на сутки или выше, поскольку применение ефавирензу в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации ефавирензу в плазме крови(при применении низших доз см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг или выше 2 разы на сутки), поскольку применение таких доз ритонавиру приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев(при применении низших доз ритонавиру см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.

- Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимусу.

- Одновременное приложение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол подавляет активность и метаболизуеться изоферментами цитохрома P450 : CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, какие метаболизуються этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования врачебного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 разы на сутки перорально и многократно к достижению равновесного состояния. Полученные результаты также применимые к другим группам пациентов и способов приложения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, которые пролонгируют интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, что метаболизуються изоферментами CYP3A4(некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное приложение противопоказано.

Информация относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблицы, и их значения, : ↔ - находится в пределах
80-125 %; ↑ - выше 80-125 %; ↓ - ниже 80-125 %; * - двусторонние взаимодействия; AUCτ - площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt - площадь под кривой от времени "0" до времени с показателем, который определяется; AUC0 -∞ - площадь под кривой от времени "0" к бесконечности; н/из - не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное приложение противопоказано, одновременное приложение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное приложение не имеет значимых фармакокинетичних взаимодействий.

Таблица 1.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другому азолу.

Длительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше, чем 6 месяцы.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут содействовать развитию отмеченного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмичними состояниями, такими как:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

- кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

- наличие симптомних аритмий;

- одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазолу и на протяжении лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазолу в дозах, что до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, которые связывают с введением препарата путем инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазолу нечасто наблюдались серьезные реакции со стороны печенки(включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантну печеночную недостаточность, в том числе с летальным следствием). Реакции со стороны печенки наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями(особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печенки, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печенки были оборотными и обычно исчезали потом отмены терапии.

Мониторинг функций печенки. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печенки(в частности аспартатаминотрансфераза(АТС) и аланинаминотрансфераза(АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Длительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск/польза лечения продолжается, частота обследования может быть уменьшенной до 1 раза на месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-пользу целесообразно продолжить применение препарата.

Мониторинг функционального состояния печенки следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, которые применяют вориконазол, возможное снижение функции почек при одновременном применении нефротоксических лекарственных средств та/або при сопутствующих состояниях.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоетичних стволовых клеток. Может быть необходимым наблюдения за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дерматологические побочные реакции. У пациентов, которые применяли вориконазол, редко возникали ексфолиативни кожные реакции, например синдром Стівенса-Джонсона. Пациенты, в которых во время применения препарата появились сыпи, должны находиться под тщательным надзором. Применение препарата следует прекратить при прогрессе поражений.

Также применение препарата связано с проявлениями фототоксичности и псевдопорфириею. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать влияния прямого солнечного света и удаваться к таким мероприятиям, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты(SPF).

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата(лечение или профилактика) свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничить экспозицию препарата.

О развитии нижеозначенных тяжелых побочных реакций сообщалось в ассоциации с длительным применением препарата.

- Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из которых раньше сообщали о реакциях фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходимая консультация разных специалистов, и пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата длится, невзирая на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения передракових поражений. В случае выявления передракових поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применения препарата следует прекратить.

- Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. Как взрослым, так и детям необходимый мониторинг функции печенки. У пациентов возрастом 2-12 годы пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

Частота развития реакций фототоксичности у детей является выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам относительно обеспечения фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые испытали повреждения, которые приводят к фотостарению(например лентигиноз и ефелиди), необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендован дерматологический надзор даже после окончания лечения.

В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций(гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазолу и применение альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоину и вориконазолу рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоину. Одновременного применения вориконазолу и фенитоину следует избегать, если только польза не преобладает риск.

Ефавіренз(индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазолу и ефавирензу дозу вориконазолу следует повысить до 400 мг каждые 12 часы, а дозу ефавирензу - уменьшить до 300 мг каждые 24 часы.

Рифабутин(мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазолу и рифабутину необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может повлечь рифабутин(таких как увеит). Одновременного применения вориконазолу и рифабутину следует избегать, если только польза не преобладает риск.

Ритонавір(мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавиру(100 мг 2 разы на сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не преобладает риск.

Еверолімус(субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одновременное применение еверолимусу и вориконазолу не рекомендуется, поскольку предусматривается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации еверолимусу. На это время информации относительно дозового режима недостаточно.

Метадон(субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование относительно развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь метадон(включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия(субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанилу, фентанила и других опиатов короткого действия, что подобные за структурой к альфентанилу и метаболизуються CYP3A4(таких как суфентанил). Может быть необходимым мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением опиатов(включая более длинную длительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия по вориконазолом период полувыведения альфентанилу продлевается в 4 разы, а в соответствии с опубликованными данными одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0 -∞ фентанилу.

Опиаты длительного действия(субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы Оксикодона и других опиатов длительного действия, что метаболизуються CYP3A4(например гидрокодону). Может быть необходимым мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением опиатов.

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазолу и флуконазолу приводит к значимому повышению Сmax и AUCτ вориконазолу у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу и флуконазолу обеспечило бы исчезновение такого эффекта. При применении вориконазолу непосредственно потом флуконазолу рекомендованный мониторинг побочных реакций, ассоциируемых из вориконазолом.

Содержимое натрия. Каждый флакон препарата содержит 88,74 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Не существует достаточно данных относительно применения вориконазолу беременным женщинам.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления груддю. Экскреция вориконазолу в грудное молоко не исследовалась, потому кормление груддю следует прекратить на период терапии препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол имеет умеренное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать оборотные нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усилено зрительное восприятие та/або фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управление транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения препарата и в течение его приложения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендовано вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/год в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз, которые применяют перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном приложении(96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата из внутривенного на пероральный и наоборот.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в таблице 2.

Таблица 2.

* В том числе пациенты в возрасте от 15 лет.

Длительность лечения. Длительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 разы на сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг/кг 2 разы на сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 разы на сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 разы на сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг к достижению поддерживающей дозы 200 мг 2 разы на сутки перорально(100 мг ли 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела меньше чем 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазолу и начать применение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном приложении с другими средствами.

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 5 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно.

Одновременно с вориконазолом можно применять ефавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часы и снижение дозы ефавирензу на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. Потом отмены вориконазолу следует применять начальную дозу ефавирензу.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(клиренс креатинина < 50 мл/хв) происходит накопление натрия β-циклодекстрину сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазолу внутривенно превышает риски. У таких пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазолу на пероральный.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часы, незначительная, потому нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрину сульфобутилового эфира при гемодиализе представляет 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Пациентам с циррозом печенки легкой и умеренной степени тяжести(класс А или В за классификацией Чайлда-П'ю) рекомендовано применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое.

Исследования применения вориконазолу пациентам с тяжелым хроническим циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не проводили.

Информация относительно безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб(АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печенки и клиническими признаками поражения печенки, такими как желтуха, потому применять препарат пациентам с нарушением функций печенки тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза преобладает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печенки относительно развития токсичных эффектов препарата.

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует возобновить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, который содержит 10 мг/мл вориконазолу, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается в флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный(не автоматический) шприц вместимостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема(19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл(0,9 %).

Препарат предназначен лишь для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует прибавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий(детальная информация нижеприведена) для получения раствора вориконазолу с концентрацией 0,5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата(10 мг/мл)

Таблица 3.

Возобновленный раствор можно развести такими растворами:

- 9 мг/мл(0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций;

- сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рінгера для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы в 20 мЕкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

- 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

- 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазолу с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация относительно применения препарата для профилактики нижеприведена.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее длительность может представлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае триваючеи иммуносупрессии или реакции "трансплантат против хозяина".

Дозирование.

Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. таблицы 2 и 4.

Длительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазолу в течение больше чем 180 дни не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазолу как профилактика в течение больше чем 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы(касается как лечения, так и профилактики).

Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Деть.

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазолу детям до 2 лет не установлены.

Информация относительно применения препарата для профилактики детям вышеприведена.

Деть возрастом 2-12 годы и дети возрастом 12-14 годы с массой тела < 50 кг. Рекомендуется такая схема лечения.

Таблица 4

Рекомендуется начинать терапию из внутривенного приложения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть лишь после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу приблизительно в 2 разы больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям возрастом 12-14 годы с массой тела ≥ 50 кг и возрастом 15-17 годы независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазолу, как и для взрослых.

Подбор дозы для детей возрастом 2-12 годы и детям возрастом 12-14 годы с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечения, дозу препарата внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам возрастом 2-12 годы с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали.

Передозировка

Сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки. Все 3 случаи наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозах, которые до 5 раз превышали рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия длительностью 10 минуты. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Клиренс натрия
β-циклодекстрину сульфобутилового эфира при гемодиализе представляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазолу и натрию
β-циклодекстрину сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции

К самым распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали расстройства зрения, пирексия, высыпание, блюет, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции были от легкого к умеренной степени тяжести.

Инфекции и инвазия : гастроэнтерит, синусит, гингивит, псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования(включая кисту и полипы) : плоскоклеточная карцинома.

Со стороны системы крови : агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия, синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактоидни реакции.

Со стороны эндокринной системы: недостаточность надпочечников, гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны метаболизма: периферический отек, гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, ажитация, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, тремор, парестезия, гипертонус, сонливость, синкопе, головокружение, отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидные симптомы, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия, нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гійєна-Барре.

Со стороны органов зрения : ухудшение зрения(включая нечеткость зрения, хроматопсию и фотофобию), кровоизлияния в сетчатку, окулогирний криз, расстройства со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия, атрофия зрительного нерва, помутнения роговицы.

Со стороны органов слуха : снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гіса, узловой ритм, артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: нарушение дыхания, острый респираторный дистрес-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, тошнота, блюет, диарея, диспепсия, запор, хейлит, панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: аномальные результаты печеночных проб(включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани : высыпание, ексфолиативний дерматит, макулопапулезни сыпи, зуд, аллопеция, эритема, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезни сыпи, папулезные сыпи, пурпура, экзема, псевдопорфирия, стойкая врачебная эритема, дискоидная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артрит, периостит.

Со стороны сечевидильной системы: острая почечная недостаточность, гематурия, острый некроз канальцив, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения : пирексия, боль в груди, отек лица, астения, гриппоподобные заболевания, озноб, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QTс на электрокардиограмме, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

Расстройства со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения, связанное с применением вориконазолу. Как при краткосрочной, так и при долгосрочной терапии у пациентов наблюдалось измененное/усилено зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушения восприятия цветов или фотофобия. Такие расстройства зрения имели оборотный характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазолу сообщалось о послаблении симптоматики. Расстройства зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Расстройства зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, достовернее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазолу вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазолу на функцию сетчатки при участии здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали потом отмены вориконазолу.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения.

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе исследований, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными за степенью тяжести. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и мультиформну эритему, в течение применения вориконазолу наблюдались редко.

При развитии высыпаний следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента, в случае прогресса поражений применения препарата следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол на протяжении длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробы печенки. Отклонение от нормы показателей функции печенки может быть связано с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печенки исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазолу иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко - гепатит и печеночную недостаточность с летальным следствием.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потовыделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудниной, диспноэ, обморок, тошноту, зуд и высыпание. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Деть. Безопасность вориконазолу изучали у детей возрастом 2-12 годы при применении вориконазолу в фармакокинетичних исследованиях и в рамках благотворительно-исследовательских программ. Профиль побочных реакций у детей был аналогичным такому у взрослых. Сообщалось, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи(особенно эритема) может быть несколько выше сравнительно с взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых из вориконазолом не может быть исключена : реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, высыпания и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении вориконазолу.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях. Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных требований хранения.

Химическая и физическая стабильность возобновленного и растворенного продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2-8 °С.

С микробиологической точки зрения(после разведения и растворения) продукт должен быть использовать немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно сроки хранения не должны превышать 24 часов при 2-8 °C(в холодильнике), если возобновление и разведение не проводилось в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Несовместимость

Инфузию препарата нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов : электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать к началу терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельных капельниц.

Полное парентеральное питание(ППХ) : полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарату, но следует осуществлять через отдельных капельниц. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2 % раствором натрию бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 200 мг порошка в стеклянном флаконе тип I, объемом 25 мл, закупоренному серой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком и пластиковым колпачком красного цвета. По 1 стеклянному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Анфарм Еллас С.А.

ФАРМАТЕН С.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

61 км НАТ.РД.АФІНИ-ЛАМІЯ, Схіматарі Віотіас, 32009, Греция.

6, Дервенакіон, Палліні Аттікі, 15351, Греция.